Биохимия Р.Марри
.pdf220 |
Глава 48 |
ной гиперплазии надпочечников. станет понятной из
обсуждения половой дифференцировки в гл. 49. Дру
гие симптомы определяются тем, повышена или сни
жена продукция альдостерона, что сопровождается
соответственно гипертензией либо потерей организ
мом соли.
Более 90% случаев врожденной гиперплазии над почечников обусловлено двумя типами недостаточ
ности 21-гидроксилазы: частичной (простая вирили
зация) или полной (потеря соли организмом); оста
льные случаи связаны в основном с недостаточно
стью J JJ3-гидроксилазы. Описаны лишь единичные случаи недостаточности других ферментов: 3р
гидроксистероид-дегидрогеназы, 17а-гидроксилазы, холестерол-десмолазы, 18-mдроксилазы и 18-
дегидрогеназы. Дефицит 18-гидроксилазы и 18-
дегидрогеназы влияет только на биосинтез альдосте рона и не вызывает гиперплазии надпочечников. Не достаточность холестерол-десмолазы блокирует биосинтез всех стероидов и потому несовместима с жизнью ребенка после рождения.
ЛИТЕРАТУРА
Baxter J. D .. Forsham Р. Н. Tissue efТects of glucocorticoids, Аm. J. Med., 1972. 53, 573.
Chandler V. L. еС al. DNA sequences bound specificaHy Ьу glucocorticoid receptor in vitro render а heterologous promoter responsive in vitro. СеН. 1983, 33, 489.
Gi/l G. N. Mechanism of АСТИ action, Metabolism, 1972,21, 571.
Cranner D. К. ТЬе role of glucocorticoid hormones as biological amplifiers. lп: Glucocorticoid Action, Baxter J. О.• Rousseau G. G. (eds.), Springer-Verlag, 1979.
Morris D. J. ТЬе metabolism and mechanism of action of aldosterone, Endocr. Rev.• 1981, 2, 234.
Samuels Н. Н., Tomkins G. М. Rclation of steroid structure to enzyme induction in hepatoma tissue culture cells, J. Mol. Biol., 1970, 52. 57.
Weinberger С. е' al. Domain structure of human glucocorticoid receptor and its relationship to the v-erb-A oncogene product, Nature, 1985, 318, 670.
Уаmаmосо К. R .. Alberts В. М. Steroid reccptors; Elements for modulation of eukaryotic transcription. Аппи. Rev. Bioc- hem., J976, 45, 72 J.
Глава 49
Гормоны мозгового вещества
надпочечников
Дарил Грен.нер
ВВЕДЕНИЕ
Вегетативная (автономная) нервная система
включает в себя парасимпатическую систему с холи
нергическими пре- и постганглионарными нервами.
симпатическую нервную систему с холинергическими
преганглионарными и адренергическими постган
глионарными нервами и мозговой слой надпочечни ков. Последний, по сути дела, служит продолжением симпатической нервной системы, поскольку преган
в табл. 49.1. В этом интегрированном метаболиче ском ответе адреналин 1) быстро поставляет жирные
кислоты, выполняющие роль главного первичного
топлива для мышечной активности; 2) мобилизует
глюкозу в качестве источника энергии для мозга
путем повышения гликогенолиза и глюконеогенеза
в печени и понижения поглощения глюкозы в мыш
цах и других органах; 3) понижает высвобождение
инсулина, что также предотвращает поглощение
глюкозы периферическими тканями, сберегая ее,
глионарные волокна чревного нерва оканчиваются
на хромаффинных клетках мозгового слоя надпочеч
ников, продуцирующих катехоламины- дофамин.
норадреналин и адреналин. Следовательно, мозговой слой надпочечников представляет собой специализи
рованный ганглий, лишенный продолжения в виде
аксона. Хромаффинные клетки этого слоя синтези
руют, запасают и секретируют продукты, действие
которых осуществляется вдали от места их синтеза.
в результате для центральной нервной системы. Ка
техоламины сами по себе не стимулируют реакции «борьбы или бегствю), но включаться в ответ вместе
с глюкокортикоидами, вазопрессином, ангиотензи
ном, глюкагоном и соматотропином (гормон роста, СТГ, соматотропный гормон).
Таблица 49.1. Физиологические сдвиги при реакции «борь бы или бегства»
Таким образом, мозговой слой выполняет функцию
и эндокринного органа - прекрасный пример взаи
модействия нервной и эндокринной систем, о чем
упоминалось в гл. 44.
БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Гормоны симпатоадреналовой системы хотя и не являются жизненно необходимыми, их роль в орга низме чрезвычайно велика: именно они обеспечи
вают адаптацию к острым и хроническим стрессам.
Адреналин, норадреналин и дофамин- основные элементы реакции «борьбы или бегства» (возникаю
щей, например, при неожиданной встрече с медведем
в зарослях черники). Ответ на испытываемый при
этом испуг включает в себя быструю интегрирован
ную перестройку многих сложных процессов в орга нах, непосредственно участвующих в данной реак
ции (мозг, мышцы, сердечно-легочная система и пе чень). Это происходит за счет органов, менее необхо димых и более поздно включающихся в ответ (кожа, желудочно-кишечный тракт и лимфоидная ткань).
Затрагиваемые при реакции процессы перечислены
OpraH |
|
Процесс или результат |
Мозг |
Усиление кровотока |
|
|
Повышение обмена глюкозы |
|
Сердечно-сосудистая |
Увеличение частоты и силы сер- |
|
система |
дечных сокращений |
|
|
Сужение периферических сосудов |
|
Легочная система |
Повышение снабжения кислоро- |
|
|
дом |
|
|
Расширение бронхов |
|
|
Увеличение вентиляции |
|
Мышца |
Повышение гликогенолиза |
|
|
Повышение сократимости |
|
Печень |
Повышение продукции глюкозы |
|
|
f |
Глюконеогенез |
|
f |
Гликогенолиз |
|
! Синтез гликогена |
|
Жировая ткань |
Повышение липолиза |
|
|
f Жирные кислоты и глицерол |
|
Кожа |
Снижение кровотока |
|
Скелет |
Снижение поглощения и утилиза- |
|
|
ции глюкозы |
|
Желудочно-кишечный |
Снижение синтеза белка |
|
тракт и мочепо- |
|
|
ловая система |
|
|
Лимфоидная ткань |
Повышение протеолиза |
|
222 |
Гt1ава 49 |
БИОСИНТЕЗКАТЕХОЛАМИНОВ
Катехоламиновые гормоны- -дофамин. FlOрадре налин и адреналин - представляют собой 3,4- дигидроксипроизводные фенилэтиламина. ОНИ СИН
тезируются в хромаффинных клетках мозгового
слоя надпочечников. Свое название эти клетки полу
чили потому, что содержат гранулы. окрашиваю
щиеся под действием бихромата калия в красно коричневый цвет. Скопления таких клеток обнаруже
ны также в сердце, печени. почках, половых железах,
адренергических нейронах постганглионарной сим патической системы и в центральной нервной систе
ме.
Главный продукт мозгового слоя надпочечни ков - адреналин. На долю этого соединения прихо дится примерно 80% всех катехоламинов мозгового слоя. Вне мозгового вещества адреналин не образуе
тся. В отличие от него норадреналин, обнаруживае
мый в органах, иннервируемых симпатическими не рвами, образуется преимущественно in situ ( ...... 80% общего количества); остальная часть норадреналина также образуется главным образом в окончаниях не рвов и достигает своих мишеней с кровью.
Превращение тирозина в адреналин включает че тыре последовательных этапа: 1) гидроксилирование кольца, 2)декарбоксилирование, 3)гидроксилирова ние боковой цепи и 4) N-метилирование. Путь био
синтеза катехоламинов и участвующие в нем фер
менты представлены на рис. 49.1 и 49.2.
Тирозин-гидроксилаза
Тирозин - непосредственный предшественник
катехоламинов, а тирозин-гидроксилаза лимитирует
скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов. Этот фермент встречается как в свободном виде, так и в связанной с субклеточными частицами форме. С тетрагидроптеридином в качестве кофактора он
выполняет оксидоредуктазную ФУНКЦИЮ. превращая
L-тирозин в L-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА).
Существуют различные пути регуляции тирозин
гидроксилазы как скорость-лимитирующего фер
мента. Наиболее важный из них заключается в инги бировании катехоламинами по принципу обратной
связи: катехоламины конкурируют с ферментом за
птеридиновый кофактор, образуя с последним шиф фово основание. Тирозин-гидроксилаза, кроме того, конкурентно ингибируется рядом производных ти
розина, в том числе а-метилтирозином. В некоторых
случаях это соединение используют для блокады из
быточной продукции катехоламинов при феохромо цитоме, однако существуют более эффективные средства, обладающие к тому же менее выраженным
побочным действием. Соединения еще одной группы
подавляют активность тирозин-гидроксилазы, обра
зуя комплексы с железом и удаляя таким путем
имеющийся кофактор. В качестве примера ПtКОГО
соединения можно привести а, п',-дипиридил.
Катехоламины не проникают через гсмато энцефалический барьер, и, следовательно. их присут ствие в мозге должно объясняться местным синте зом. При некоторых заболеваниях центральной нервной системы. например болезни Паркинсона. наблюдаются нарушения синтеза дофамина имен но в мозге. Предшественник дофамина-L-ДО-
/н
Н с=он
-0-11
но " /; т-~-NH2
Тирозин |
Н Н |
I |
Тирозин |
,гидроксилаза
/н
H0f=\ 7 r=o
HO~T-T-NH2
ДОФА |
Н Н |
I |
ДОФА- |
,декарбоксилаза
НоО- НI1Н
но " j ?-?-NH2
Н Н
Дофамин
,.--Д-О-ф-а-м-и-н--(3---.
,гидроксилаза
|
|
|
Н |
|
н=о-оо н |
||||
|
- |
|
1 |
I |
но |
" |
/; |
?-T-NH2 |
|
|
|
|
Н |
Н |
Норадреналин |
|
|
||
|
~~ |
|
||
НО |
|
н |
Н СНз |
|
|
О |
|||
:о- |
Н |
Н |
||
|
- |
|
111 |
|
н |
~ |
;/ |
C-C-NH |
|
|
~ |
I |
I |
|
|
Адреналин |
|
|
|
Рис. 49.1. Биосинтез |
катехоламинов. ФNМТ |
|||
(Modified and ге pгoduced, with permission. fгom Goldfien А. ТЬе adrenal mе dulla. In: Basic and Clinical Endocrinology. 2nd ed. Greenspan
FS, Forsham РН [editors]. Appleton al1d Lange. 1986.)
rOPAf01lbI мозгО60i'О вещества IIlJОnО'lеЧIIUКО6 |
223 |
ФА - легко преодолевает гематоэнцефаличес
кий барьер и поэтому служит эффективным средст вом лечения болезни Паркинсона.
ДОФА-декарбоксилаза
В отличие от тирозин-гидроксилазы. обнаружи ваемой лишь в тканях, способных синтезировать ка
техоламины, ДОФА-декарбоксилаза присутствует во всех тканях. Этому растворимому ферменту тре буется пиридоксальфосфат для превращения L- ДОФа в 3.4-дигидроксифенилэтиламин (дофамин). Реакция конкурентно ингибируется соединениями, напоминающими L-ДОФА, например а метил-ДОФА. Галоид:шмешенные соединения обра зуют с L-ДОФА шиффово основание и также инги
бируют реакцию декарбоксилирования. а-Метил-ДОФА и другие родственные соедине
ния, такие, как 3-гидрокситирамин (образующийся
из тирамина), а-метилирозин и метараминол. с успе хом используются для лечения некоторых форм ги пертонии. Антигипертензивное действие этих мета
болитов обусловлено, по-видимому, их способно
стью стимулировать а-адренергические рецеП1 оры
(см. ниже) кортикобульбарной системы в централь
стеме. Эта система обеспечивает в 100 раз большую
конценrрацию стероидов в мозговом слое, чем в си
стемной артериальной крови. Столь высокая их кон
центрация в надпочечниках, по-видимому, необхо дима для индукпии ФNМт.
ЗАПАСАНИЕ И СЕКРЕЦИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ
Запасание
в мозговом слое надпочечников содержатся хро
маффинные гранулы - органеллы, способные к био
синтезу, поглощению, запасанию и секреции катехо
ламинов. Помимо катехоламинов в состав этих гра
нул входит ряддругих веществ. в том числеАТР-Mg2 f , ДБГ, Са+2 и белок хромш'ранин А. Катехоламины поступают в гранулы с помощью АТР-зависимого
механизма транспорта и связываются с нуклеоти
дом в соотношении 4: 1 (гормон: АТР). Норадрена
лин запасается в этих гранулах, но может выходить
из них и метилироваться; образующийся в результа
те адреналин включается в новую популяцию гра
нул.
Секреция
ной нервной системе, что приводит к уменьшению
активности периферических симпатических нервов
и снижению артериального давления.
Дофамин-Р-гидроксилаза
Дофамин-Р-гидроксилаза (ДБГ)- оксидаза со смешанной функцией, катализирующая превраще ние дофамина в норадреналин. ДБГ использует аскорбат в качестве донора электронов, а фумарат в качестве модулятора; в активном центре фермента
содержится медь. ДБГ клеток мозгового слоя надпо
чечников локализуется, вероятно, в секреторных гра
нулах. Таким образом, превращение дофамина в но радреналин происходит в этих органеллах. ДБГ выс вобождается из клеток мозгового слоя надпочечни
ков и нервных окончаний вместе с норадреналином,
но (в отличие от последнего) не подвергается обрат
ному захвату нервными окончаниями.
Нервная стимуляция мозгового слоя надпочечни
ков приводит к слиянию хромаффинных гранул с плазматической мембраной, и таким образом обу словливает выброс норадреналина и адреналина пу тем 'Экзоцитоза. 'Этот процесс зависит от кальция,
и подобно другим процессам экзоцитоза стимули
руется холинергическими и Р-адренергическими агентами и ингибируется а-адренергическими аген тами (рис. 49.2). Катехоламины и АТР высвобо
ждаются в том же соотношении, в каком они присут
ствуют В гранулах. Это относится и к другим компо нентам, включая ДБГ, кальций и хромогранин А.
Обратный захват катехоламинов нейронами важный механизм, обеспечивающий, с одной сторо
ны, сохранение гормонов, а с другой - быстрое пре кращение гормональной или нейромедиаторной ак
тивности. В отличие от симпатических нервов мозго вой слой надпочечников лишен механизма обратно
го захвата и запасания выделившихся катехолами
Фенилэтаноламин- N-метилтрансфераза
Растворимый фермент фенилэтаноламин- N-метилтрансфераза (ФNМТ) катализирует N-
метилирование норадреналина с образованием адре
налина в адреналин-продуцирующих клетках мозго
вого слоя надпочечников. Поскольку данный фер
мент растворим, можно предположить, что превра
щение норадреналина в адреналин происходит в ци
топлазме. Синтез ФNМТ стимулируется глюкокор
тикоидными гормонами, проникающими в мозго
вой слой по внутринадпочечниковой портальной си-
нов. Секретируемый надпочечниками адреналин по падает в печень и скелетные мышцы, но затем бы
стро метаболизируется. Лишь очень небольшая ча сть норадреналина достигает отдаленных тканей.
Катехоламины циркулируют в плазме в слабоассо циированном с альбумином виде. Они очень недол
говечны: период их биологической полужизни со ставляет 1о- -30 с.
МЕТАБОЛИЗМ КАТЕХОЛАМИНОВ
Лишь очень небольшая часть адреналина (менее
5%) выделяется с мочой. Катехоламины быстро ме-
224 |
|
Глава 49 |
|
ВКЖ |
|
Хромаффинная клетка |
вкж |
|
|
|
|
|
|
Секреция |
|
тирозин --~--4~ Тирозин |
|
|
|
|
lШJ |
|
д+Нд |
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
ДБГ |
|
|
Секреция |
|
|
|
|
дТР |
|
дофд |
|
Хроматогранин Д |
|
|
|
|
|
11 дд |
|
Кальций |
|
|
|
|
|
Дофамин ---t~ |
|
|
|
|
Gа-Ддренергические агенты |
|
|
|
Гранула |
|
Рис. 49.2. Схема биосинтеза |
катехоламинов_ ТГ-тирозингидроксилаза; |
ДД-ДОФА-декарбоксилаза; ФNМТ |
|
фенил"}таноламин-N-метилтрансфераза; ДБГ- ДОфамин-j3-гидроксилаза; Атр -аденозинтрифосфат. Биосинтез катехо
ламинов происходит в цитоплазме и в различных гранулах клеток мозгового слоя надпочечников_ В одних гранулах со
держится адреналин (А), в других-норадреналин (НА), а в некоторых-оба гормона_ При стимуляции все содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость (ВКЖ)_
таболизируются под действием катехол
О-метилтраисферазы и моноаминоксидазы с обра
зованием неактивных О-метилированных и дезами
нированных продуктов (рис_ 49.3)_ Большинство ка
техоламинов служат субстратами для обоих назван
ных ферментов, причем реакции эти могут происхо
дитъ В любой последовательности_
Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) - ЦИТО зольный фермент, обнаруживаемый во многих тка нях_ Он катализирует присоединение метильной
группы обычно по третьему положению (мета положение) бензольного кольца различных катехо
ламииов_ Реакция требует присутствия двухвалент ного катиона и S-аденозилметионина в качестве до нора метилъной группы. В результате этой реакции
в зависимости от использованного субстрата обра
зуются гомованилиновая кислота, норметанефрин
и метанефрин.
Моноаминоксидаза (МАО)- оксидоредуктаза, дезаминирующая моноамины_ Она обнаружена во многих тканях, но в наибольших концентрациях- в печени, желудке, почках и кишечнике. Описаны по крайней мере два изофермента МАО: МАО-А нерв
ной ткани, дезаминирующая серотонин, адреналин
и норадреналин, и МАО-В других (не нервных) тка
ней, наиболее активная в отношении 2- фенилэтиламина и бензиламина. Дофамин и тира мин метаболизируются обеими формами. Интенсив
но исследуется вопрос о связи между аффективными
расстройствами и повышением или понижением ак
тивности этих изоферментов. Ингибиторы МАО на
шли применение при лечении гипертонии и депрес
сии, однако способность этих соединений вступать
вопасные для организма реакции с содержащимися
впище и лекарственных препаратах симпатомиме
тическими аминами снижает их ценность.
О-Метоксилированные производные подвергаю
тся дальнейшей модификации путем образования
конъюгатов с глюкуроновой или серной кислотой_
Катехоламины образуют множество метаболи
тов_ Два класса таких метаболитов используются
в диагностике, поскольку присутствуют в моче в лег
ко измеримых количествах_ Метанефрины представ
ляют собой метоксипроизводные адреналина и но радреналина; О-метилированным дезаминирован
ным продуктом адреналина и норадреналина являе
тся 3-метокси-4-rидpoксиминдальнаи кислота (назы
ваемая также ваНИЛИJJМИНДaJIЬНОЙ кислотой, ВМК)
(рис_ 49.3)_ При феохромоцитоме концентрация ма танефринов или ВМК в моче оказывается повышен ной более чем у 95% больных. Диагностические те
сты, основанные на определении этих матаболитов,
отличаются высокой точностью, особенно когда их
используют в сочетании с определением катехолами
нов в моче или плазме
РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА КАТЕХОЛАМИНОВ
Стимуляция чревного нерва, преганглионарные
волокна которого иннервируют мозговой слой над
почечников, приводит к выделению (путем ЭКЗОЦИТО за) катехоламинов, содержащихся в гранулах белка
носителя и ДБГ. Процесс стимуляции контролируе
тся гипоталамусом и стволом мозга; происходит ли
это ПО механизму обратной связи, точно не установ
лено.
|
T(lP ноны /lШЗ?Оflого вещества "оnnочеч"uков |
225 |
ОН |
ОН |
|
HO-flт-{H |
H0=(Jт1{Н |
|
H~CH2 |
НО ~ СН, |
|
I |
I |
|
NHCH, |
NH2 |
|
Адреналин |
Норадреналин |
|
|
|
OH~ |
|
|
О |
|
|
|
|
/ |
|
|
НО:/"" |
СН |
|
|
НО ~ I |
f=o |
|
|
|
ОН |
|
Дигидроксиминдальная |
|
||
|
кислота |
|
|
|
ОН |
ОН |
|
СНзОО'6н |
CH)O~,{Н |
2 |
|
НО ~ |
tH2 IKOMT I |
HO~ СН |
|
|
I |
I |
|
|
NHCH, |
NH 2 |
|
Метанефрин |
|
Норметанефрин |
|
t\ |
|
рН II!J |
|
|
СН'оОIТН |
|
|
|
НО ~ |
С=О |
|
I
ОН
З-Метокси-4-гидроксиминдальная
кислота
НОО'<fH2 |
CH]o~lHl |
НО ~ С-О |
HO~ СН, |
I |
I |
ОН |
NH 2 |
Дигидроксифенилуксусная З-Метокситирамин
кислота
~снзо=О1lI н. /;Jl
НО ~ С-О
I
ОН
Гомованилиновая
кислота
Рис. 49.3. Метаболические превращения катехоламинов под действием катехол-О-метилтрансФеразы (КОМТ) и моноами ноксидазы (МАО). (RepгodHced. with регтissiоп. from Gоldfiеп А. Thc аdгепа\ medlll1a. Iп: Basic апd С1iпiсаl Епdосгiпоlоgу.
2nd ed. Gгеепsрап FS. Forsham Р. Н. [editors]. Арр\еtоп <tпd Langc. 19~6.)
Стимуляция нерва приводит также к усилению |
Катехоламины действуют через ,J.Ba главных |
|
синтеза катехоламинов. Уровень синтеза норадрена |
классCt рецепторов: а-адренергические и ~ |
|
лина повышается после острого стресса, но количе |
адренергические. Каждый из них подразделяется на |
|
ство тирозин-гидроксилазы остается неизменным, |
два подкласса: соответственно а) и П:!, ~) И ~2' Данная |
|
хотя ее активность становится выше. Поскольку ти |
классификация основана на относительном порядке |
|
розин-гидроксилаза служит субстратом сАМР |
связывания с различными агонистами и антагони |
|
зависимой протеинкиназы. вполне возможно. что |
стами. Адреналин связывается (и активирует) как |
|
такая активация сводится к фосфорилированию фер |
с и-, так и с ~-рецепторами, и поэтому его действие |
|
мента. Длительный стресс, сопровождающийся хро |
на ткань, содержащую рецепторы обоих классов, за |
|
ническим |
повышением активности симпатических |
висит от относительного сродства этих рецепторов |
нервов. приводит к индукиии (увеличению количе |
к гормону. Норадреналин в физиологических кон |
|
ства) тирозин-гидроксилазы. Имеются данные и об |
иентрациях связывается главным образом с а |
|
аналогичной индукиии ДБГ. Индукция этих фермен |
рецепторами. |
|
тов биосинтезCt катехоламинов служИl средством |
|
|
адаптаиии к физиологическому стрессу и зависит от |
|
|
нервных |
(при индукции тирозин-гидроксилазы |
Р-)lдренергический рецептор |
и ДБГ) и эндокринных (при индукции ФNМТ) фак |
||
торов. |
При молекулярном клонировании гена и кДНК |
|
КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕХАНИЗМ |
~-адренергического рецептора млекопитающих выя |
|
вились неожиданные особенности. Во-первых, оказа |
||
ДЕЙСТВИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ |
||
лось, что в данном гене нет интронов и, слеДОВCtтель |
||
|
Классификация
Механизм действия катехоламинов привлекает внимание исследователей почти целое столетие. Дей
ствительно, многие общие концепции рецепторной
биологии и действия гормонов берут начало еще
в самых ранних исследованиях.
но, вместе с генами гистонов и интерферона он со
ставляет единственную группу генов млекопитаю
щих, лишенных этих структур. Во-вторых, удалось установить, что ~-адренергический рецептор имеет близкую гомологию с родопсином (по КРCtйней мере в трех пептидных участках)- белком, инициирую
щим зрительную реакцию на свет.
8 1594
226
Таблица 49.2. Эффекты. опосредуемые различными алренергическими рецепторами
О,
Повышение гликогенолиза Сокращение гладких мышц
Кровеносные сосуды Мочеполовая система
~еханизм действия
Расслабление |
гладких |
Стиму.l:ЯЦИЯ липодиза |
|
мышц |
|
Сокращение миокарда |
|
Желудочно-кишечный |
Увеличение |
||
тракт |
|
|
амплитуды |
Сокращение ГЛdДКИХ |
|
Увеличение силы |
|
мышц |
|
|
сокращений |
Некоторые сосуды |
|
|
|
Ингибирование |
|
|
|
липолиза |
|
|
|
секреции ренина |
|
|
|
агрегации |
тромбо |
|
|
цитов
секреции инсулина
Повышение глюконеогенеза в печени Повышение гликогеНО.1иза в печени Повышение гликогенолиза в мышuах Повышение секреции
инсу.1ина
глюкагона
ренина
Расслабление гладких мышц Бронхи Кровеносные сосуды
Мочеполовая система Жслудочно-кишечный тракт
рует гликогенолиз путем активации протеинкиназы,
которая в свою очередь активирует фосфорилазный
Рецепторы трех из этих подгрупп сопряжены
с аденилатциклазной системой. Гормоны, связываю
щиеся с Р.- и Р2-рецепторами, активируют аденилат
циклазу, тогда как гормоны, ассоциированные с а2-
рецепторами, ингибируют ее (см. рис. 44.3 и табл.
44.3). Связывание катехоламинов индуцирует кон
денсирование рецептора с G-белком, связывающим заrем GTP. Это либо стимулирует (G.), либо ингиби
рует (G;) аденилатциклазу, что в результате приво
дит к усилению или подавлению синтеза сАМР. Ре
акция выключается, когда GТРаза, связанная с а субъединицей G-белка. гидролизует GTP (см. рис.
44.2). (l.-Рецепторы участвуют в процессах, ведущих
к изменению внутриклеточной концентрации каль
каскад (см. рис. 19.7). Фосфорилирование гликоrен синтазы, напротив. ослабляет синтез гликогена. Дей
ствуя на сердце, адреналин увеличивает минутный
объем в результате повышения силы (инотропный
эффект) и частоты (хронотропный эффект) сокраще
ний. что также связано с увеличением содержания
сАМР. В жировой ткани адреналин повышает содер жание сАМР, под действием которого чувствитель
ная к гормонам липаза превращается в активную (фо
сфорилированную) форму. Этот фермент усиливает
липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь.
Жирные кислоты используются в качестве источни
ка энергии в мышцах и, кроме того, MorYT активиро
вать глюконеогенез в печени.
ция или к изменению метаболизма фосфатидилино
зитида (либо к тому и друrому). Не исключено, что для этой реакции' необходим особый G-белковый
комплекс.
Между рецептором катехоламинов и системой
зрительной реакции существует функциональное
сходство. При световой стимуляциц происходит со
пряжение родопсина с трансдуuином- G-белковым
комплексом, (l-субъединица которого также связы
вает GTP. Активированный G-белок в свою очередь стимулирует фосфодизстеразу, гидролизующую cGMP. В результате ионные каналы в мембране кле ток колбочек сетчатки закрываются и возникает зри тельная реакция. Она выключается, когда ассоции рованная с а-субъединицей GТРаза гидролизует связанный GTP. Неполный перечень биохимических и физиологических эффектов, опосредованных раз
личными адренерrическими рецепторами, приведен
в табл. 49.2.
Активация фосфопротеинов cAMP-зависимой протеинкиназой (см. рис. 44.4) обусловливает мно rие биохимические эффекты адреналина. В мышцах
и в меньшей степени в печени адреналин стимули-
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ МОЗГОВОГО СЛОЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Феохромоцитомы представляют собой опухоли мозгового слоя надпочечников, которые обычно не
диагностируются до тех пор, пока не начнут проду
uировать и секретировать адреналин и норадрена
лин в количествах, достаточных для появления тяже
лого гипертонического синдрома. При Феохромоци
томе часто бывает повышено отношение норадрена
лин: адреналин. Возможно, именно этим и объяс
няются различия в клинических проявлениях, по
скольку норадреналину приписывают основную
Benovic J. L. еС а/. p-Adrenergic receptor kinase: Identification of а novel protein kinase that phosphorylates the agonistoccupied form of the receptor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1986, 83, 2797.
ГПР-НОllbl '.юзгОflО?О вещества lIадnочеЧlIuков |
227 |
Сгуег Р. Е. Diseases 01' the аdгспаl medulla апd sympathetic псгvоus system, Pagcs 511550. Iп: Епdосгупоlоgу апd Mctabolism, Felig Р. е! al. (eds.). МсGгаw-НilI, 1981.
Dixon R. А. F. et а/. Сlопiпg of thc gепе апd cDNA for mаm
mаliап f3-аdгепегgiс receptor апd homo)ogy with rhodop- siп, Nature, 1986, 321, 75.
Exton J. Н. Месhапism iпvоlvеd il1 а-аdгепегgiс рhепоmепа:
Role of calcium iоп iп асtiопs of саtссhоlаmiпсs il1 livcr апd other tissues, Аm. J. Physiol., 1980, 238. ЕЗ.
Рег/таn F. L .. Chaljie М. Саtесhоlатiпе release from the adre- паl medulla, Сliп. Епdосriпоl. Metab.. 1977, 6, 551.
Sibley D. R .. LejkO}~'itz R. J. Molecular mechanisms of receptor
dеsспsitizаtiоп usiпg the f3-аdгепегgiс receptor-coupled
аdепуlаtе cyc)ase system as а mode), Nature, 1985, 317, 124.
Stiles G. L .. Сагоn М. G.. Lejko»'itz R. К. The f3-аdгепегgiс receptor: Biochemical mесhапisтs of physiological regula- tiоп. Physiol. Rev.. 1984, 64. 661.
Ааирр U. В. Месhапism of рhоtогесерtiоп iп vertebrate visiоп, |
уoung J. В.. Landsberg L. Саtесhоlаmiпеs апd iпtеrmediагу mе |
Iгепds Biochem. Sci .. 1986, 11, 43. |
tabolism, Сliп. Епdосriпоl. Metab., 1977, 6, 599. |
Глава 50
rOPMOHLI ПОЛОВЬIХ желез
Дарил Гренuер
ВВЕДЕНИЕ
Половые железы (гонады)- бифункциональные
0prdHbI, продуцирующие З(lродышевые клетки и по
ловые гормоны. Эти две функции тесно взаимосвя
заны, поскольку для развития зародышевых клеток
требуется высокая конпентрация половых гормонов.
функции выполняются специализированными клет
ками трех типов: 1) спермато,"ониями и более диффе
ренцированными половыми клетками, Jlокализован
ными в семенных канальцах; 2) К.1Jетками Лейдига
(называемыми также интерстициаJIЬНЫМИ клетка
ми), которые разбросаны в соединительной ткани
В яичниках |
образуются |
яйцеклетки и |
стероидные |
между извитыми семенными канальцами; зти клетки |
|
продуцируют тестостерон в ответ на ЛГ и 3) клетка |
|||||
гормоны - |
эстрогены и |
прогестерон, |
в семенни |
||
ми Сертоли, образующими базальную мембрану се |
|||||
ках-сперматозоиды и тестостерон. Подобно над |
|||||
менных канальцев. Клетки Сертоли поставляют пи |
|||||
почечникам, половые железы продунируют доволь |
|||||
тательную среду, необходимую для дифференциров |
|||||
но много стероидов, но лишь некоторые из них обла |
|||||
|
|||||
дают гормональной активностью. Образование этих |
ки и созревания половых клеток; в частности, под |
||||
влиянием ФСГ они секретируют белок, связываю |
|||||
гормонов crporo регулируется с помощью петли |
|||||
щий андрогены (АС'Б). Сперматогенез стимулируе |
|||||
обратной связи, включающей в себя гипофиз и гипо |
|||||
тся пептидпыми гормонами ФСГ и ЛГ. выделяюши |
|||||
таламус. Действие половых гормонов опосредовано |
мися из гипофиза. Для осуществления этого процес |
||||
ядерными механизмаМIf. подобными reM, которые |
|||||
са необходимы среда, обеспечивающая дифференци |
|||||
используются кортикостероидами. |
|
||||
|
ровку половых клеток, и большая концентрация |
||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
тестостерона, чем в системной крови. Эти условия |
|
|
|
|
|
выполняются с помощью локальной секреции АСБ |
|
|
|
|
|
и тестостерона клетками Сертоли и клетками Лей |
|
БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ |
|
дига соответственно. |
|||
|
|
||||
Нормальное функционирование половых желез, |
БИОСИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ |
||||
связанное с их структурной и гормональной целост |
ГОРМОНОВ СЕМЕННИКОВ |
||||
ностью, совершенно необходимо ДJIЯ размножения, |
|||||
|
|||||
а следовательно, и для выживания видов. Знание фи зиологии и БИОХИМИII процесса репродукции служит
основой при разработке новых по 'lходов К контра цешlИИ. Половые гормоны помимо своей основной
функции влияния на размножение участвуют и в дру
гих важных процеСС(lХ организма. Они, например,
обладают анаболическим действием и поэтому не
обходимы для поддержания обмена веществ в коже,
костях и мышцах.
Синтез
Андрогены семенников синтезируются клетками
Лейдига в интерстициальной ткани: в зтих клетках
содержится практически вся ЗР-гидроксисте
роид-дегидрогеназа семенников-фермент, ката
лизирующий ключевой этап биосинтеза тестостеро
на.
А. Биосинтетические пути.
ГОРМОНЫ СЕМЕННИКОВ |
1. Тестостерон служит непосредственным предше |
|
ственником половых стероидов, подобно тому, как |
||
|
||
Семенники - бифункциональные органы, проду |
холестерол служит предшественником кортикосте |
|
цирующие тестостерон (мужской половой гормон) |
РОИДОВ надпочечников. Скорость-лимитирующим |
|
и спермаrозои~ы (мужские половые клетки). Эти |
этапом, как и в надпочечниках, является отшепление |
ГОРМОllЫ IЮ:Ю6ЫХ .>/ce_IC]
боковой цепи холестерола_ Превращенис холестеро |
- |
ла в прегненолон в надпочечниках, яичниках и семен |
СНз |
I |
никах происходит идентично. Однако в двух послед них тканях реакция стимулируется не АКТГ. а ЛГ.
Превращение прегненолона в тестостерон проте
KdeT с участием пяти ферментов: 1) зр
гидроксистероид-дегидрогеназы (зрон-сд); 2) ~ 5.4_
изомеразы; 3) 17 а-гидроксилазы; 4) С17_20-лиазы и 5) 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы (I7Р-ОН-СД). Соответствуюшая последовательность реакций. по лучившая название прогестеронового (или д4) пути, показана на рис. 50.1 справа. Превращение прегнено
лона в тестостерон может происходить также и по
дегидроэпиандростероновому (или L\,5) пути (рис.
50.1, слева). В семенниках человека, по-видимому. преобладает L\,4-путь. Важно помнить, однако. что
семенники человека мало доступны для исследова
ния и большинство работ по выявлению этих путей
проводилось на животных. Возможны сущесгвенные
видовые различия.
Перечисленные пять ферментов локализованы в микросомной фракции семенников крысы, причем
обнаружена тесная функциона.ilьная связь между ак
тивностями зр-он-сд и А!i·4-изомеразы и между ак тивностями 17а-гидроксилазы и С17_z0-лназы. Эти
ферментные пары изображены в общей последова тельности реакции на рис. 50.1 и в схеме путей био
синтеза андрогенов в МИКРtJСОМНЫХ мембранах те
стикулов на рис. 50.2. На последнем рисунке отраже
но поступление различных субстратов биосинтеза
тестостерона в микросомы, а также последователь
ность их включения в цепь реакций Д4_пути. В силу
наличия четырех потенциальных субстратов для единственной, по-видимому, 3Р-0Н-СД существует множество альтернативных путей. Путь, избирае
мый в каждом конкретном случае зависит, вероятно,
от концентрации субстратов вблизи различных фер ментов. Изменения концентраuий могут быть обу
|
|
|
|
с=о |
|
|
|
|
нофР |
---- |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Прегненолон |
|
|
|
||
|
|
|
|
I |
|
|
|
I |
|
|
|
I |
|
|
|
|
17а-гидроксилаэа |
|
.., |
||||
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
со |
|
|
|
|
|
|
со |
|
|
|
|
|
+ I |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
с. |
|
|
|
|
|
|
|
~ |
|
|
|
|
|
СН |
з |
|
CII |
|
|
|
|
|
|
.., |
|
|
|
|
|
с=о |
|
о |
|
|
|
|
|
|
s |
||
|
лg:го~--- |
||||||
|
<з |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
v' |
|
|
|
|
|
|
|
Lri' |
НО |
|
|
|
|
|
s |
|
|
|
|
|
|
со |
||
|
|
17Q-гидроксипрегненолон |
м |
||||
|
|
со |
|||||
|
|
:r |
|||||
|
|
|
|
I |
|
|
CII |
|
|
|
|
|
|
L. |
|
I |
|
|
|
I |
|
|
8. |
|
С |
17 |
.20-лиаЭ8 |
|
c:t |
||
|
|
s |
|||||
|
|
|
|
|
L. |
||
|
|
|
|
|
|
CII |
|
|
|
|
|
1 |
|
|
c:t |
|
|
|
|
|
|
~ |
|
|
|
|
|
+ |
|
|
s |
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
|
с. |
|
|
|
|
|
|
|
... |
|
|
|
|
|
|
|
CII |
|
|
|
~O ---- |
с. |
||||
|
|
|
|
|
|
|
CJ |
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
CJ |
|
|
|
|
|
|
|
~ |
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
|
c:t |
|
|
|
|
|
|
|
s |
|
|
|
|
|
|
|
L... |
НО |
Дегидроэпи 8 ндростерон |
I |
|||||
|
|
са |
|||||
|
I |
("') |
|
|
|
I |
.1 |
|
17lj,гидроксистероид· |
|
|
дегидрогенаэа |
|
|
I |
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
ОН |
|
|
---- |
|
HO~5 |
|
|
|
t1 _Лндростендиол |
|
229
|
СНз |
|
|
I |
|
|
с=о |
|
~--.фб |
|
|
о |
|
|
Прогестерон |
|
|
I |
|
|
I |
|
I |
17а-гидроксилаэа |
||
I |
СНз |
|
+ |
|
|
I |
|
|
|
с=о |
|
--..... &J.& -OH |
|
|
О |
|
|
17а-гидроксипрогестерон |
|
|
I |
|
|
I |
|
I |
,I |
|
|
С17.20- ЛИ8Э8 |
|
|
___o~O
Андростендион
I
17lj-гидроксистероид-
дегидрогеН8эа J
+
___~OH
О
Тестостерон
словлены разделением субстратов в микросомной мембране.
2. Другие гормоны семенников. Дигидротестосте рон (ДГТ) образуется из тестостерона в результате
восстановления кольца А под действием фермента
5а-редуктазы. Суточная секреuия ДГТ семенниками
человека составляет примерно 50-100 мкг. однако
подавляющая часть ДГТ является продуктом пе
риферического прсвращения (см. ниже).
В семенниках вырабатываются также небольшие,
но все же существенные количества 17J3--эстрадиола
(Е2)-женского полового гормона. Большая часть
образующегося у самцов Е2-это результат перифе
рической ароматизации тестостерона и андростен
' --
PIIC. 50.1. Пути биосинтеза TeCTOCTCPOH<l. Слева
легидрОЭПИdндростероновый (или I'!~) путь, справа
прогестероновый (или I'!4) путь.
свободный Е2: тестостерон характерны для пубер
татной или постпубертатной гинекомастии. а также
для хронических болезней печени или при гиперти
реозе.
Б. BO.JpaCTHLIe изменеllИЯ продукции
тестикулярных ('ОРМОНОВ
диона. Считается, что в синтезе Е2 участвуют клетки |
у плодов и новорожденных крыс преобладает тесто |
Лейдиrа, клетки Сертоли и семенные канальцы. Роль |
стерон. Однако вскоре после рождения семенники |
Е2 у самцов не установлена. Возможно, он участвует |
начинают производить только андростерон. Спо |
в механизмах регуляции ФСГ. Чрезмерно высокое |
собность к образованию тестостерона восстанавли |
содержание Е2 в плазме и изменения соотношения |
вается в период полового созревания и сохраняется |