4. Генетические факторы. Особое значение в реализации действия лекарственных средств имеют наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в их метаболизме (ферментопатии).

• Дефицит N-ацетилазы. N-ацетилаза – фермент, который обеспечивает ацетилирование аминогрупп в изониазиде, гидралазине, прокаинамиде и некоторых других лекарствах. У лиц с дефицитом данного фермента метаболизм этих лекарств резко замедляется и они могут стать причиной тяжелых нежелательных эффектов: полиневритов, волчаночноподобного синдрома (появление кожной сыпи в виде бабочки, артралгий, лихорадки, лимфаденопатии, антинуклеарных антител).

• Дефицит CYP2D6 – проявляется нарушением окисления каптоприла, метопролола (развивается резкое и длительное падение АД), пропафенона и флекаинида (развивается нарушение сердечного ритма).

• Дефицит псевдохолинэстеразы. Псевдохолинэстераза – основная эстераза плазмы крови, которая разрушает эфирные связи в молекулах лекарственных средств. При дефиците этого фермента резко замедляется гидролиз таких лекарств, как сукцинилхолин (аномально длительная миорелаксация), прокаин (длительная анестезия).

• Дефицит редуктазных ферментов эритроцитов. В эритроцитах имеется высокоактивная группа ферментов, которая защищает гемоглобин и белки эритроцитов от окисления и, тем самым, позволяет им транспортировать кислород к тканям. Основу редуктазоной системы составляют 3 фермента: глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, глютатионредуктаза, метгемоглобинредуктаза.

Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа катализирует окисление глюкозо-6-фосфата до фосфоглюколактона из которого затем синтезируется пентозо-5-монофосфат. В процессе окисления фермент образует большое количество НАДФ•Н₂, выступающего в роли доноров протонов и электронов.

Электроны поступают к ферменту метгемоглобинредуктазе, которая восстанавливает окисленное железо гема и возвращает гемоглобину способность переносить кислород.

Протоны используются глютатионредуктазой для регенерации SH-глютатиона – основного «защитника» мембран и белков эритроцитов, который инактивирует перекиси, образующиеся под влиянием транспортируемого кислорода.

23. Зависимость действия лекарственных средств от патологического состояния организма. Роль генетических факторов в проявлении фармакологического эффекта. Типы энзимопатий, идиосинкразия.

Генетические факторы. Особое значение в реализации действия лекарственных средств имеют наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в их метаболизме (ферментопатии).

• Дефицит N-ацетилазы. N-ацетилаза – фермент, который обеспечивает ацетилирование аминогрупп в изониазиде, гидралазине, прокаинамиде и некоторых других лекарствах. У лиц с дефицитом данного фермента метаболизм этих лекарств резко замедляется и они могут стать причиной тяжелых нежелательных эффектов: полиневритов, волчаночноподобного синдрома (появление кожной сыпи в виде бабочки, артралгий, лихорадки, лимфаденопатии, антинуклеарных антител).

• Дефицит CYP2D6 – проявляется нарушением окисления каптоприла, метопролола (развивается резкое и длительное падение АД), пропафенона и флекаинида (развивается нарушение сердечного ритма).

• Дефицит псевдохолинэстеразы. Псевдохолинэстераза – основная эстераза плазмы крови, которая разрушает эфирные связи в молекулах лекарственных средств. При дефиците этого фермента резко замедляется гидролиз таких лекарств, как сукцинилхолин (аномально длительная миорелаксация), прокаин (длительная анестезия).

• Дефицит редуктазных ферментов эритроцитов. В эритроцитах имеется высокоактивная группа ферментов, которая защищает гемоглобин и белки эритроцитов от окисления и, тем самым, позволяет им транспортировать кислород к тканям. Основу редуктазоной системы составляют 3 фермента: глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, глютатионредуктаза, метгемоглобинредуктаза.

Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа катализирует окисление глюкозо-6-фосфата до фосфоглюколактона из которого затем синтезируется пентозо-5-монофосфат. В процессе окисления фермент образует большое количество НАДФ•Н₂, выступающего в роли доноров протонов и электронов.

Электроны поступают к ферменту метгемоглобинредуктазе, которая восстанавливает окисленное железо гема и возвращает гемоглобину способность переносить кислород.

Протоны используются глютатионредуктазой для регенерации SH-глютатиона – основного «защитника» мембран и белков эритроцитов, который инактивирует перекиси, образующиеся под влиянием транспортируемого кислорода.

Порфирия – это группа генетических заболеваний, связанных с нарушением синтеза гема. При порфириях нарушается активность ферментов, преобразующих порфобилиноген в гем. В норме, гем тормозит ферменты синтеза порфобилиногена (синтазу d-аминолеву­линовой кислоты). У лиц, больных порфирией, синтез гема нарушен и поэтому не происходит торможения ферментов образования порфобилиногена. Образуется большое количество порфобилиногена, который трансформируется в порфирины под влиянием света.

Идиосинкразия – качественно измененная необычная реакция на лекарственное средство, обусловленная, как правило, генетическими аномалиями.