ЯТЖ С.В. Федченко

21

1,2-дихлорэтан

Физико-химические свойства и применение.

H2C CH2

Cl Cl

Хлорорганическое соединение, прозрачная бесцветная жидкость с сильным запахом, напоминающий хлороформ, но со сладковатым привкусом, практически не растворимая в воде, хорошо растворяется в большинстве органических растворителях, липидах, сам является хорошим растворителем для многих органических веществ. Легко испаряется.

Молярная масса 98,96 г/моль, плотность1,253 г/см2, температура плавления –35°C, температура кипения +83,5–84,0 °C. Стоек к действию кислот и щелочей.Технический 1,2- дихлорэтан содержит примесь трихлорэтилена Сl—СН=ССl2.

Используется в органическом синтезе для извлечения жиров и алкалоидов, как инсектицид для обеззараживания зерна, зернохранилищ и почвы виноградников. Используется моделистами для склейки некоторых пластмасс (например оргстекла), так же радиотехниками при пайки, для обезжиривания контактов перед паянием.В промышленности 1,2-дихлорэтан используется как растворитель жиров, восков, смол, парафинов и других веществ. Его применяют и в химических лабораториях для экстракции многих органических веществ из водных растворов. 1,2-Дихлорэтан используется для извлечения жира из шерсти животных, для химчистки одежды.Каждый год в США, Западной Европе и Японии вместе взятых производится более 17,5 млн тонн дихлорэтана.Примерно 80 % производимого в мире дихлорэтана используется для получения винилхлорида, важного исходного соединения для синтеза полимерных материалов, в частности — поливинилхлорида.

Пары 1,2-дихлорэтана проникают в организм через дыхательные пути. Этот препарат в жидком состоянии может проникать в организм через неповрежденную кожу. Известны случаи отравления 1,2-дихлорэтаном, ошибочно принятым внутрь вместо спиртных напитков.

Токсическая доза 1,2-дихлорэтана вызывающая клинику от слабой до умеренной варьирует от 0,5 до 5 мл peros, 15—50 мл 1,2-дихлорэтана в большинстве случаев вызывают смерть. В литературе имеются сведения о том, что 1,2-дихлорэтан оказывает канцерогенное и мутагенное действие на организм.

Известны два изомера дихлорэтана1,1-дихлорэтан и 1,2-дихлорэтан. 1,1-Дихлорэтан (хлористый этилиден) СН3СНСl2 — бесцветная жидкость

(плотность 1,189 при 10 °С), кипящая при 58 °С. В промышленности 1,2-дихлорэтан более широко используется, чем 1,1-дихлорэтан.

1,2-Дихлорэтан является более токсичным, чем 1,1-дихлорэтан, так как второй, при попадании в щелочную среду тонкого кишечника легко подвергается щелочному гидролизу по схеме:

22

CH3	+ 2 NaOH				CH3
CH					+ 2 NaCl
				CH
Cl Cl
		HO			OH

- H2O

CH

CH3

3

Ацетальдегиддегидрогеназа

Декарбоксилаза

Гидроксилаза СО

+ H

O

2

2

C

C

[O]

H O

HO O

В нашей стране отравления ДХЭ (одно из наиболее тяжелых) в течение последних нескольких лет составляют около 5 % общего числа отравлений, причем только 3 % из них ингаляционные. Среди пострадавших преобладают мужчины, употребляющие ДХЭ с целью опьянения (внешнее сходство препарата со спиртом). Больничная летальность при данной патологии составляет около 50 %.

Механизм токсического воздействия.

Отравление дихлороэтаном (одно из наиболее тяжелых) может наступить при его попадании в организм как перорально, так и ингаляционно или через кожу.

Острые пероральные отравления дихлороэтаном встречаются чаще интоксикаций другими хлорированными углеводородами и отличаются тяжестью поражений и высокой летальностью. Острые ингаляционные отравления дихлороэтаном протекают легче, чем пероральные (за счет поступления меньших доз). Поражения печени и ЖКТ при них выражены обычно слабее, но начальные нарушения функций ЦНС весьма значительны.

Смертельная доза перорально 30—40 мл. Вдыхание паров дихлороэтана концентрации в воздухе 1,25—2,75 мг/л уже опасна для жизни. Летальная концентрация в крови 5 мг%.

При пероральном поступлении в желудке начинается быстрая резорбция, причем скорость всасывания повышается при совместном приеме с алкоголем и жирами.

Максимальная резорбция происходит в ЖКТ в течение 3—4 ч с момента принятия токсиканта. После поступления в кровь дихлороэтан распределяется путем свободной диффузии и накапливается в тканях, богатых липидами, — ЦНС, печени, надпочечниках, сальнике. Через 6 ч около 70% дихлороэтана попадает в эндоплазматический ретикулум печени.

Дихлороэтан является потенциально алкилирующим ядом, способным разрушать внутриклеточные структуры. В этом плане он очень похож на молекулу сернистого иприта (бис-(хлорэтил)сульфид). Механизм этого связан с отщеплением одного атома хлора от молекулы токсиканта и образованием хлорэтилкатиония, который активно атакует нуклеофильные группы (сульфгидрильные, амино- и иминогруппы и др.) которые входят в состав различных клеточных белков, в том числе и ферментов, а так же пуриновые и пиримидиновые основания. В этом плане 1,2-дихлорэтан можно сравнивать с цитостатическим ядом.

					- Cl
Cl		CH2		CH2 Cl		Cl		CH2		CH2+

Отмечается незначительный метаболизм дихлороэтана с образованием высокотоксичных веществ — 2-хлороэтанола и хлороуксусной кислоты.

23

- Cl-; + OH-

H2C

АДГ + [O]

O АлДГ + [O]

O

H2C

CH2

CH2

H2C

C

H2C

C

Cl

Cl

Cl

OH

Cl

H

Cl

OH

1,2-дихлорэтан

2-хлорэтанол-1

хлорацетальдегид

монохлоруксусная кислота

Естественным путем детоксикации в организме является конъюгация дихлороэтана с восстановленным глутатионом печени, в результате которой образуются малотоксичные меркаптуровые кислоты (в 98%, что представлена на схеме, (2S)-2-амино-5-{[(1R)-2- [(карбоксиметил)амино]-1-{[(2-хлорэтил)сульфанил]метил}-2-оксиэтил]амино}-5- оксопентановая кислота).

OH

OH

O

O

O

C

NH C

O

C

NH

C

- HCl

O

CH2 O

O

CH2

O

H2C

CH2

C

CH

C

CH

C

CH

C

CH

+

HO

CH

2CH2

NH

CH2

HO

CH

2CH2

NH

CH2

Cl

Cl

H2N

S

H2N

SH

H2C

CH2

Cl

Глутатион

1,2-дихлорэтан

Коньюгат глутатиона и 1,2-дихлорэтана

Однако в основном дихлороэтан и его метаболиты выводятся через легкие и почки. С выдыхаемым воздухом выделяется 10—42%, с мочой 51—73%, незначительная часть выводится через кишечник.

Токсификация (расщепление экзогенных веществ в организме до более токсичных, чем исходные) играет ведущую роль в генезе отравлений дихлороэтаном, что связано с деятельностью микросомальных ферментов. При биотрансформацииобразуются свободные радикалы и высокотоксичные вещества: активные формы кислорода (АФК), хлороацетальдегид, монохлороуксусная кислота и монохлороэтанол. Эти продукты обладают выраженным сродством к сульфгидрильным группам (SH) и активно соединяются с ними, а так ж е с амино- и иминогруппами, т.е. нуклеофильными центрами. Это объясняет столь высокую токсичность 1,2-дихлорэтана и ставит его практически в один ряд с цитотоксикантами.

Клиническая картина отравления.

Психоневрологические расстройства отмечаются у большинства больных в течение первых 3 ч после приема токсичного вещества и проявляются головокружением, неустойчивостью походки, заторможенностью, адинамией или, наоборот, эйфорией, психомоторным возбуждением, слуховыми и зрительными галлюцинациями. При тяжелой интоксикации наблюдаются клонико-тонические судороги.

При приеме более 50 мл ДХЭ в первые 3 ч может развиться коматозное состояние, обусловленное наркотическим действием ДХЭ. Характерны расширение зрачков, ослабление зрачковых и корнеальных рефлексов, гиперемия склер, повышение тонуса мышц конечностей и сухожильных рефлексов или гипотония мышц и снижение сухожильных рефлексов. В некоторых случаях коматозное состояние развивается в поздние сроки после отравления (через несколько часов); иногда может наблюдаться через несколько часов после восстановления сознания и так называемая вторичная кома (на фоне экзотоксического шока, токсической дистрофии печени).

24

После восстановления сознания у больных развиваются периоды психомоторного возбуждения, зрительные и слуховые галлюцинации, временами клонико-тонические судороги, а в некоторых случаях — заторможенность с периодами спутанного сознания. Примерно у 10 % больных с отравлением ДХЭ может вообще отсутствовать какая-либо выраженная патологическая симптоматика со стороны нервно-психической сферы (легкое отравление).

Нарушения внешнего дыхания развиваются во всех случаях на фоне выраженных неврологических расстройств, коматозного состояния, судорожного синдрома, психомоторного возбуждения, что свидетельствует об их неврогенном характере.

Чаще наблюдается аспирационно-обтурационная форма нарушения дыхания, связанная с повышенной саливацией и бронхореей, аспирацией, западением языка.

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы отмечаются у 80 % больных. Наиболее часто уже в первые часы после отравления развивается тахикардия (от 100 до 180 ударов в 1 мин). При двигательном или психомоторном возбуждении могут наблюдаться гипертонический синдром с повышением артериального давления до 180/100

— 200/120 мм рт.ст., тяжелый экзо-токсический шок (у 60 % больных).

Токсическая дистрофия печени наблюдается у 90 % больных. В 10 % случаев развивается токсическая дистрофия печени легкой степени, в 50—53 % — средней тяжести, в 37—40 %тяжелая.

Клинические признаки бывают выражены на 2—5-е сутки после отравления и проявляются увеличением печени, болезненностью при пальпации, желтушностью склер и кожных покровов (желтуха и гепатомегалия в большинстве случаев выражены умеренно).

В лабораторной диагностике токсической дистрофии печени основное значение имеет определение степени повышения активности органоспецифических цитоплазматических и «неспецифических» ферментов: ФМФА, СДГ, ЛДГ. и ЛДГ4, АсАТ, АлAT, АЛД, общей ЛДГ, МДГ, ЛДГ2, ЛДГ МДГ,.

Нарушения функции почек возникают у 80 % больных на 1— 3-й сутки после отравления: наиболее часто (в 60 % случаев) снижается фильтрация, при экзотоксическом шоке (в 30 % случаев) развиваются альбуминурия, микрогематурия, возникает тяжелая нефропатия (у 3 % больных) с явлениями острой почечной недостаточности (олигоанурия, азотемия), протекающей на фоне тяжелого поражения печени.

Желудочно-кишечные расстройства — наиболее частые и ранние симптомы пероральных отравлений ДХЭ. Наблюдаются тошнота, частая повторная рвота с примесью желчи, боли в эпигастральной области, в тяжелых случаях — хлопьевидный жидкий стул с характерным запахом ДХЭ.

При ингаляционном отравлении ДХЭ наиболее рано развиваются неврологические расстройства, затем присоединяются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, впоследствии наблюдаются другие синдромы интоксикации.

Основными осложнениями интоксикации, особенно при тяжелом течении, являются желудочно-кишечные кровотечения (1—2-е сутки после отравления), пневмонии, печеночно-почечная недостаточность.

Нарушения функций ЦНС в сочетании с тяжелыми повреждениями тканей внутренних органов приводят к токсическому шоку с присущими ему нарушениями циркуляции крови. Нарушения водного и электролитного баланса усиливаются в связи с потерей жидкости и солей с рвотными массами и поносом. Развивается метаболический ацидоз.

Дифференциальная диагностика. Отравление ДХЭ следует дифференцировать от острой алкогольной интоксикации, отравления этиленгликолем, бледной поганкой, а также от болезни Боткина (эпидемический гепатит) и других заболеваний печени.

25

Лабораторная диагностика осуществляется путем определения ДХЭ в биологических средах организма (кровь, моча, перитонеальная жидкость) методом газовой хроматографии.

Основные патоморфологические изменения проявляются в виде множественных мелкоточечных и пятнистых кровоизлияний под плевру, эпикард, эндокард, слизистую оболочку ЖКТ. При вскрытии от органов умерших ощущается характерный запах дихлороэтана, напоминающий запах сушеных грибов. Для судебно-химического исследования направляются желудок с содержимым, сальник, печень, почка, головной мозг, кровь. Необходимо располагать также сведениями о примененных методах детоксикации и лечения.

Лечение отравления.

Основные направления терапии (методы детоксикации):

—промывание желудка, масляное слабительное;

—форсированный диурез неэффективен;

—гипервентиляция легких;

—специфическаяантидотная фармакотерапия: ацетилцистеин, токоферол, унитиол;

—искусственнаядетоксикация: гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ.

Комплексное лечение. Лечение отравлений ДХЭ включает следующие мероприятия.

Методы ускоренной детоксикации. Промывание желудка 2—3 раза с интервалом 1—2 ч проводят в максимально ранние сроки: 15—20 л воды с последующим введением 150—250 мл вазелинового или касторового масла.

При выраженных клинических проявлениях интоксикации и определении токсической концентрации ДХЭ в крови показана операция раннего гемодиализа, которая должна проводиться не менее 6—10 ч.

Операция перитонеального диализа показана в течение 1-х суток после отравления при наличии клинических симптомов интоксикации. Диализ может продолжаться 18—20 ч со сменой 20—25 порций диализирующего раствора в зависимости от данных токсикологического исследования перитонеальной жидкости.

Перитонеальный диализ проводится стандартными растворами электролитов с рН 7,6—8,4, так как токсичные метаболиты ДХЭ обладают кислыми свойствами. Возможно проведение липидного диализа с добавлением интерлипида, подсолнечного или соевого масла.

Операция детоксикационнойгемосорбции также обеспечивает высокую степень детоксикации при отравлении ДХЭ. Показаниями к ее проведению являются выраженная клиническая картина интоксикации и наличие токсической концентрации ДХЭ в крови. Метод может быть применен на догоспитальном этапе в первые 3 ч после отравления при точно установленном диагнозе и проявлениях тяжелой интоксикации. Проводится 2—3 сеанса гемосорбции под контролем токсикологического исследования крови, клиренс ДХЭ равен 60—120 мл/мин.

Форсированный диурез как метод детоксикации не имеет самостоятельного значения и должен проводиться в сочетании с другими методами при сохранении нормального уровня артериального давления.

Таким образом, при выраженной клинической картине отравления и высокой токсической концентрации ДХЭ в крови показано сочетанное применение гемосорбции, затем гемодиализа (при остающейся токсической концентрации ДХЭ) и перитонеального диализа.

Специфическая фармакотерапия: ацетилцистеин — 20 % раствор 150 мг/кг с 5 % раствором глюкозы (1 л). Затем 50 мг/кг внутривенно 4 раза в сутки в течение 3 сут.

26

Антиоксидантная терапия. С учетом повреждающего действия свободных радикалов, образующихся при метаболизме ДХЭ, показано введение по 1—2 мл витамина Е (токоферол) 3—4 раза в сутки внутримышеч но, по 5 мл 5 % раствора унитиола 3—4 раза в сутки.Мексидол 400 мг 2 р/сут в/в капельно на изотоническом растворе хлорида натрия первые 3 суток, далее по 200 мг в/в 2 р/сут на 16 мл изотонического раствора NaClструйно, до купирования интоксикации.

Профилактика и лечение экзотоксического шока. Проводят инфузию растворов полиглюкина, реополиглюкина, гемодеза, 10—15 % раствора глюкозы с инсулином, 4—8 % раствора гидрокарбоната натрия. Объем инфузионной терапии составляет до 10—12 л/сут. Показано применение до 1000 мг/сут преднизолона.

Лечение токсическойкоагулопатии. При легком отравлении вводят 5000 ЕД/сут гепарина подкожно в течение 1—2 дней, при отравлении средней тяжести — 5000—10 000 ЕД/сут подкожно в течение 3—4 дней, при тяжелом отравлении — по 20 000—40 000 ЕД/сут внутривенно в течение 2—3 дней. Более предпочтительно введение эноксапарина натрия (Клексан). Лечение начинают с в/в болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг и сразу же после него (в пределах 15 мин) проводят п/к введение эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг (причем при проведении первых двух п/к инъекций максимально может вводиться по 100 мг эноксапарина натрия). Затем все последующие п/к дозы вводятся каждые 12 ч из расчета 1 мг/кг массы тела (т.е. при массе тела более 100 кг доза может превышать 100 мг).

Введение протеолитических ферментов — трасилола, контрикала в дозе 200 000— 500 000 ЕД/сут внутривенно улучшает гемодинамику и уменьшает жировую дистрофию и некроз гепатоцитов.

Применение гепатопротекторов начинают сразу при поступлении больного. Эффективность этой терапии значительно повышается при внутрипортальном способе введения лекарственных препаратов. Вводятся витамины группы В: B1 В6, B12, глюкоза, липокаин, кокарбоксилаза (100—150 мг), липоевая кислота (20—30 мг/кг в сутки), 400— 800 мл/сут 1 % раствора глутаминовой кислоты, 1000—2000 мг эссенциале внутривенно и 1000 мг/сут — перорально.Адеметионин (гептрал), он оказывает выраженное гепатопротекторное действие, а так же является слабым антидепрессантом. Способ применения и дозы: при интенсивной терапии — в первые 2–3 нед лечения назначают 400–800 мг/сут в/в (очень медленно) или в/м, порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина), в смесь возможно добавление преднизолона до 1000 мг/сут идексометазона 40 мг однократно болюсно. Затем адеметионин внутрь, 800–1600 мг/сут,длительность поддерживающей терапии — в среднем 2–4 нед.

Больные, перенесшие отравления ДХЭ, особенно осложненные токсической дистрофией печени средней и тяжелой степени, должны находиться на диспансерном наблюдении в течение 1—2 лет у гастроэнтеролога, кардиолога, невропатолога и психиатра.

27

Гидразин и его производные (1,1-диметилгидразин – гептил)

Физико-химические свойства и применение.

H2N		NH2	H2N		CH3
					N

CH3

Гидразин 1,1-диметилгидразин

(ассиметричный диметилгидразин)

Гидразин (диамид) — бесцветная, сильно гигроскопическая жидкость с неприятным запахом, напоминающим запах аммиака. Молярная масса32,05 г/моль, плотность1,01 г/см2, температура плавления +1 °C, температура кипения +114 °C. Разлагается при нагревании. Гидразин и его производные (монометил-гидразин и диметилгидразин) — легковоспламеняющиеся вещества; горят с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений.

Молекула N2H4 состоит из двух групп NH2, повёрнутых друг относительно друга, что обусловливает полярность молекулы гидразина. Смешивается в любых соотношениях с водой, жидким аммиаком, этанолом; в неполярных растворителях растворяется плохо. По устойчивости гидразин значительно уступает аммиаку, так как связь N—N не очень прочная.Благодаря наличию двух неподелённых пар электронов у атомов азота, гидразин способен к присоединению одного или двух ионов водорода. При присоединении одного протона получаются соединения гидразиния с зарядом 1+, двух протонов — гидразиния 2+, содержащие соответственно ионы N2H5+ и N2H62+. Водные растворы гидразина обладают основными свойствами, но его основность значительно меньше, чем у аммиака. Известны соли гидразина — хлорид N2H5Cl, сульфат N2H6SO4 и т. д. Большинство таких солей растворимо в воде.Соли гидразина бесцветны, почти все хорошо растворимы в воде.

Гидразин применяют в органическом синтезе, в производстве пластмасс, резины, инсектицидов, взрывчатых веществ, в качестве компонента ракетного топлива. Гидразин и все его производные сильно ядовиты. Гидразин — энергичный восстановитель.Окисляется кислородом воздуха до азота, аммиака и воды. Известны многие органические производные гидразина. Гидразин, а также гидразин-гидрат, гидразин-сульфат, гидразин-хлорид, широко применяются в качестве восстановителей золота, серебра, платиновых металлов из разбавленных растворов их солей. Медь в аналогичных условиях восстанавливается до закиси. Гидразин и его производные, такие как Метилгидразин, НДМГ и Аэрозин широко распространены как ракетные горючие. Они могут быть использованы в паре самыми разными окислителями, а некоторые и в качестве однокомпонентного топлива, в этом случае рабочим телом двигателя являются продукты разложения на катализаторе. Последнее удобно для маломощных двигателей. Во время Второй мировой войны гидразин был применён в Германии на реактивных истребителях «Мессершмитт Ме-16З».Гидразин широко применяется в качестве топлива в гидразин-воздушных низкотемпературных топливных элементах. Нитрат и перхлорат гидразина применяются в качестве очень мощных взрывчатых веществ — разных сортов астролита. Они обладают большой скоростью детонации. Жидкая смесь гидразина и нитрата аммония используется как мощное взрывчатое средство с нулевым кислородным балансом.

Гидразин и его производные — чрезвычайно токсичные соединения по отношению к различным видам животных и растительных организмов. Разбавленные растворы сульфата гидразина губительно действуют на семена, морские водоросли, одноклеточные и простейшие организмы. У млекопитающих гидразин вызывает судороги. В животный

28

организм гидразин и его производные могут проникать любыми путями: при вдыхании паров продукта, через кожу, через пищеварительный тракт.

Для человека степень токсичности гидразина не определена. По расчетам S. Krop, опасной концентрацией следует считать 0,4 мг/л. Ch. Comstock с сотрудниками полагает, что предельно допустимая концентрация не должна превышать 0,006 мг/л. Согласно более поздним американским данным, эта концентрация при 8-часовой экспозиции снижена до 0,0013 мг/л. Важно отметить при этом, что порог обонятельного ощущения гидразина человеком значительно превышает указанные числа и равен 0,014—0,030 мг/л. Существенным в этой связи является и тот факт, что характерный запах ряда гидразинопроизводных ощущается лишь в первые минуты контакта с ними. В дальнейшем вследствие адаптации органов обоняния, это ощущение исчезает, и человек, не замечая того, может длительное время находиться в зараженной атмосфере, содержащей токсические концентрации названного вещества.

Несимметричный диметилгидразин (НДМГ, «гептил», 1,1-диметилгидразин) — компонент высококипящего (имеющего температуру кипения выше 0 °C) ракетного топлива. В качестве окислителя в паре с НДМГ часто применяется тетраоксид азота (АТ), чистый или в смеси с азотной кислотой, известны случаи применения чистой кислоты и жидкого кислорода. Для улучшения свойств может использоваться в смеси с гидразином, известной как Аэрозин.

Широко применяется в ракетной технике. В частности, на российской РН «Протон», российско-украинских РН «Днепр», «Космос», украинской РН «Циклон»; американских — семейства «Титан»; французских — семейства «Ариан»; в двигательных установках пилотируемых кораблей, спутников, орбитальных и межпланетных станций, а также некоторых баллистических ракет.

НДМГ — бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость с резким неприятным запахом, характерным для аминов (запах гниющей рыбы с примесью аммиака). Температура кипения +63 °C, температура кристаллизации -57 °C, плотность 790 кг/м2. Хорошо смешивается с водой, этанолом, большинством нефтепродуктов и многими органическими растворителями. Гигроскопичен, поглощает влагу из воздуха.

Самовоспламеняется при контакте с окислителями на основе азотной кислоты и тетраоксида азота, что упрощает конструкцию и обеспечивает легкий запуск и возможность многократного включения ракетных двигателей.Взаимодействие НДМГ и его водных растворов с азотной кислотой протекает бурно. Воспламенение происходит до 50 %-й концентрации водного раствора. Растворы меньшей концентрации реагируют с образованием соли азотной кислоты. НДМГ термически стабилен до 350 °C. В интервале 350—1000 °C продуктами разложения являются аммиак, амины, синильная кислота, водород, азот, метан, этан, смолистые и другие вещества.

Обладает сильным токсическим и мутагенным действием (например, он в четыре раза токсичнее синильной кислоты). К преимуществам пары НДМГ+АТ, что обеспечивает их широкое применение, относятся:превосходит пару кислород+керосин и пару кислород+водород по плотности, большая взрывобезопасность по сравнению с парой водород+кислород, самовоспламеняемость при контакте топливных компонентов, возможность длительного хранения в заправленном виде при нормальных температурах. К недостаткам НДМГ+АТ относятся: чрезвычайно высокая токсичность, канцерогенность даже в субтоксичных концентрациях, вероятность взрыва НДМГ в присутствии окислителя, меньший удельный импульс, чем у кислородно-керосиновой пары, цена НДМГ заметно выше цены керосина, что существенно для больших ракет.

Гидразинные горючие отличаются низкой химической стабильностью в контакте с атмосферой, однако практически не вызывают коррозии конструкционных материалов в паровой и жидкой фазах. Для хранения НДМГ используют резервуары из малоуглеродистых сталей, установленные наземно или заглубленно. Так же, как и

29

тетраоксид азота, НДМГ хранят под давлением азота в насыщенном состоянии.Транспортирование НДМГ осуществляют в основном железнодорожным и автотранспортом. Авиационные и водные перевозки в России крайне редки.Гидразинные горючие транспортируют в железнодорожных и автомобильных цистернах в больших объемах по всей территории РФ. Для исключения контакта горючего с атмосферой в железнодорожных и автомобильных цистернах поддерживается избыточное давление азота 100—150 кПа.

Механизм токсического воздействия.

В организм гидразин и его алкильные производные в виде пара и аэрозоля проникают ингаляционно и через кожу, в виде жидкости — через кожные покровы и при приеме внутрь. Проникновению веществ через кожу способствует повреждающее действие токсикантов на покровные ткани. С кровью распределяются в органах и тканях, легко проникают через ГЭБ. Элиминация гидразина из организма частично осуществляется за счет выделения с мочой в неизмененном виде, частично за счет метаболизма. Основной путь метаболических превращений — конъюгация с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом при участии соответствующих трансфераз (реакции конъюгации) и биологическое окисление, активируемое микросомальными цигохром-Р- 450-зависимыми оксидазами смешанной функции, до азота, диимида и диазена.

Основными механизмами, лежащими в основе токсического действия гидразина и его производных на ЦНС, являются:

1)снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях мозга;

2)инактивация ферментов, кофактором которых является пиридоксальфосфат, и в частности, энзимов, участвующих в метаболизме ГАМК;

3)снижение содержания ГАМК и, как следствие этого, подавление тормозных процессов в ЦНС;

4)снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина) в ЦНС.

При отравлении гидразином и его производными запасы пиридоксальфосфата в тканях резко снижаются. В основе эффекта лежит способность токсиканта вступать в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля за счет высокого потенциала восстановления:

В результате этой реакции, во-первых, снижается содержание пиридоксаля, вовторых, образуется пиридоксальгидразон — вещество, являющееся конкурентным обратимым ингибитором фермента пиридоксалькиназы (как invitro, так и invivo). Функция пиридоксалькиназы — активация реакции фосфорилированияпиридоксаля, в ходе которой образуется пиридоксальфосфат — кофактор многих энзимов, участвующих в метаболизме веществ. Угнетение пиридоксалькиназыпиридоксальгидразоном быстро приводит к истощению запасов пиридоксальфосфата и, следовательно, к снижению активности ферментов, кофактором которых он является.

30

H3C	N			H C	N
				3
	O P	O	+ H2N NH2		O P	O + H O
HO				HO		2
		OH				OH
	HO				HO
	O				N NH2

Пиридоксальфосфат Гидразин Пиридоксальгидразон

При отравлении гидразинами из строя выходит около 20 энзимов, среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно сильно снижается активность декарбоксилазыглутаминовой кислоты (ДГК) — основного энзима синтеза ГАМК в мозге. Как указывалось ранее, ДГК — пиридоксальфосфат-зависимый энзим. Судорожный синдром при введении гидразина развивается на фоне снижения активности энзима до уровня 40% от нормы. В результате нарушается синтез ГАМК. Гамма-аминомасляная кислота не проникает через гематоэнцефалический барьер. Ее синтез осуществляется непосредственно в ГАМК-ергических нейронах. Глиальные элементы также не синтезируют нейромедиатор.

Одновременно подавляется активность и ГАМК-Т (также пиридоксальфосфатзависимого энзима) и, следовательно, блокируются не только процессы синтеза, но и распада ГАМК. Блок синтеза нейромедиатора в нейронах с одновременным замедлением его распада приводит к перераспределению ГАМК: в нервных клетках (где осуществляется синтез нейромедиатора) содержание вещества снижается, в глиальных — несколько возрастает. По этой причине не всегда удается проследить четкую корреляцию между тяжестью интоксикации и степенью снижения ГАМК в ткани мозга. Тем не менее при тяжелых отравлениях экспериментальных животных, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50—70% от нормы.

Таким образом, от момента начала действия гидразина до развития эффектов, являющихся непосредственной причиной судорожного синдрома, разыгрывается целая цепь патохимических процессов. С этим связано наличие скрытого периода, наблюдающегося даже при крайне тяжелых формах отравления гидразином.

Гидразин и его производные являются необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) — фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторных веществ мозга: дофамина, норадреналина, серотонина. На основе гидразина созданы лекарственные препараты — ингибиторы МАО (фенелзин и др.). При отравлении веществом через 5—6 ч после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов в ЦНС существенно увеличивается, что может явиться дополнительной причиной явлений, наблюдающихся как при легких интоксикациях (состояние возбуждения, бессонница), так и по выходе пострадавшего из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т. д.).

Гемолитическое действие гидразина и его производных, по-видимому, связано с их метгемоглобинообразующей активностью. Образование метгемоглобина приводит к снижению содержания в эритроцитах глутатиона, необходимого для стабилизации биологических мембран. Поэтому эритроциты, содержащие метгемоглобин, менее устойчивы и легко разрушаются в селезенке.

Механизмы поражения печени и почек окончательно не установлены. Возможно, в основе цитотоксического действия гидразина и его производных лежит все то же нарушение активности пиридоксальзависимых ферментов. Кроме того, в эксперименте установлены снижение митохондриальной активности в тканях печени и почек, активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов, повреждение системы антирадикальной защиты, и в частности, глутатиона.