Билет 3

1. Средства, понижающие секрецию желез желудка. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов.

2. Средства, способствующие удалению мокроты. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

1) В качестве блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов в настоящее время используют ранитидин, фамотидин, низатидин и циметидин, которые обладают выраженной активностью при достаточной безопасности. В химическом отношении блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина.

Гистаминовые Н2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется в том, что при возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом возрастает секреторная активность париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, увеличение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС (табл. 15.3).

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция последней. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

Большинство блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС проникают плохо. Выделяются они преимущественно в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью.

Применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.

Из лекарственных препаратов этой группы широко применяется ранитидин (зантак), который отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Антиандрогенного действия практически не оказывает (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками (примерно 55%; 4-8% - в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости.

Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожная сыпь, диарея или запор.

С учетом значения Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка был создан препарат ранитидин висмут цитрат (пилорид), сочетающий в себе свойства блокатора гистаминовых Н2-рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2) Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокроты), продуцируемой бронхиальными железами. Имеются две разновидности отхаркивающих средств (см. рис. 13.1): 1) рефлекторного действия, 2)прямого действия.

Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны и препараты термопсиса (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды (а в термопсисе и са- понины) при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем облегчается.

В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту, однако для этих целей они не используются.

К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, разжижающие секрет (муколитические средства). Активным муколитическим средством является ацетилцистеин (бронхолизин, мукосольвин). Эффект связан с наличием в молекуле свободных сульфгидрильных групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижение и увеличение объема мокроты облегчают ее отделение. Применяют ацетилцистеин ингаляционно, иногда парентерально. Созданы также пролонгированные препараты для приема внутрь (АЦЦ-100, АЦЦ-200, АЦЦ-лонг). Из кишечника ацетилцистеин всасывается полностью, но биодоступность у него низкая (примерно 10%), так как бóльшая часть препарата метаболизируется в печени при первом прохождении через нее. Сходным по строению и действию препаратом является карбоцистеин (бронхокод, мукодин). К эффективным муколитическим и отхаркивающим средствам относятся амброксол (амбробене) и бромгексин, имеющие сходное химическое строение. Муколитическое действие препаратов обусловлено деполимеризацией мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению. Считают также, что фармакотерапевтический эффект обоих препаратов связан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества (сурфактанта), образующегося в альвеолярных клетках. При этом нормализуется секреция бронхиальных желез, улучшаются реологические свойства мокроты, уменьшается ее вязкость, облегчается выделение мокроты из бронхов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется 10-12 ч. Вводят препараты внутрь. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, рвота, аллергические реакции.

К этой группе относятся также препараты протеолитических ферментов - трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический, дезоксирибонуклеаза (ДНКаза). Препарат рекомбинантной α-ДНКазы выпускается под названием пульмозим. Применяется в качестве муколитика при муковисцидозе. Вводят ингаляционно. Применяют также препараты, оказывающие прямое действие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, например калия йодид.

Натрия гидрокарбонат также разжижает мокроту, а возможно, и несколько повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назначают внутрь и ингаляционно (в аэрозоле), растворы трипсина кристаллического, химотрипсина кристаллического, ДНКазы - ингаляционно (в аэрозоле).

К отхаркивающим средствам относятся и препараты корня алтея, корня истода, корня солодки, терпингидрат, натрия бензоат.