Доктор. Онкология и гематология 2012
.pdf70 |
|
Адваграф® |
|
|
|
|
|
Глава 2 |
||
После перорального приема такроли, |
гестоден, лидокаин, мефенитоин, ми, |
|||||||||
мус подвергается метаболизму в сис, |
коназол, мидазолам, нилвадипин, но, |
|||||||||
теме кишечного цитохрома CYP3A4. |
рэтинодрон, хинидин, тамоксифен, |
|||||||||
Одновременный |
прием препаратов |
(триацетил) олеандомицин. |
|
|||||||
или лекарственных трав с установ, |
Также рекомендуется избегать упо, |
|||||||||
ленным ингибирующим или индуци, |
требления грейпфрутового |
сока в |
||||||||
рующим действием на CYP3A4 мо, |
связи с возможностью повышения |
|||||||||
жет соответственно повысить или по, |
уровня такролимуса в крови. Лансоп, |
|||||||||
низить концентрацию такролимуса в |
разол и циклоспорин могут потенци, |
|||||||||
крови. Поэтому |
для |
поддержания |
ально ингибировать CYP3A4,опосре, |
|||||||
адекватной и постоянной экспозиции |
дованный метаболизм такролимуса и |
|||||||||
такролимуса рекомендуется контро, |
повышать его концентрацию в крови. |
|||||||||
лировать концентрацию такролимуса |
Индукторы метаболизма. На основа, |
|||||||||
в крови и, при необходимости, кор, |
нии клинического опыта было уста, |
|||||||||
ректировать дозу Адваграфа. |
|
новлено, что концентрацию такроли, |
||||||||
Ингибиторы метаболизма. На осно, |
муса в крови могут существенно сни, |
|||||||||
вании |
|
клинического |
опыта |
было |
зить рифампицин, фенитоин и препа, |
|||||
установлено, что концентрацию так, |
раты зверобоя (Hypericum perfora! |
|||||||||
ролимуса в крови могут существенно |
tum). При назначении этих препара, |
|||||||||
повышать |
следующие |
препараты: |
тов с такролимусом может потребо, |
|||||||
противогрибковые средства (кетоко, |
ваться увеличение доз Адваграфа. |
|||||||||
назол, флуконазол, итраконазол, во, |
Клинически значимые взаимодейст, |
|||||||||
риконазол), |
макролидные |
антибио, |
вия наблюдались с фенобарбиталом. |
|||||||
тики |
(эритромицин), |
ингибиторы |
Кортикостероиды в поддерживаю, |
|||||||
ВИЧ,протеаз (ритонавир). При на, |
щих дозах обычно снижают концент, |
|||||||||
значении этих препаратов с такроли, |
рацию такролимуса в крови. Высокие |
|||||||||
мусом может потребоваться сниже, |
дозы преднизолона или метилпред, |
|||||||||
ние доз Адваграфа. Фармакокинети, |
низолона, применяющиеся для лече, |
|||||||||
ческие |
исследования |
показали, что |
ния острого отторжения, могут уве, |
|||||||
повышение |
уровня |
такролимуса в |
личивать или уменьшать |
уровень |
||||||
крови является, прежде всего, следст, |
такролимуса в крови. |
|
||||||||
вием повышения пероральной биодо, |
Карбамазепин, метамизол и изониа, |
|||||||||
ступности препарата, вызванного ин, |
зид могут снижать концентрацию |
|||||||||
гибированием кишечного метаболиз, |
такролимуса в крови. |
|
||||||||
ма такролимуса. Подавление |
пече, |
Влияние такролимуса на метаболизм |
||||||||
ночного |
метаболизма |
такролимуса |
других ЛС. Такролимус ингибирует |
|||||||
играет второстепенную роль. |
|
CYP3A4 и при одновременном прие, |
||||||||
Менее |
|
выраженное |
лекарственное |
ме может оказать влияние на препа, |
||||||
взаимодействие |
наблюдалось |
при |
раты, метаболизирующиеся в систе, |
|||||||
одновременном применении такро, |
ме CYP3A4. Период полувыведения |
|||||||||
лимуса с клотримазолом, кларитро, |
циклоспорина при одновременном |
|||||||||
мицином, джозамицином, |
нифеди, |
применении с такролимусом увели, |
||||||||
пином, |
никардипином, |
дилтиазе, |
чивается. Также могут наблюдаться |
|||||||
мом, верапамилом, даназолом, эти, |
синергические/аддитивные |
нефро, |
||||||||
нилэстрадиолом, омепразолом и не, |
токсические эффекты. По этим при, |
|||||||||
фазодоном. |
|
|
|
|
|
|
чинам одновременный прием цикло, |
|||
В исследованиях in vitro было показа, |
спорина и такролимуса не рекомен, |
|||||||||
но, что потенциальными ингибитора, |
дуется, а при назначении такролиму, |
|||||||||
ми метаболизма такролимуса явля, |
са пациентам, которые ранее прини, |
|||||||||
ются следующие вещества: бромок, |
мали циклоспорин, необходимо со, |
|||||||||
риптин, кортизон, дапсон, эрготамин, |
блюдать осторожность. |
|
|
|
|
|
Адваграф® |
71 |
||
Такролимус повышает уровень фени, |
Связывание с белками. Такролимус |
||||||
тоина в крови. |
активно |
связывается |
с |
белками |
|||
Так как такролимус может снижать |
плазмы крови. Следует учитывать |
||||||
клиренс гормональных контрацепти, |
возможное конкурентное |
взаимо, |
|||||
вов, важно соблюдать осторожность |
действие такролимуса с препарата, |
||||||
при выборе средств контрацепции. |
ми, обладающими высоким сродст, |
||||||
Данные о взаимодействии такроли, |
вом к белкам плазмы крови (НПВС, |
||||||
муса со статинами ограничены. Кли, |
пероральные антикоагулянты, пе, |
||||||
нические наблюдения позволяют |
роральные |
противодиабетические |
|||||
сделать вывод о том, что при одновре, |
средства). |
|
|
|
|||
менном приеме с такролимусом фар, |
Несовместимость. Такролимус несо, |
||||||
макокинетика статинов не меняется. |
вместим |
с |
поливинилхлоридом |
||||
Экспериментальные исследования |
(ПВХ). Пробирки, шприцы и другое |
||||||
на животных показали, что такроли, |
оборудование, используемое при при, |
||||||
мус потенциально способен снизить |
готовлении суспензии из капсул Ад, |
||||||
клиренс и увеличить период полу, |
ваграфа, не должны содержать ПВХ. |
||||||
выведения фенобарбитала и антипи, |
ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Адваг, |
||||||
рина. |
® |
— пероральная форма такроли, |
|||||
Другие потенциальные взаимодейст! |
раф |
||||||
муса для приема 1 раз в день. Терапия |
|||||||
вия, увеличивающие системную экс! |
Адваграфом |
требует |
тщательного |
||||
позицию такролимуса: прокинетиче, |
контроля со стороны персонала, обла, |
||||||
ские средства (метоклопрамид, ци, |
дающего соответствующей квалифи, |
||||||
заприд), циметидин, гидроокись маг, |
кацией и имеющего в распоряжении |
||||||
ния и алюминия. |
необходимое оборудование. Данный |
||||||
Другие потенциально неблагоприят! |
препарат могут назначать только вра, |
||||||
ные лекарственные взаимодействия. |
чи, имеющие опыт проведения имму, |
||||||
Одновременное применение такро, |
носупрессивной терапии у пациентов |
||||||
лимуса с препаратами, обладающими |
с пересаженными органами. |
|
|||||
нефро, или нейротоксичностью (на, |
Бесконтрольный перевод пациентов |
||||||
пример аминогликозиды, ингибито, |
с одного препарата такролимуса на |
||||||
ры гиразы, ванкомицин, ко,тримок, |
другой (включая переход с обычных |
||||||
сазол, НПВС, ганцикловир, ацикло, |
капсул на пролонгированные капсу, |
||||||
вир), может способствовать усиле, |
лы) является небезопасным. Это мо, |
||||||
нию этих эффектов. |
жет привести к отторжению транс, |
||||||
В результате совместного примене, |
|||||||
плантата |
или повышению |
частоты |
|||||
ния такролимуса с амфотерицином В |
побочных эффектов, включая гипо, |
||||||
и ибупрофеном наблюдалось усиле, |
или гипериммуносупрессию, вслед, |
||||||
ние нефротоксичности. |
ствие |
возникновения |
клинически |
||||
Так как такролимус может способст, |
значимых |
различий в |
экспозиции |
||||
вовать развитию или усиливать ги, |
такролимуса. Пациенту следует при, |
||||||
перкалиемию, следует избегать при, |
нимать одну из лекарственных форм |
||||||
менения высоких доз калия или ка, |
такролимуса |
с соблюдением реко, |
|||||
лийсберегающих диуретиков (амило, |
мендованного режима дозирования. |
||||||
рид, триамтерен, спиронолактон). |
Изменение |
лекарственной |
формы |
||||
Иммунодепрессанты могут изменять |
или |
режима |
дозирования |
следует |
|||
реакцию организма на вакцинацию: |
осуществлять только под контролем |
||||||
вакцинация в период лечения такро, |
специалиста в области транспланто, |
||||||
лимусом может быть менее эффек, |
логии. После перевода необходимо |
||||||
тивной. Следует избегать примене, |
проводить тщательный мониторинг |
||||||
ния живых ослабленных вакцин. |
концентрации такролимуса в крови и |
72 |
Адваграф® |
|
|
|
|
|
Глава 2 |
корректировать дозу препарата для |
ниже по сравнению с эквивалентны, |
||||||
поддержания системной экспозиции |
ми дозами Прографа. |
|
|
||||
такролимуса на адекватном уровне. |
К четвертым суткам системная экс, |
||||||
Первоначальные дозы, представлен, |
позиция такролимуса, оцененная по |
||||||
ные ниже, следует рассматривать то, |
С0, при применении Прографа и Ад, |
||||||
лько в качестве рекомендаций. В на, |
ваграфа у пациентов после пересадки |
||||||
чальном послеоперационном перио, |
печени и почки была одинакова. С це, |
||||||
де Адваграф® обычно применяют в |
лью обеспечения адекватной экспо, |
||||||
сочетании с другими иммунодепрес, |
зиции такролимуса при лечении Ад, |
||||||
сантами. Доза может варьировать в |
ваграфом в течение первых 2 нед по, |
||||||
зависимости от режима иммуносуп, |
сле |
трансплантации |
рекомендуется |
||||
рессивной терапии. Выбор дозы Ад, |
регулярный и тщательный монито, |
||||||
ваграфа должен основываться, преж, |
ринг минимальной (С0) концентра, |
||||||
де всего, на клинической оценке рис, |
ции такролимуса в крови. Так как |
||||||
ка отторжения и индивидуальной пе, |
такролимус — вещество с низким |
||||||
реносимости препарата, а также на |
клиренсом, для |
достижения равно, |
|||||
данных мониторинга уровня такро, |
весных концентраций после коррек, |
||||||
лимуса в крови (см. ниже раздел «Ре, |
ции дозы Адваграфа может потребо, |
||||||
комендации по мониторингу тера, |
ваться несколько дней. |
|
|||||
певтической концентрации такроли, |
Для пациентов, которые не могут |
||||||
муса в крови»). |
|
принимать препарат перорально не, |
|||||
При появлении клинических призна, |
посредственно |
после |
транспланта, |
||||
ков отторжения следует рассмотреть |
ции, |
такролимус может |
вводиться |
||||
вопрос о необходимости коррекции |
в/в (Програф 5 мг/мл, концентрат |
||||||
режима |
иммуносупрессивной тера, |
для инфузии) в дозе, составляющей |
|||||
пии. У стабильных пациентов, пере, |
примерно одну пятую рекомендован, |
||||||
веденных с Прографа (двукратный |
ной пероральной дозы для данного |
||||||
суточный прием) на Адваграф® (од, |
показания. |
|
|
|
|||
нократный суточный прием), с общей |
Пероральную суточную дозу Адваг, |
||||||
суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная |
рафа рекомендуется принимать ут, |
||||||
экспозиция такролимуса (AUC0–24) |
ром 1 раз в день. Прием капсул Адваг, |
||||||
при приеме Адваграфа была пример, |
рафа пролонгированного |
действия |
|||||
но на 10% ниже по сравнению с Про, |
осуществляется сразу после их извле, |
||||||
графом. Взаимосвязь между минима, |
чения из блистера. Пациентов следу, |
||||||
льными уровнями такролимуса (С24) |
ет предупредить о наличии в упаков, |
||||||
и системной экспозицией Адваграфа |
ке влагопоглотителя (пакетика с си, |
||||||
была такой же, как при применении |
ликагелем), который не предназна, |
||||||
Прографа. При переходе (конверсии) |
чен для приема. Капсулы рекоменду, |
||||||
с Прографа на Адваграф® следует из, |
ется запивать жидкостью (предпоч, |
||||||
мерять минимальные уровни такро, |
тительно водой). Для достижения |
||||||
лимуса как перед конверсией с одно, |
максимальной абсорбции Адваграф® |
||||||
го препарата на другой, так и на про, |
рекомендуется принимать на пустой |
||||||
тяжении последующих 2 нед. При |
желудок: за 1 ч или через 2–3 ч после |
||||||
этом дозы Адваграфа следует коррек, |
приема пищи. Пропущенную дозу |
||||||
тировать с целью достижения сис, |
следует принять как можно быстрее, |
||||||
темной |
экспозиции |
такролимуса, |
желательно в тот же день; не следует |
||||
аналогичной Прографу. |
принимать двойную дозу на следую, |
||||||
У пациентов после пересадки почки и |
щее утро. |
|
|
|
|||
печени de novo AUC0–24 такролимуса в |
Для |
профилактики |
отторжения |
||||
первые сутки применения Адваграфа |
трансплантата |
состояние |
иммуно, |
||||
была соответственно |
на 30 и 50% |
супрессии необходимо поддерживать |
|
|
|
|
Адваграф® |
73 |
||
постоянно; следовательно, продол, |
дует начинать с начальных перораль, |
||||||
жительность терапии не ограничена. |
ных доз, описанных выше в разделах |
||||||
Трансплантация почки |
|
«Профилактика отторжения транс, |
|||||
Профилактика отторжения транс! |
плантата» при трансплантации почки |
||||||
плантата |
|
|
и печени. |
|
|
|
|
Пероральную |
терапию Адваграфом |
Трансплантация сердца |
|
|
|||
следует начинать с суточной дозы |
При переходе на терапию Адвагра, |
||||||
0,2–0,3 мг/кг 1 раз в день по утрам. |
фом у взрослых пациентов, началь, |
||||||
Прием препарата следует начать в те, |
ная пероральная суточная доза пре, |
||||||
чение 24 ч после трансплантации. |
парата составляет 0,15 мг/кг 1 раз в |
||||||
Трансплантация печени |
|
день по утрам. |
|
|
|
||
Профилактика отторжения транс! |
Пересадка других органов |
|
|
||||
плантата |
|
|
Клинический опыт применения Ад, |
||||
Пероральную |
терапию Адваграфом |
ваграфа для лечения пациентов после |
|||||
следует начинать с суточной дозы |
пересадки |
легкого, |
поджелудочной |
||||
0,1–0,2 мг/кг 1 раз в день по утрам. |
железы, кишечника отсутствует. Од, |
||||||
Прием препарата следует начать че, |
нако такролимус (Програф) приме, |
||||||
рез 12–18 ч после трансплантации. |
няется у пациентов с трансплантата, |
||||||
Корректировка доз в посттрансплан! |
ми легкого в начальной пероральной |
||||||
тационный период |
|
дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, после транс, |
|||||
С течением времени после транс, |
плантации поджелудочной железы в |
||||||
плантации почки или печени дозы |
начальной |
пероральной |
дозе |
0,2 |
|||
Адваграфа обычно снижают. В неко, |
мг/кг/сут, после трансплантации ки, |
||||||
торых случаях возможна отмена со, |
шечника в |
начальной пероральной |
|||||
путствующих |
иммунодепрессантов, |
дозе 0,3 мг/кг/сут. |
|
|
|
||
т.е. переход на монотерапию Адваг, |
Конверсия (переход) с циклоспорина |
||||||
рафом. Улучшение состояния паци, |
на Адваграф® |
|
|
|
|||
ента может изменить фармакокине, |
При переходе с циклоспорина на Ад, |
||||||
тику такролимуса и потребовать до, |
ваграф® следует соблюдать осторож, |
||||||
полнительной |
корректировки |
доз |
ность. Лечение Адваграфом рекомен, |
||||
Адваграфа. |
|
|
дуется начинать после определения |
||||
Лечение отторжения транспланта! |
концентрации циклоспорина в крови |
||||||
та |
|
|
и оценки клинического состояния па, |
||||
С целью купирования отторжения |
циента. Конверсию следует отложить |
||||||
трансплантата рекомендуются следу, |
при наличии повышенных уровней |
||||||
ющие подходы: повышение дозы так, |
циклоспорина в крови. На практике |
||||||
ролимуса, усиление терапии корти, |
терапия такролимусом начинается |
||||||
костероидами, краткие курсы тера, |
через 12–24 ч после прекращения |
||||||
пии моно,/поликлональными анти, |
приема циклоспорина. После перехо, |
||||||
телами. При возникновении призна, |
да рекомендуется |
контролировать |
|||||
ков токсичности такролимуса |
(на, |
уровни циклоспорина в крови, поско, |
|||||
пример выраженные нежелательные |
льку возможно замедление клиренса |
||||||
реакции), может потребоваться сни, |
циклоспорина. |
|
|
|
|||
жение доз Адваграфа. Информация о |
Конверсия (переход) с Прографа на |
||||||
переходе с циклоспорина на Адваг, |
Адваграф® |
|
|
|
|
||
раф® содержится в разделе «Конвер, |
Если пациентов после аллотрансп, |
||||||
сия (переход) с циклоспорина на Ад, |
лантации, |
принимающих |
Програф |
||||
ваграф®». |
|
|
дважды в день, необходимо перевести |
||||
Трансплантация почки и печени |
|
на прием Адваграфа 1 раз в день, со, |
|||||
При переходе с других иммунодеп, |
отношение суточных доз в период пе, |
||||||
рессантов на Адваграф® лечение сле, |
рехода должно составлять 1:1 (мг:мг). |
74 |
Адваграф® |
|
|
|
|
|
Глава 2 |
|
Адваграф® рекомендуется принимать |
ниторинга терапевтического уровня |
|||||||
по утрам. После перехода на Адваг, |
такролимуса в крови. |
|
|
|
||||
раф® необходимо контролировать |
Для выбора оптимальной дозы при, |
|||||||
минимальные (С0) концентрации |
меняются несколько методов опреде, |
|||||||
такролимуса в крови и осуществлять |
ления концентрации такролимуса в |
|||||||
коррекцию дозы препарата для под, |
цельной крови. Сопоставление резу, |
|||||||
держания системной экспозиции так, |
льтатов мониторинга, опубликован, |
|||||||
ролимуса на прежнем уровне. |
ных в литературе с результатами мо, |
|||||||
Корректировка доз у отдельных ка! |
ниторинга в отдельной клинике, не, |
|||||||
тегорий пациентов |
|
обходимо осуществлять |
с |
учетом |
||||
Пациенты с печеночной дисфункцией. |
применяемого метода |
определения |
||||||
У пациентов с тяжелой печеночной |
концентрации такролимуса в крови. |
|||||||
дисфункцией для поддержания ми, |
В современной клинической практи, |
|||||||
нимальных (C0) концентраций такро, |
ке уровни такролимуса в крови конт, |
|||||||
лимуса в крови в пределах рекомен, |
ролируются преимущественно с по, |
|||||||
дованного терапевтического диапазо, |
мощью методов иммуноанализа. |
|||||||
на |
может |
потребоваться |
снижение |
Корреляция |
между минимальными |
|||
дозы Адваграфа. |
|
(С0, С24) концентрациями и систем, |
||||||
Пациенты с почечной дисфункцией. |
ной экспозицией (AUC0–24) такроли, |
|||||||
Так как почечная функция не влияет |
муса в крови при применении обоих |
|||||||
на |
фармакокинетику такролимуса, |
препаратов, Адваграф® и Програф, |
||||||
необходимость в корректировке доз |
одинакова. |
|
|
|
|
|||
отсутствует. Однако в связи с нефро, |
В посттрансплантационный |
период |
||||||
токсическим потенциалом такроли, |
необходим тщательный мониторинг |
|||||||
муса рекомендуется тщательно мони, |
минимальных (С0, С24) концентраций |
|||||||
торировать |
почечную |
функцию |
такролимуса в крови. Минимальные |
|||||
(включая определение концентрации |
концентрации Адваграфа |
в |
крови |
|||||
сывороточного креатинина, расчет |
следует определять примерно через |
|||||||
клиренса креатинина и контроль над |
24 ч после приема препарата, перед |
|||||||
количеством выделяемой мочи). |
приемом следующей дозы. В первые 2 |
|||||||
Раса. У чернокожих пациентов для |
нед после трансплантации рекомен, |
|||||||
достижения аналогичных минималь, |
дуется осуществлять |
более |
частый |
|||||
ных (C0) концентраций такролимуса |
мониторинг минимальной концент, |
|||||||
в крови могут потребоваться более |
рации, затем в период поддерживаю, |
|||||||
высокие дозы препарата, чем у паци, |
щей терапии проводится периодиче, |
|||||||
ентов белой расы. |
|
ский мониторинг. Терапевтический |
||||||
Пол. Сведения о том, что мужчинам и |
уровень такролимуса в крови следует |
|||||||
женщинам |
требуются разные дозы |
с особой тщательностью контролиро, |
||||||
препарата |
для достижения равных |
вать после перехода с Прографа на |
||||||
минимальных (C0) концентраций |
Адваграф®, при корректировке доз |
|||||||
такролимуса в крови отсутствуют. |
препаратов, при внесении изменений |
|||||||
Пожилые пациенты. Сведения о том, |
в режим иммуносупрессивной тера, |
|||||||
что пожилым пациентам требуются |
пии или при одновременном приме, |
|||||||
особые дозы Адваграфа, отсутствуют. |
нении препаратов, которые могут вы, |
|||||||
Рекомендации по мониторингу тера! |
звать изменение концентраций так, |
|||||||
певтической концентрации такроли! |
ролимуса в крови (см. разделы «Кон, |
|||||||
муса в крови |
|
версия (переход) с циклоспорина на |
||||||
Выбор доз должен основываться на |
Адваграф®», «Конверсия (переход) с |
|||||||
клинической оценке индивидуально, |
Прографа на Адваграф®» и «Взаимо, |
|||||||
го риска отторжения и переносимо, |
действие»). |
Частота |
мониторинга |
|||||
сти препарата, а также на данных мо, |
уровня препарата в крови определя, |
|
|
|
|
|
Адваграф® |
75 |
|||
ется клинической необходимостью. |
ных пациентов с очень высокими |
||||||||
Поскольку Адваграф® — препарат с |
концентрациями такролимуса в кро, |
||||||||
низким клиренсом, для достижения |
ви были эффективны гемофильтра, |
||||||||
равновесных концентраций такроли, |
ция или диафильтрация. В случаях |
||||||||
муса в крови после коррекции дозы |
пероральной передозировки могут |
||||||||
Адваграфа может потребоваться не, |
быть эффективны промывание же, |
||||||||
сколько дней. |
|
лудка и/или применение адсорбен, |
|||||||
Согласно |
данным клинических ис, |
тов |
(например |
активированного |
|||||
следований, в большинстве случаев |
угля), если эти меры предпринять |
||||||||
лечение успешно при терапевтиче, |
вскоре после приема препарата. |
|
|||||||
ских уровнях такролимуса в крови не |
ОСОБ. УКАЗ. Опыт лечения паци, |
||||||||
выше 20 нг/мл. При интерпретации |
ентов, не относящихся к белой расе, а |
||||||||
данных о терапевтической концент, |
также пациентов с высоким иммуно, |
||||||||
рации такролимуса в крови необхо, |
логическим риском (т.е. при повтор, |
||||||||
димо принимать во внимание клини, |
ной трансплантации, высоком титре |
||||||||
ческое состояние пациента. |
панельных |
реактивных антител |
— |
||||||
Согласно имеющимся данным, в на, |
|||||||||
PRA) ограничен. Клинические дан, |
|||||||||
чальном |
посттрансплантационном |
ные по применению Адваграфа при |
|||||||
периоде у пациентов после транс, |
остром отторжении, рефрактерном к |
||||||||
плантации |
печени терапевтический |
терапии другими иммунодепрессан, |
|||||||
уровень препарата в крови находится |
тами у взрослых пациентов, отсутст, |
||||||||
в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пере, |
вуют. |
|
|
|
|
|
|||
садки почки или сердца — 10–20 |
В настоящее время нет клинических |
||||||||
нг/мл. Во |
время поддерживающей |
данных по применению Адваграфа с |
|||||||
иммуносупрессивной терапии у па, |
целью |
профилактики |
отторжения |
||||||
циентов после пересадки печени, поч, |
трансплантата при пересадке сердца |
||||||||
ки или сердца концентрации препа, |
и в детском возрасте. |
|
|
||||||
рата в крови обычно находятся в пре, |
В начальном посттрансплантацион, |
||||||||
делах 5–15 нг/мл. |
|
||||||||
|
ном периоде следует проводить регу, |
||||||||
ПЕРЕДОЗ. Сведения о передозиров, |
|||||||||
лярный мониторинг следующих па, |
|||||||||
ке ограничены. Сообщалось о неско, |
раметров: АД, |
ЭКГ, |
неврологиче, |
||||||
льких эпизодах случайных передози, |
ский статус и состояние зрения, уро, |
||||||||
ровок у пациентов, принимавших так, |
вень гликемии натощак, концентра, |
||||||||
ролимус. Симптомы включали тре, |
ция электролитов (особенно калия), |
||||||||
мор, головную боль, тошноту, рвоту, |
показатели печеночной и почечной |
||||||||
инфекции, |
крапивницу, |
летаргиче, |
функции, гематологические показа, |
||||||
ское состояние, повышенное содержа, |
тели, коагулограмма, уровень проте, |
||||||||
ние азота мочевины в крови, сыворо, |
инемии. При наличии клинически |
||||||||
точного креатинина и аланинаминот, |
значимых |
изменений |
необходима |
||||||
рансферазы. |
|
коррекция иммуносупрессивной те, |
|||||||
В настоящее время антидотов к так, |
рапии. |
|
|
|
|
||||
ролимусу не существует. В случае пе, |
При применении Адваграфа следует |
||||||||
редозировки необходимо |
предпри, |
избегать назначения |
растительных |
||||||
нять стандартные меры и проводить |
препаратов, |
содержащих зверобой |
|||||||
симптоматическое лечение. |
(Hypericum perforatum), а также дру, |
||||||||
Учитывая |
высокий молекулярный |
гих растительных средств, которые |
|||||||
вес такролимуса, плохую раствори, |
могут вызвать снижение (изменение) |
||||||||
мость в воде и выраженное связыва, |
концентрации такролимуса в крови и |
||||||||
ние с эритроцитами и белками плаз, |
оказать неблагоприятное влияние на |
||||||||
мы, диализ неэффективен. У отдель, |
клинический эффект Адваграфа. |
|
76 |
|
Адваграф® |
|
|
|
|
Глава 2 |
||
При диарее уровни такролимуса в |
ние следует соблюдать особую осто, |
||||||||
крови могут значительно изменяться; |
рожность. |
|
|
|
|||||
при |
появлении диареи необходим |
У пациентов, лечившихся такроли, |
|||||||
тщательный мониторинг концентра, |
мусом, возможно развитие посттран, |
||||||||
ций такролимуса в крови. |
сплантационных |
лимфопролифера, |
|||||||
Следует |
избегать |
одновременного |
тивных заболеваний (ПТЛЗ), ассо, |
||||||
применения циклоспорина и такро, |
циированных с |
вирусом Эпштей, |
|||||||
лимуса, а также соблюдать осторож, |
на,Барр. При одновременном приме, |
||||||||
ность при лечении такролимусом па, |
нении препарата с антилимфоцитар, |
||||||||
циентов, |
которые ранее получали |
ными антителами риск ПТЛЗ повы, |
|||||||
циклоспорин (см. раздел «Конверсия |
шается. Также имеются сведения о |
||||||||
(переход) с циклоспорина на Адваг, |
повышении риска ПТЛЗ у пациентов |
||||||||
® |
»). |
|
|
|
с выявленным капсидным антигеном |
||||
раф |
|
|
|
вируса Эпштейна,Барр. Поэтому пе, |
|||||
Случаи |
гипертрофии |
желудочков |
|||||||
или гипертрофии перегородок серд, |
ред назначением Адваграфа у этой |
||||||||
ца, о которых сообщалось как о кар, |
группы пациентов следует провести |
||||||||
диомиопатии, редко, но наблюдались |
серологическое исследование на на, |
||||||||
у пациентов, принимавших Програф, |
личие капсидного антигена вируса |
||||||||
Эпштейна,Барр. В процессе лечения |
|||||||||
и поэтому возможны при лечении Ад, |
рекомендуется проводить тщатель, |
||||||||
ваграфом. В большинстве случаев ги, |
ный мониторинг на вирус Эпштей, |
||||||||
пертрофия миокарда была обратима |
на,Барр с |
помощью |
полимеразной |
||||||
и наблюдалась при |
концентрациях |
цепной реакции (ПЦР). Положите, |
|||||||
(С0) такролимуса в крови, превыша, |
льная ПЦР на вирус Эпштейна,Барр |
||||||||
ющих рекомендованные. К другим |
|||||||||
может сохраняться в течение месяцев |
|||||||||
факторам, повышающим риск этого |
и сама по себе не является свидетель, |
||||||||
нежелательного явления, относятся: |
ством ПТЛЗ или лимфомы. |
||||||||
наличие предшествующего заболева, |
У пациентов, получающих иммуно, |
||||||||
ния сердца, применение кортикосте, |
супрессивную терапию, включая Ад, |
||||||||
роидов, |
артериальная |
гипертензия, |
ваграф®, повышен риск оппортуни, |
||||||
почечная и печеночная дисфункция, |
стических |
инфекций |
(вызванных |
||||||
инфекции, гиперволемия, отеки. Па, |
бактериями, грибами, вирусами, про, |
||||||||
циентам, имеющим высокий риск и |
стейшими). Среди этих инфекций от, |
||||||||
получающим интенсивную иммуно, |
мечается нефропатия, ассоциирован, |
||||||||
супрессивную терапию, до и после |
ная с ВК,вирусом, а также ассоции, |
||||||||
трансплантации (через 3 и 9–12 мес) |
рованная с JC,вирусом прогрессиру, |
||||||||
необходимо проводить |
эхокардиог, |
ющая мультифокальная лейкоэнце, |
|||||||
рафический и ЭКГ контроль. Если |
фалопатия (ПМЛ). Такие инфекции |
||||||||
выявляются аномалии, следует рас, |
часто связаны с глубоким подавлени, |
||||||||
смотреть вопрос о снижении дозы |
ем иммунной системы и могут приво, |
||||||||
Адваграфа или замены препарата на |
дить к тяжелым или фатальным исхо, |
||||||||
другой иммунодепрессант. |
дам, что необходимо принимать во |
||||||||
Такролимус может вызвать удлине, |
внимание |
при проведении диффе, |
|||||||
ние интервала QT, при этом наруше, |
ренциального диагноза у пациентов, |
||||||||
ний ритма сердца типа «пируэт» |
имеющих признаки нарушения по, |
||||||||
(двунаправленная веретенообразная |
чечной функции |
или |
неврологиче, |
||||||
желудочковая тахикардия) не наблю, |
ские симптомы на фоне иммуносуп, |
||||||||
далось. При лечении пациентов с диа, |
рессивной терапии. |
|
|||||||
гностированным врожденным синд, |
Иммуносупрессивная терапия повы, |
||||||||
ромом удлиненного |
интервала QT |
шает риск злокачественных новооб, |
|||||||
или подозрением на подобное состоя, |
разований. Рекомендуется ограничи, |
|
|
|
|
Азатиоприн |
77 |
|||
вать инсоляцию и УФ,облучение, но, |
раствор./кишечн. (Abbott |
|
|
|||||
сить соответствующую одежду, поль, |
Laboratories) . . . . . . . . . . . . . . . . |
. . . . . . 180 |
||||||
зоваться солнцезащитными средст, |
|
|
|
|
||||
вами с высоким фактором защиты. |
Азатиоприн* |
|
|
|
||||
Риск развития вторичного рака неиз, |
7 (Azathioprine*) |
|
|
|||||
вестен. |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||
Имеются сообщения о возникнове, |
Синонимы |
|
|
|||||
нии синдрома обратимой задней эн, |
|
|
||||||
Азатиоприн: табл. (Мос! |
|
|
||||||
цефалопатии на фоне терапии такро, |
химфармпрепараты им. Н.А.Се! |
|
|
|||||
лимусом. Если у пациента, принима, |
машко) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
. . . . . . . 77 |
||||||
ющего такролимус, появляются сим, |
|
|
|
|
||||
птомы, характерные для синдрома |
АЗАТИОПРИН |
|
|
|
||||
обратимой задней энцефалопатии — |
(AZATHIOPRINE) |
|
|
|||||
головная боль, психические наруше, |
|
|
||||||
ния, судороги и зрительные наруше, |
Азатиоприн* . . . . . . . . . . . . . |
. . . . . 77 |
||||||
ния — необходимо провести магнит, |
ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. |
|||||||
но,резонансную |
томографию. При |
|||||||
подтверждении диагноза нужно осу, |
Н.А.Семашко» (Россия) |
|||||||
ществлять адекватный контроль над |
|
|
|
|
||||
АД и судорогами, а также немедлен, |
|
|
|
|
||||
но прекратить системное введение |
|
|
|
|
||||
такролимуса. В |
случае |
принятия |
|
|
|
|
||
указанных мер |
данное |
состояние |
|
|
|
|
||
полностью обратимо у большинства |
|
|
|
|
||||
пациентов. |
|
|
|
|
|
|
|
|
Так как капсулы Адваграфа пролон, |
|
|
|
|
||||
гированного действия содержат лак, |
|
|
|
|
||||
тозу, следует соблюдать особую осто, |
|
|
|
|
||||
рожность при назначении препарата |
|
|
|
|
||||
пациентам с редкими наследственны, |
|
|
|
|
||||
ми заболеваниями, связанными с не, |
|
|
|
|
||||
переносимостью галактозы, недоста, |
|
|
|
|
||||
точностью лактазы Лаппа (Lapp) или |
|
|
|
|
||||
глюкозо,галактозной |
мальабсорб, |
|
|
|
|
|||
цией. |
|
|
|
|
|
|
|
|
Влияние на способность |
управлять |
|
|
|
|
|||
транспортными средствами и рабо! |
|
|
|
|
||||
тать с механизмами |
|
|
|
|
|
|
||
Такролимус может вызывать зрите, |
|
|
|
|
||||
льные и неврологические расстрой, |
СОСТ. И ФОРМА ВЫП. |
|
|
|||||
ства, особенно в сочетании Адвагра, |
Таблетки . . . . . . . . . . . . . |
. . 1 табл. |
||||||
фа с алкоголем. |
|
|
|
азатиоприн. . . . . . . . . . . . |
. . . . 0,05 г |
|||
ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту. |
||||||||
вспомогательные |
вещества: же, |
|||||||
|
|
|
|
латин; крахмал |
картофельный; |
|||
Адеметионин* |
|
|
сахар молочный; кальция стеарат |
|||||
7 (Ademetionine*) |
|
|
в контурной ячейковой упаковке 10 |
|||||
|
|
|
|
шт.; в пачке картонной 5 упаковок. |
||||
Синонимы |
|
ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Таблетки |
||||||
Гептрал®: лиоф. д/р,ра для |
светло,желтого или светло,желтого с |
|||||||
в/в и в/м введ., табл. п.о. |
|
|
зеленоватым оттенком цвета. |
|
78 |
Азатиоприн |
|
|
|
|
|
|
|
Глава 2 |
||
ХАРАКТ. |
Иммунодепрессант из |
• вульгарная пузырчатка; |
|
|
|||||||
группы антиметаболитов. |
|
• аутоиммунный гломерулонефрит; |
|
||||||||
ФАРМ. ДЕЙСТВ. Иммунодепрессив! |
• идиопатическая |
|
тромбоцитопени, |
||||||||
ное. |
|
|
|
ческая пурпура; |
|
|
|
|
|||
ФАРМАКОКИН. После |
приема |
• псориаз. |
|
|
|
|
|
|
|||
внутрь азатиоприн хорошо всасывает, |
ПРОТИВОПОКАЗ. |
|
|
||||||||
ся из ЖКТ. Связывание с белками |
• повышенная |
чувствительность |
к |
||||||||
низкое (~ 30%). В организме биотран, |
азатиоприну и/или меркаптопури, |
||||||||||
ну; |
|
|
|
|
|
|
|
||||
сформируется с образованием 6,мер, |
|
|
|
|
|
|
|
||||
• беременность. |
|
|
|
|
|||||||
каптопурина и 6,тиоинозиновой кис, |
|
|
|
|
|||||||
лоты (активные метаболиты). Актив, |
ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ. |
||||||||||
ное вещество проникает в ткани в не, |
ГРУДЬЮ. Противопоказано при бе, |
||||||||||
большой концентрации; наименьшее |
ременности. При необходимости при, |
||||||||||
количество азатиоприна определяет, |
менения в период лактации следует |
||||||||||
ся в мозге. T1/2 для азатиоприна и его |
прекратить грудное вскармливание. |
|
|||||||||
активных метаболитов — около 5 ч. |
ПОБ. |
ДЕЙСТВ. |
Миелодепрессия |
||||||||
Cmax в плазме крови достигается через |
(лейкопения, тромбоцитопения, ане, |
||||||||||
1–2 ч после приема внутрь. Выводит, |
мия), развитие вторичных инфекций, |
||||||||||
ся практически полностью через пе, |
мегалобластный эритропоэз и макро, |
||||||||||
чень с желчью, через почки — не более |
цитоз, |
тошнота, |
рвота, |
анорексия, |
|||||||
1–2%. |
|
|
|
кожная |
сыпь, |
артралгия, миалгия, |
|||||
ФАРМАКОДИН. Являясь структур, |
эрозивно,язвенные поражения поло, |
||||||||||
ным аналогом аденина, гипоксантина |
сти рта и губ, лекарственная аллергия, |
||||||||||
и гуанина, входящих в состав нуклеи, |
холестатический |
гепатит, |
токсичес, |
||||||||
новых кислот, азатиоприн блокирует |
кий гепатит. У реципиентов транс, |
||||||||||
клеточное деление и пролиферацию |
плантатов возможны панкреатит, эро, |
||||||||||
тканей. |
|
|
|
зивно,язвенное поражение и кровоте, |
|||||||
Иммунодепрессивное действие аза, |
чение из ЖКТ, некроз и перфорация |
||||||||||
тиоприна направлено преимущест, |
кишечника. Имеются единичные со, |
||||||||||
венно на реакции замедленной гипер, |
общения о развитии острой почечной |
||||||||||
чувствительности и клеточную цито, |
недостаточности, |
|
гемолитической |
||||||||
токсичность. |
Подавляет |
реакцию |
анемии, острых легочных заболевани, |
||||||||
тканевой несовместимости. В мень, |
ях, менингеальных реакций. В экспе, |
||||||||||
шей степени действует на синтез ан, |
риментальных |
исследованиях уста, |
|||||||||
тител. По сравнению с меркаптопу, |
новлено тератогенное, эмбриотокси, |
||||||||||
рином обладает более выраженным |
ческое и канцерогенное действие. У |
||||||||||
иммунодепрессивным действием при |
больных возможно возникновение |
||||||||||
меньшей |
цитостатической |
активно, |
злокачественных новообразований. |
|
|||||||
сти. |
|
|
|
ВЗАИМОД. |
При |
одновременном |
|||||
ПОКАЗ. |
|
|
|
применении с аллопуринолом усили, |
|||||||
• профилактика реакции отторжения |
вается токсическое действие азатиоп, |
||||||||||
трансплантата (в составе комбини, |
рина; с ко,тримоксазолом — возмож, |
||||||||||
рованной терапии); |
|
но усиление миелотоксического дей, |
|||||||||
• ревматоидный артрит; |
|
ствия азатиоприна; с ингибиторами |
|||||||||
• хронический активный гепатит; |
АПФ — возможно развитие тяжелой |
||||||||||
• системная красная волчанка; |
лейкопении; с другими иммунодеп, |
||||||||||
• неспецифический язвенный колит; |
рессантами |
(кортикостероиды, цик, |
|||||||||
• дерматомиозит; |
|
лоспорин, |
анти,СD3,антитела |
и |
|||||||
• миастения; |
|
|
др.) — увеличивается риск развития |
||||||||
• узелковый периартериит; |
|
инфекцииивозникновенияопухолей. |
|
|
|
|
Альфарона |
79 |
|
Азатиоприн является антагонистом |
При гемодиализе азатиоприн выво, |
|||||
недеполяризующих миорелаксантов. |
дится не полностью. |
|
||||
При вакцинации живыми вирусными |
ПРЕДОСТ. В период лечения жен, |
|||||
вакцинами одновременно с приемом |
щины детородного возраста должны |
|||||
азатиоприна возможно усиление реп, |
использовать надежные методы конт, |
|||||
ликации вируса, инактивированны, |
рацепции. |
|
||||
ми вакцинами — угнетение продук, |
ОСОБ. УКАЗ. В течение первых 8 |
|||||
ции антител. |
|
|
нед лечения показан еженедельный |
|||
ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Дозу |
||||||
контроль картины периферической |
||||||
устанавливают индивидуально с уче, |
крови (в последующем — 1–2 раза в |
|||||
том показаний, тяжести течения забо, |
месяц), а также периодический конт, |
|||||
левания, дозировки одновременно на, |
роль активности сывороточных пече, |
|||||
значаемых |
препаратов. Для профи, |
ночных трансаминаз, ЩФ и уровня |
||||
лактики реакции отторжения транс, |
билирубина. |
|
||||
плантата применяют в комплексной |
При нарушениях функции |
почек |
||||
терапии (как правило, совместно с |
и/или печени, а также при одновре, |
|||||
циклоспорином и кортикостероида, |
менном приеме аллопуринола азати, |
|||||
ми) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в |
оприн следует применять в более |
|||||
2–3 приема в течение 1–2 мес. Затем |
низких дозах (1/4 от средней дозы). С |
|||||
назначают |
поддерживающую |
тера, |
осторожностью (с учетом соотноше, |
|||
пию от 1 до 4 мг/кг внутрь в течение |
ния польза/риск) применяют при |
|||||
длительного срока (нескольких лет). |
ветряной оспе, опоясывающем герпе, |
|||||
При отмене препарата дозу необходи, |
се, недостаточности ксантин,оксида, |
|||||
мо снижать постепенно. В случае воз, |
зы; радиационной и цитотоксической |
|||||
никновения признаков отторжения |
терапии. |
|
||||
трансплантата суточную дозу вновь |
ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту. |
|||||
повышают до 4 мг/кг. |
|
Азацитидин* |
|
|||
При других заболеваниях — обычно |
|
|||||
по 1,5–2 мг/кг в сутки в 3–4 приема. |
79 (Azacitidine*) |
|
||||
В случае |
необходимости суточная |
|
||||
доза может быть увеличена до |
Синонимы |
|
||||
200–250 мг в 2–4 приема. Длитель, |
Вайдаза: лиоф. д/сусп. для |
|
||||
ность курса лечения устанавливается |
п/к введ. (Celgene International |
|
||||
индивидуально. |
|
Sarl) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 |
||||
При ревматоидном артрите — по |
||||||
1–2,5 мг/кг/сут в 1–2 приема. Курс |
Азоксимера бромид* |
|
||||
лечения — не менее 12 нед. Поддер, |
79 (Azoximer bromide*) |
|
||||
живающая доза — 0,5 мг/кг 1 раз в |
|
|||||
сутки. |
|
|
|
Синонимы |
|
|
При хроническом активном гепатите |
Полиоксидоний®: лиоф. |
|
||||
суточная доза — 1–1,5 мг/кг. |
|
д/р,ра д/ин. и местн. |
|
|||
ПЕРЕДОЗ. Симптомы: диспептиче, |
прим., супп. ваг./рект., |
|
||||
ские явления, панцитопения, наруше, |
табл. (Петровакс фарм НПО) . . . . . . . 348 |
|||||
ние функции |
печени (повышение |
АЛЬФАРОНА (ALPHARONA) |
||||
концентрации |
билирубина и |
транс, |
||||
аминазвплазмекрови),усилениедру, |
Интерферон альфа 2b че |
|
||||
гих побочных эффектов (см. «Побоч, |
ловеческий рекомбинант |
|
||||
ные действия»). |
|
ный . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
. . . . 226 |
|||
Лечение: симптоматическое, гемодиа, |
||||||
лиз. |
|
|
|
ООО «НПП “Фармаклон”» (Россия) |