RCL_10

Раздел 2. Вопросы частной анестезиологии	121

Депрессия дыхания является грозным осложнением спинального введения опиоидов. Она возникает, как правило, у невысоких женщин при предварительном использовании для анальгезии внутривенного введения высоких доз опиоидных анальгетиков. Клиника развивается обычно в течение 30 минут после введения препарата. С использованием опиоидов в родах связывают развитие нарушений ритма сердца плода, возникающих вследствие гипертонуса матки (7,8). Некоторые исследователи предполагают, что гипертонус матки при спинальной анальгезии связан с развитием катехоламинового дисбаланса у матери. Непонятным остается тот факт, почему этот феномен встречается только при использовании высоких доз опиоидных анальгетиков и никогда не возникает при применении небольших количеств опиоидов с местными анестетиками (9).

Клофелин

Механизм действия

В основе анальгетического действия клофелина в родах является его связывание с б2- адренорецепторами задних рогов спинного мозга. Стимуляция пресинаптических б2-адрено- рецепторов блокирует секрецию нейротрансмиттеров, а активация постсинаптических тормозных рецепторов вызывает гиперполяризацию мембран нейронов спиноталамического тракта и блокаду проведения импульса. В исследованиях на животных доказано отсутствие у клофелина нейротоксичности и способности нарушать спинальный кровоток (10,11).

Эпидуральное введение

Эпидуральному применению клофелина в родах посвящен целый ряд исследований. Используемые в них дозы препарата варьируют от 30 до 150 мкг. Минимально необходимая доза клофелина, позволяющая снизить МАД50 ропивакаина в родах, составляет 60 мкг (12). Превышение дозы более 100 мкг ассоциируется с развитием гипотонии, брадикардии и чрезмерной седации у матери и нарушений сердечного ритма у плода (13). Работами Brichant и соавт. и недавними исследованиями Landau и соавт. показано, что оптимальная доза клофелина для эпидурального введения составляет примерно 75 мкг (14, 15). Доказано, что клофелин увеличивает продолжительность действия местных анестетиков, снижает потребность в них и не влияет на частоту развития побочных эффектов (14, 15).

Спинальное введение

При спинальном введении одного клофелина, как показано исследованиями Chiari и соавт., для достижении адекватного обезболивания в родах требуются весьма высокие дозы препарата, которые вызывают гемодинамические нарушения (16). Добавление небольших (15-45 мкг) доз клофелина к бупивакаину, фентанилу или суфентанилу улучшает качество и продолжительность спинальной анальгезии в родах (17, 18). Однако, при комбинации клофелина и местных анестетиков высока вероятность возникновения выраженной и длительной гипотонии (18, собственные неопубликованные исследования).

Адреналин

Механизм действия

Адреналин также взаимодействует с б2-адренорецепторами. При эпидуральном введении адреналин может проявлять свои сосудистые эффекты.

Эпидуральное и спинальное применение

При эпидуральном применении в родах адреналин снижает МКМА бупивакаина и улучшает качество обезболивания (19). Адреналин в дозах 2,5-100 мкг увеличивает продолжительность спинальной анестезии местными анестетиками и опиоидами (20).

К сожалению, при спинальном или эпидуральном применении адреналина в родах увеличивается частота развития моторной блокады у роженицы (21, 22). По мнению же Vercauteren и соавт. небольшие дозы адреналина (2,25 мкг) не влияют на частоту развития моторного

122	Освежающий курс лекций, выпуск 10

блока (23). При эпидуральном введении адреналина за счет его β -миметического действия возможно увеличение продолжительности родов (24, 25, 26). Этот эффект адреналина проявляется, как правило, при эпидуральной инфузии высоких доз препарата. Кроме того, добавление адреналина к растворам анестетиков, приготовленных в аптеке лечебного учреждения, затрудняет их хранение и значительно увеличивает стоимость их приготовления. Поэтому автор отказался от добавления адреналина к растворам местных анестетиков для эпидурального и спинального введения.

Неостигмин

Механизм действия

Ацетилхолин является главным нейротрансмиттером нисходящих тормозных путей задних рогов спинного мозга. Неостигмин как ингибитор холинэстеразы вызывает повышение синаптического уровня ацетилхолина и активацию ацетилхолинопосредованных анальгетических механизмов. Как показывают исследования Ngabuib и Yaksh, неостигмин и клофелин усиливают анальгетическое действие друг друга (27). После получения данных об отсутствии нейротоксичности и нарушений спинального кровотока при нейроаксиальном введении неостигмина у животных, он стал предметом активного изучения в клинике (28, 29).

Эпидуральное введение

К сожалению, анализ результатов исследования, полученных при добавлении неостигмина в дозе 2 и 4 мкг/кг к эпидурально вводимой смеси ропивакаина и суфентанила в родах не оправдал ожиданий (30).

Спинальное применение

Nelson и соавт. исследовали анальгетическое действие и характер побочных эффектов при спинальном введении 5, 10 и 20 мкг неостигмина (31). Оптимальная доза неостигмина при добавлении к суфентанилу равнялась 10 мкг. Они же определили МАД50 для суфентанила при добавлении к нему неостигмина и без него. МАД50 суфентанила снижалась при комбинации препаратов. При сравнении 2МАД50 суфентанила с неостигмином и без него был выявлен потенцирующий анальгетический эффект неостигмина. Однако, DґAngelo с соавт. не обнаружили увеличения продолжительности обезболивающего эффекта при добавлении неостигмина к комбинации местных анестетиков, опиоидов и клофелина (32). К тому же ряд авторов указывает на высокую частоту развития выраженного диспептического синдрома у больных, связанного с использованием неостигмина (33).

Магнезия и аденозин

И аденозин, и магнезия использовались в качестве добавок к опиоидам при спинальной анальгезии родов (34, 35). Существенной разницы при добавлении аденозина к опиоидам не было выявлено, в то время как магнезия увеличивает длительность анальгетического действия фентанила.

Заключение

Комбинация местных анестетиков с опиоидами по-прежнему остается краеугольным камнем акушерской анестезиологии. Весьма полезным препаратом, особенно при трудно купирующейся боли в родах, является клофелин. Эпидуральное введение 75 мг препарата вызывает безопасную и адекватную анальгезию. Спинальное использование клофелина также эффективно, но ассоциируется с развитием выраженной гипотонии, в связи с чем оно допустимо только в определенных ситуациях. Автор не рекомендует рутинно использовать клофелин для спинальной анальгезии родов.

Усиление степени моторной блокады, неблагоприятное влияние на течение естественных родов и проблемы хранения растворов местных анестетиков с адреналином могут ограничить применение последнего в качестве адъюванта в акушерстве. При использовании неостигмина часто возникает выраженный диспептический синдром. Недавно проведенные

Раздел 2. Вопросы частной анестезиологии	123

исследования применения магнезии и аденозина для спинальной анальгезии в родах также не дали обнадеживающих результатов.

Литература

1.Capogna G, Camorcia M, Columb MO. Minimum analgesic dose of fentanyl and sufentanil for epidural analgesia in the first stage of labor. Anesth Analg 2003; 96, 1178 – 1182.

2.Polley LS, Columb MO, Wagner DS, Naughton NN. Dose-dependent reduction of the minimum local analgesic concentration of bupivacaine by sufentanil for epidural analgesia in labor. Anesthesiology 1998; 8, 626 – 632.

3.Vertommen JD, Van Assche AF. The effects of the addition of sufentanil to 0.125% bupivacaine on the quality of analgesia during labor and on the incidence of instrumental deliveries. Anesthesiology 1991; 74, 809 – 814.

4.Palmer CM, Cork RC, Hays R, Van Maren G, Alves D. The dose response relation of intrathecal fentanyl for labor analgesia. Anesthesiology 1998; 88, 355 – 361.

5.Herman NL, Calicott R, Van Decar TK, Conlin G, Tilton J. Determination of the dose response relationship for intrathecal sufentanil in labouring patients. Anesth Analg 1997; 84, 1256 – 1261.

6.Stocks GM, Hallworth SP, Fernando R, England AJ, Columb MO, Lyons G. Minimum local analgesic dose of intrathecal bupivacaine in labor and the effect of intrathecal fentanyl. Anesthesiology 2001; 94, 593 – 598.

7.Clarke VT, Smiley RM, Finster M. Uterine hyperactivity after intrathecal injection of fentanyl for analgesia during labor: a cause of fetal bradycardia ? Anesthesiology 1994; 81, 1083.

8.Van de Velde M, Vercauteren M, Vandermeersch E. Fetal heart rate abnormalities after regional analgesia for labor pain: the effect of intrathecal opioids. Reg Anesth Pain Med 2001; 26, 257 – 262.

9.Van de Velde M, Teunkens A, Hanssens M, Vandermeersch E, Verhaeghe J. Anesth Analg 2004 (in press).

10.Gordh T, Post C, Olsson Y. Anesth Analg 1986; 65, 1303 – 1311.

11.Eisenach JC, Grice SC. Epidural clonidine does not decrease blood pressure or spinal cord blood flow in awake sheep. Anesthesiology

1988; 68, 335 – 340.

12.Aveline C, El Metaoua S, Masmoudi A, Boelle PY, Bonnet F. The effect of clonidine on the minimum local analgesic concentration of epidural ropivacaine during labor. Anesth Analg 2002; 95, 735 – 740.

13.Chassard D, Mathon L, Bouletreau P. Extradural clonidine combined with sufentanil and 0.0625% bupivacaine for analgesia in labour. Brit

J Anaesth 1996; 77, 458 – 462.

14.Brichant JF, Bonhomme V, Mikulski M, Lamy M, Hans P. Admixture of clonidine to epidural bupivacaine for analgesia during labor: effect of varying clonidine doses. Anesthesiology 1994; 81, A1136.

15.Landau R, Schiffer E, Morales M, Savoldelli G, Kern C. The dose sparing effect of clonidine added to ropivacaine for labor epidural analgesia. Anesth Analg 2002; 95, 728 – 734.

16.Chiari A, Lorber C, Eisenach JC, Klimscha W. Analgesic and hemodynamic effects of intrathecal clonidine as the sole analgesic agent during first stage labor. Anesthesiology 1999; 91: 388 – 396.

17.Mercier FJ, Benhamou D. The effect of adding a minidose of clonidine to intrathecal sufentanil for labor analgesia. Anesthesiology 1998;

89, 594 – 601.

18.Paech MJ, Banks SL, Gurrin LC, Yeo ST, Pavy TJG. A randomized, double blind trial of subarachnoid bupivacaine and fentanyl, with or without clonidine, for combined spinal/epidural analgesia during labor. Anesth Analg 2002; 95, 1396 – 1401.

19.Polley LS, Columb MO, Naughton NN, Wagner DS, van de Ven CJM. Effect of epidural epinephrine on the minimum local analgesic concentration of epidural bupivacaine in labor. Anesthesiology 2002; 96, 1123 – 1128.

20.Gautier PE, Debry F, Fanard L, Van Steenberge A, Hody JL. Ambulatory combined spinal epidural analgesia for labor. Influence of epinephrine on bupivacaine-sufentanil combination. Reg Anesth 1997; 22, 143 – 149.

21.Cohen SE, Yeh JY, Riley ET, Vogel TM. Walking with labor epidural analgesia. The impact of bupivacaine concentration and a lidocaineepinephrine test dose. Anesthesiology 2000; 92, 387 – 392.

22.Goodman SR, Kim-Lo SH, Ciliberto CF, Ridley DM, Smiley RM. Epinephrine is not a useful addition to intrathecal fentanyl or fentanylbupivacaine for labor analgesia. Reg Anesth Pain Med 2002; 27, 374 – 379.

23.Vercauteren M, Jacobs J, Jacquemyn Y, Adriaensen HA. Intrathecal labor analgesia with bupivacaine and sufentanil: the effect of adding

2.25 µg epinephrine. Reg Anesth Pain Med 2001; 26, 473 - 477.

24.Okutomi T, Mochizuki J, Amano K, Hoka S. Effect of epidural epinephrine infusion with bupivacaine on labor pain and mother-fetus outcome in humans. Reg Anesth Pain Med 2000; 25, 228 – 234.

25.Okutomi T, Amano K, Morishima HO. Effect of standard diluted epinephrine infusion on epiudral anesthesia in labor. Reg Anesth Pain Med 2000; 25, 529 - 534.

26.Dounas M, O’Kelly BO, Jamali S, Mercier FJ, Benhamou D. Maternal and fetal effects of adrenaline with bupivacaine for epidural analgesia during labour. Eur J Anaesth 1996; 13, 594 – 598.

27.Ngabuib M, Yaksh TL. Antinociceptive effects of spinal cholinesterase inhibition and isobolographic analysis of the interaction with µ and

.2 receptor systems. Anesthesiology 1994 ; 80, 1338 – 1348.

28.Yaksh TL, Grafe MR, Malkmus S, Rathbun ML, Eisenach JC. Studies on the safety of chronically administered intrathecal neostigmine methylsulfate in rats and dogs. Anesthesiology 1995; 82, 412 – 427.

29.Hood DD, Eisenach JC, Tong C, Tommasi E, Yaksh TL. Cardiorespiratory and spinal cord blood flow effects of intrathecal neostigmine methylsulfate, clonidine and their combination in sheep. Anesthesiology 1995; 82, 428 – 435.

30.RoelantsF. Rizzo M. Lavand’homme P. The effect of epidural neostigmine combined with ropivacaine and sufentanil on neuraxial analgesia during labor. Anesth Analg 2003; 96, 1191 – 1196.

31.Nelson KE, D’Angelo R, Foss ML, Meister GC, Hood DD, Eisenach JC. Intrathecal neostigmine and sufentanil for early labor analgesia.

Anesthesiology 1999; 91, 1293 – 1298.

32.D’Angelo R, Dean LS, Meister GC, Nelson KE. Neostigmine combined with bupivacaine, clonidine and sufentanil for spinal labor analgesia. Anesth Analg 2001; 93, 1560 – 1564.

33.Owen MD, Ozsarac O, Sahin S, Uckunkaya N, Kaplan N, Magunaci I. Low dose clonidine and neostigmine prolong the duration of intrathecal bupivacaine-fentanyl for labor analgesia. Anesthesiology 2000; 92, 361 – 366.

34.Rane K, Sollevi A, Segerdahl M. A randomised double blind evaluation of adenosine as adjunct to sufentanil in spinal labour analgesia. Acta Anaesth Scand 2003; 47, 601 – 603.

35.Buvanendran A, McCarthy RJ, Kroin JS, Leong W, Perry P, Tuman KJ. Intrathecal magnesium prolongs fentanyl analgesia: a prospective, randomized controlled trial. Anesth Analg 2002; 95, 661 – 665.

124	Освежающий курс лекций, выпуск 10

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ТОКСИЧНОСТЬ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ - ВОПРОСЫ ВЫБОРА ДОЗЫ

Бернадетта Фееринг (Лейден, Нидерланды).

Введение

Местные обезболивающие средства относительно безопасны при использовании в присущей дозировке в соответствующих анатомических участках. В клинической практике интоксикация местным анестетиком преимущественно встречается после случайного внутривенного болюсного введения, или когда большая его доза быстро поглощается системно. Системная токсичность местных анестетиков в основном отражается на центральной нервной и сердечно-сосудистой системе [1]. Эти токсические реакции по характеру являются прямыми, зависят от времени введения и дозы препарата.

Плазменные профили концентрации и потенциал для системной токсичности во время периневрального введения местного анестетика зависят от применяемой дозы и баланса между процессами абсорбции и системного распределения вещества. Фармакокинетика обеспечивает математическое основание для описания и предсказания времени циркуляции препаратов в организме, включая события после небрежной внутрисосудистой инъекции. Это также помогает выделять пациентов специфически подверженных риску развития системных токсических реакций.

Фармакокинетика: системная и региональная

Системная фармакокинетика местных анестетиков в течение региональной анестезии состоит из системного поглощения и системного распределения, последнее состоит из распространения и элиминации. Концентрация в циркулирующей крови используется, чтобы определить оба процесса. Пики концентрации встречаются быстрее в артериальной крови, чем в органах, имеется артерио-венозное различие. Концентрации в периферической крови могут достигнуть максимума позже, чем в головном мозге. Невозможно изучить фармакокинетику препаратов непосредственно в человеческом мозге или сердце, то есть там, где развиваются токсические эффекты. Региональная фармакокинетика базируется на изучении факторов, влияющих на концентрации лекарственного средства в определенных областях (ткани, органы) тела вследствие движения лекарственного средства как из крови, так и обратно (поглощение и элюция, соответственно) [2] . Этим способом можно коррелировать эффект лекарственного средства с тканевой концентрацией, наблюдать любые взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства в органе и клиническими симптомами [3, 4]. Региональная фармакокинетика базируется на принципе массового баланса. Параметры баланса дают величину истиной частоты обмена между кровью и тканью. Накопленный интеграл времени чистого выделения дает соответствующие концентрации в ткани.

Массовый баланс

Ña	Ñes
Âõîä	Выход
Выделение	= qmyoc.(Ca-Ces)
Рисунок 1.

Раздел 3. Регионарная анестезия, лечение боли	125

Системная фармакокинетика после случайной внутривенной инъекции

После случайной внутривенной инъекции, связывания местных анестетиков (МА) в легких и с белками, возникает вероятность токсического эффекта.

Роль легких

После случайной внутривенной инъекции местный анестетик проходит через легкие перед поступлением в артериальный кровоток. Легкие поглощают большую фракцию вещества в течение первых циркуляций, преимущественно в первую минуту. Таким образом они модулируют артериальную концентрацию [5] и меньшее количество лекарственного средства достигает мозга и сердца. Однако, лекарственное средство после начального поглощения весьма быстро высвобождается из легкого. Способность легких связывать основные препараты, вероятно, насыщаема. Можно предполагать, что во время случайной внутривенной инъекции клинической дозы местного анестетика, предназначенного для эпидурального введения, легкие также до некоторой степени уменьшат концентрацию лекарственного средства в крови.

Роль связывания с белками плазмы

Токсические эффекты, вероятно, более близко связаны со свободной, чем с общей (связанной и свободной) концентрациями плазмы или крови, таким образом связывание с белками определяет соотношение плазменной концентрации с системным токсическим эффектом [2,6,7] Теоретически, связывание в плазме может ограничить поглощение первого прохода местного анестетика в мозг и миокард во время быстрого внутривенного введения, таким образом модулируя токсичность. Фактически, это имеет минимальное влияние на частоту и расширение начального распределения анестетика в мозг и сердце.[8, 9] Быстрая внутрикаротидная инъекция бупивакаина и лигнокаина у крыс показывает, что фракция внутрисосудистого лекарственного средства, достаточная для экстирпации мозга, является вообще больше, чем начальная свободная фракция лекарственного средства, поступающего в капилляр [8,9]. Таким образом, поглощение в мозг, и возможно сердце, не ограничено свободной фракцией лекарственного средства.

Региональная фармакокинетика после случайной внутривенной инъекции

Мозг и сердце – основные органы-мишени системной токсичности.

Поглощение в головном мозге

Исследования на овцах показали, что увеличение темпа введения анестетика уменьшает «судорожную» дозу. [10,11] Факторы, которые могут изменить пороговую концентрацию местного анестетика в ЦНС, включают его химическую структуру и частоту (скорость) введения, так же как и температуру, и кислотно-щелочной баланс пациента. Концентрация анестетика в мозговой ткани намного больше, чем передаваемая концентрация в артериальной крови. Его поглощение может быть нарушено изменениями pH плазмы или ткани.

Поглощение миокардом

Кардиоваскулярная токсичность местных анестетиков реализуется влиянием на гладкую и кардиальную мышцы. Прямой и косвенные эффекты анестетиков нарушают механическую

126Освежающий курс лекций, выпуск 10

иэлектрическую активность сердца. Миокардиодепрессивный эффект местного анестетика после случайной внутривенной инъекции может быть полностью обратим до начала явного возбуждения ЦНС, но электрические эффекты при этом могут быть усилены. В модели на овцах в сознании инфузия местного анестетика в левую коронарную артерию устраняет активность ЦНС [12]. Итак, не требуется рециркуляция анестетика чтобы вызвать эффекты повреждения ЦНС. Концентрация вещества в крови и тканях подобны для бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина. В изолированных сердцах кроликов бупивакаин и лигнокаин показывают почти одинаковое поглощение миокардом и профиль распределения [13], Различия в кардиальных эффектах между описанными выше препаратами вероятно более связаны с различиями в прямой кардиальной депрессии, чем с различиями в поглощении миокардом и кинетикой распределения. [14]

Системная фармакокинетика после адекватного периневрального введения

При успешной периневральной иньекции анестетика в результате абсорбции, распределения и элиминации возникает системный эффект.

Системная абсорбция

Скорость сосудистой абсорбции уменьшается (по нисходящей) в межреберных, каудальных, эпидуральных, плечевых, седалищных/бедренных сегментах для любого местного анестетика. Рекомендованная максимальная доза местного анестетика соответственно изменяется.

Роль лёгких

С медленным поступлением лекарственного средства после правильно проведенного регионального блока различие между профилями системной артериальной и легочной артериальной концентраций минимальны. Sharrock и коллеги демонстрировали, что после эпидурального введения местного болеутоляющего средства в течение первых 5 минут абсорбируется 10 % обоих энантомеров бупивакаина [15].

Роль связывания с белками

Постепенное поступление должно вызывать небольшое влияние на свободную (активную) концентрацию лекарственного средства, так как любое изменение в количестве белковосвязанных метаболитов, вероятно, повлечет более обширную буферизацию в тканях и для некоторых местных анестетиков изменения в элиминации. Однако, пролонгированное эпидуральное введение бупивакаина для лечения послеоперационной боли приводит к прогрессивному увеличению плазменной концентрации [16,17]. Антагонистические изменения в связывании с белком бупивакаина, вероятно, будут встречаться в послеоперационном периоде, потому что плазменный гликопротеин (AAG) прогрессивно увеличивается в течение первых послеоперационных дней [18]. В условиях такого псевдоравновесия нейротоксичность лучше коррелирует со свободной (активной) фракцией препарата, чем с общим содержанием местного анестетика (связанное плюс свободное вещество) в плазме. Это доказано в опытах на животных, у которых мозговое/серологическое разделение лигнокаина ограничено его связыванием с AAG [19].

Влияние вариабельности пациентов и лекарственных средств на фармакокинетику

Некоторые пациенты могут более быстро «поглощать» местные анестетики, а выделять их более медленно, и таким образом, подвергаться риску токсичности при использовании

Раздел 3. Регионарная анестезия, лечение боли	127

нормальных дозировок. Старение, застойная сердечная недостаточность, болезни почек и печени могут изменить элиминацию амино-амидов. [20-24] Это может вести к увеличению накопления, повышая риск системных побочных эффектов, включая токсичность. У беременных плазменная концентрация бупивакаина в течение непрерывного эпидурального введения накапливается медленно [25].

Пропранолол и циметидин уменьшают снижает метаболизм местных анестетиков, главным образом подавляя оксидазную активность [26,27].

Заключение

Исследования на людях не позволяют глубоко заглянуть в проблему токсичности, но эксперименты на животных позволяют выделить различные факторы этой проблемы. Главные фармакокинетические факторы токсичности местных анестетиков включают лекарственное средство, способ введения, скорость инъекции, поглощение легкими и миокардом, pH, коронарный кровоток. Степень связывания анестетиков с белками плазмы имеет важное значение для правильной интерпретации их общего уровня в крови, но имеет относительное влияние на доступ препаратов к участкам токсических проявлений [28].

Литература

1.Feldman HS. Toxicity of local anaesthetic agents. In: Rice SA, Fish KJ, eds. Anaesthetic toxicity. New York: R»W Press, 1994:107-33.

2.Mather LE. Anatomical-physiological approaches in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmaco! 2001; 40: 707-22

3.Mather LE, Huang YF, Pryor ME, Veering BT. Systemic and regional pharmacokinetics of bupivacaine and levd vacaine in sheep.

Anesth Analg 1998; 86: 805-11

4.Upton RN, Zheng D, Grant C, Martinez AM. Development and validation of a recirculatory physiological modcU the myocardial concentrations of lignocaine after i.v. administration in sheep. J Pharm Pharmacol 2000; 52:

5.Jorfeldt L, Lewis DH, Lofstrom B, Post C. Lung uptake of lignocaine in healthy volunteers. Acta Anaesthesiol S 1979; 23: 567-74

6.Tucker GT. Pharmacokinetics of local anaesthetics. BrJ Anaesth 1986; 58: 717-31

7.Tucker GT. Is plasma binding of local anesthetics important? Acta Anaesthesiol Belg 1988; 39: 147-50

8.Pardrige WM, Sakiyama R, Fiere G. Transport of propanolol and lidocaine through the rat blood-brain barrier. Jdy Invest 1983; 71: 900-8

9.Terasaki T, Pardridge WM, Denson DD. Differential effects of plasma protein binding of bupivacaine on its im transfer in the brain and salivary gland of rats. J Pharmacol Exp Ther 1986; 239-29

10.Huang YF, Pryor ME, Mather LE, Veering BT. Cardiovascular and central nervous system effects of intravenoutf levobupivacaine and bupivacaine in sheep. Anesth Analg 1998; 86: 797-804

11.Chang DH-T, Ladd LA, Wilson KA, Gelgor L, Mather LE. Tolerability of large-dose intravenous levobupivacainti sheep. Anesth Analg

2000; 91: 671-9

12.Chang DH.-T, Ladd LA, Copeland S, 1 Iglesias M, Plummer JL, Mather LE. Direct cardiac effects of intracoroiuij’J bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine in the sheep. Brit J Pharmacol 2001; 132: 649-58

13.Mazoit JX, Orhant EE, Boico O, Kantelip JP, Samii K. Myocardial uptake of bupivacaine: I. Pharmacokinetics a pharmacodynamics of lidocaine and bupivacaine in the isolated perfused rabbit heart. Anesth Analg 1993; 77: •!

14.Ladd LA, Chang DH.-T, Wilson K, Copeland S, Plummer JL, Mather LE. Effects of CNS site-directed carotids rial infusion of local anesthetics in sheep. Anesthesiology (accepted for publication)

15.Sharrock N, Mather LE, Go G, Sculco TP. Arterial and pulmonary arterial concentrations of the enantiomers of b vacaineafter epidural

injection in the elderly patients. Br J Anaesth 1998; 86:812-7

16. Ross RA, Clarke JE, Armitage EN. Postoperative pain prevention by continuous epidural infusion . Anaesthesia I1 35; 663-8

17.Veering BT, Burm AGL, Feyen HM, Olieman W, Souverijn, van Kleef JAW Pharmacokinetics of bupivacaine d continuous epidural infusion: enantioselectivity and the role of protein binding. Anesthesiology 2002 accepted for publ.

18.Aronson KF, Ekelund G, Kindmark CO, Laurell LB. Sequential changes of plasma protein after surgical trauma,; Scand J Clin Lab Invest 1972; 29 (suppl 124): 127-36

19.Marathe PH, Shen DD, Artru AA, Bowdle A. Effect of serum protein on the entry of lidocaine into brain and ce»-| brospinal fluid in dogs.

Anesthesiology 1991; 75: 804-12

20.Veering BT, Burm AGL, Van Kleef JW, Hennis PJ, Spierdijk J. Epidural anesthesia with bupivacaine: effects of n on neural blockade and pharmacokinetics. Anesth Analg 1987; 66:589-94.

21.Halkin H, Meffin P, Melmon KL, Rowland M. Influence of congestive heart failure on blood levels of lidocainei its actrve monodeethylated metabolite. Clin Pharmacol Ther 1975; 17: 669-76

22.Thomson PD, Melmon Kl, Richardson JA, Cohn K, Steinbrunn W, Cudihee R, Rowland M. Lidocaine phanna neics in advanced heart failure, liver disease and renal disease in humans. Ann Intern Med 1973; 78: 499-508

23.Collinsworth KA, Strong JM, Atkinson AJ, Winkle RA, Periroth F, Harrison DC. Pharmacokinetics and meiabdJsi| of lidocaine in patients with renal failure. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 59-64

24.Williams RL, Blaschke TF, Meffin PL, Melmon Kl, Rowland M. Influence of viral hepatitis on the dispositionofR compounds with high hepatic clearance: lidocaine and indocyanine green. Clin Pharmacol Ther 1976; 20: 290-9

25.Pierce ET, Denson DD, Essell SK, Santos DJ, Edstrom HH. The effect of rate of infusion on continuous epidural analgesia for labor and delivery. Reg Anesth 1989; 14: 31-4

26.Bowdle TA, Freund PR, Slattery JT. Propanolol reduces bupivacaine clearance. Anesthesiology 1987; 66: 36-8

27.Noble DW, Smith KJ, Dundas CR. Effects of H-2 antagonists on the elimination of bupivacaine. Br J Anaesth I 59: 735-7

28.Tucker GT. Pharmacokinetics of local anaesthetics -role in toxicity. In Scott DB, McClure J, Wildsmith JWA(« Regional Anaesthesia 18841984. Sodertalje., ICM AB, 1984, pp 61-71

128	Освежающий курс лекций, выпуск 10

ТЕРАПИЯ СПИНАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИИ: ПРОФИЛАКТИКА ИЛИ ЛЕЧЕНИЕ?

В. Нган Ки (Гонконг, Китай)

Гипотензия остается самой распространенной проблемой в ходе спинальной анестезии в акушерстве. Хотя точная частота гипотензии варьирует в зависимости от техники анестезии и качества мониторинга, она остается на уровне более 80 % при Кесаревом сечении. Когда встречается гипотония, это неприятно для матери, поскольку обычно сочетается с тошнотой, рвотой и головокружением, является одним из вероятных факторов часто наблюдаемого фетального ацидоза, о котором сообщают при Кесаревом сечении под спинномозговой анестезией (1). Гипотония при использовании региональной анестезии в акушерстве исследовалась в течение многих десятилетий и до сих пор остается важной клинической проблемой. Клиницисты расходятся во мнениях, что лучше - фармакологические и нефармакологические методы терапии гипотензии, и когда их следует применять – для профилактики или непосредственно для лечения. Эта статья выдвигает на первый план дискуссию и недавние исследования в этой области. Относительные достоинства различных методов терапии гипотензии будут рассмотрены с упором на использование вазопрессоров. Кроме того, мы попытаемся дать ответ на вопрос, когда и как применять эти методики как для профилактики, так и для лечения гипотонии.

Нефармакологические методы

Нефармакологические методы предотвращения гипотонии были популярны вследствие утверждений, что вазопрессоры могут иметь нежелательные эффекты на маточноплацентарный кровоток (2). Описано множество методов, но все они имеют ограниченную эффективность.

Положение пациента

Предотвращение аорто-кавальной компрессии смещением матки влево принято как рутинная методика. Упущение этого момента осложняет интерпретацию результатов некоторых предыдущих исследований.

Механические методы

Основной механический метод - сдавление нижних конечностей для увеличения ОЦК

(3). Несмотря на то, что данная методика имеет некоторый клинический эффект, она не получила широкого применения, вероятно, вследствие кажущегося неудобства проведения.

Внутривенная прегидратация

Внутривенная прегидратация – наиболее популярный нефармакологический метод. Ранние статьи показали впечатляющие результаты (4) и прегидратация стала рассматриваться как принятый стандарт ведения пациентов. Однако, недавнее управляемое исследование подвергло сомнению эффективность прегидратации и показало, что даже большие объемы кристаллоидов имеют минимальный эффект на частоту развития гипотонии (5-7). Несомненно, прегидратация кристаллоидами может снизить выраженность гипотонии или потребности в вазопрессорах, однако не стоит надеяться, что это предотвратит гипотонию. Низкая эффективность кристаллоидной предгидратации, по-видимому, связана с быстрым перераспределением и ограниченным увеличением ОЦК. По сравнению с ними, коллоиды более эффективны (8) и контролируемы (9). Это обусловлено более выраженным увеличением ОЦК и сердечного выброса коллоидами по сравнению с кристаллоидами (10). Однако, коллоиды более дороги и могут вызывать гипергидратацию и аллергические реакции, что также ограничивает их широкое применение.

Раздел 3. Регионарная анестезия, лечение боли	129

Фармакологические методы

Фармакологические подходы включают:

1)модификацию техники спинномозговой анестезии

2)использование вазопрессоров.

Модификация техники спинномозговой анестезии

Хотя использование гипербарических растворов и быстрого введения может ускорить возникновения гипотонии, это знание вряд ли широко применяется в клинической практике. Использование комбинированной спинально-эпидуральной методики позволяет уменьшить дозировки препаратов, вводимых в субарахноидальное пространство; также возможна установка эпидурального катетера при неадекватности блокады. Используя этот подход, частота встречаемости гипотонии и потребности в вазопрессорах может быть снижена (11).

Вазопрессоры

Нет единого мнения по тактике использования вазопрессоров в акушерской анестезиологии. Спорят о выборе вазопрессорных препаратов, времени и пути введения.

Выбор вазопрессоров

Исторически сложилось, что в акушерской анестезиологии использовался эфедрин. Однако, это основывалось на ранних исследованиях на животных, носящих экспериментальный характер, что ограничивает применимость результатов для клинической практики, тем более, что недостаточно доказательств преимущества использования эфедрина у беременных женщин. Более поздние клинические исследования продемонстрировали безопасность α - агонистов, таких как фенилэфрин и метараминол, которые по сравнению с эфедрином меньше влияют на кислотно-основное состояние плода (12-14). Причина этого является неизвестной, но возможно, что различия связаны с проникновением эфедрина через плацентарный барьер и стимуляцией метаболитами β -рецепторов плода. Исследование на небеременных показало, что фенилэфрин эффективно восстанавливает систолическое, среднее и диастолическое давление после спинномозговой анестезии, но также вызвает брадикардию и уменьшает сердечный выброс (15). В то же время полученные в последних исследованиях данные свидетельствуют о том, что даже большие дозы фенилэфрина не оказывают неблагоприятного влияния в неонатальном периоде (16,17).

Лечебное применение вазопрессоров: терапия гипотонии

Поскольку исследования на животных показали, что вазопрессоры имеют нежелательные эффекты на маточно-плацентарную циркуляцию, было рекомендовано избегать их применения до тех пор, пока остальные методики поддержания нормотонии матери не показали свою неэффективность (2). Однако, исследование на людях доказало, что лечение эфедрином только что диагностированной гипотонии уменьшает фетальный ацидоз и тошноту и рвоту у матери (18). На практике вазопрессоры требуются в большинстве случаев при Кесаревом сечении, выполняемом в условиях спинномозговой анестезии, и не должно быть никаких колебаний в их использовании, если требуется.

Профилактическое использование вазопрессоров: профилактика гипотонии

Ни у кого не вызывает сомнения, что вазопрессоры играют важную роль в лечении гипотонии, но их использование для профилактики вызывает много споров. Гипотензия наиболее часто встречается при спинномозговой анестезии для Кесаревого сечения. В этих случаях она может иметь очень быстрое начало и часто сопровождаться тошнотой и рвотой

130Освежающий курс лекций, выпуск 10

уматери. С этих позиций профилактическое назначение вазопрессоров для предотвращения гипотонии, особенно в течение первые нескольких минут после спинальной пункции, является вполне логичным. Однако, существует противоположное мнение об эффективности, выборе, пути и времени введения вазопрессоров с профилактической целью, основанное на вероятных неблагоприятных эффектах на мать и плод. Например, частота гипотензии в родах меньше (19), особенно у пациенток с преэклампсией (20), в этих случаях профилактическое назначение вазопрессоров находит меньше поддержки.

Внутримышечное введение

Назначение вазопрессоров внутримышечно проще технически, но в исследованиях была показана их ограниченная эффективность. Применялись эфедрин в дозах 25 - 50 мг (21) и фенилэфрин в дозах 2 - 4 мг (22). Результаты некоторых исследований показали снижение частоты и выраженности гипотонии, однако результаты носили непостоянный характер, эффективность была вариабельна и зависела от дозы. В ранних исследованиях была описана реактивная гипертензия (23), однако достоверно она не была подтверждена. Сообщается о некотором снижении pH крови, взятой из пуповины плода после внутримышечного введения эфедрина, которое носило дозозависимый эффект.

Внутривенное болюсное введение

С профилактической целью изучалось внутривенное болюсное введение эфедрина в дозах до 30 мг (21,24). Проблемы этой методики связаны с ограниченной эффективностью, реактивной артериальной гипертензией и частой встречаемостью фетального ацидоза. Применение статистического анализа в этом исследовании подтвердило значительную зависимость доза-эффект для профилактики гипотонии эфедрином, но также показало пропорциональный рост частоты реактивной артериальной гипертензии, а величина pH в пупочной артерии – обратно пропорциональна дозе (24). Изобразив это графически (рис. 1), можно увидеть, что наиболее безопасная доза эфедрина - 12 мг. В этой дозе, «число больных, которых необходимо лечить» (NNT), равно 8.8 (95% точный интервал от 5,5 до 24,5) и «число больных, которым можно навредить» (NNH), равно 9,8 (95% точный интервал от 4,7 до 27,9). Дозы больше 12 мг не устраняют гипотензию, но вызывают реактивную артериальную гипертензию (в дозе 30 мг соотношение вред-польза равно почти 2 к 1) и снижение pH в пупочной артерии; наоборот, в дозах менее 12 мг эфедрин незначительно снижает риск гипотонии. Полученные результаты привели к заключению, что внутривенное болюсное введение эфедрина с целью профилактики гипотонии использовать нецелесообразно.

Внутривенная инфузия

Ряд исследователей описывают внутривенное введение вазопрессоров с целью профилактики гипотонии и поддержания нормотонии у матери. Время начала инфузии вазопрессоров перфузором совпадает с моментом пункции твердой мозговой оболочки - личная методика автора (16,25). Описаны инфузии эфедрина (21), метараминола (7,9,13), фенилэфрина (14,16,25) и смеси эфедрина с фенилэфрином (14,26). Частота гипотензии, тошноты и рвоты может быть уменьшена при помощи профилактического назначения постоянной инфузии вазопрессоров, хотя этот эффект также носит дозозависимый характер.

Поскольку при данной методике вероятно будут использоваться относительно большие дозы вазопрессоров, существует риск развития фетального ацидоза при использовании эфедрина (13,14). При использовании фенилэфрина или метараминола газовый состав крови из пуповины значительно лучше по сравнению с эфедрином, но частота брадикардии у матери высока (13,14,16,17). Этот эффект обычно опосредован барорецепторами и пропадает при прекращении инфузии вазопрессоров, иногда может потребоваться введение антихолинергических препаратов, таких как атропин или гликопирролат (25). Наоборот, когда используется эфедрин, может встретиться очень высокая тахикардия, которая нежелательна