7. Лекарственные вещества, содержащие вторичную и третичную аминогруппы

Вторичная и третичная аминогруппы – это ФГ, входящие в структуру вторичных и третичных аминов. Их можно рассматривать как производные аммиака, у которого два или три атома водорода замещены на углеводородные радикалы:

аммиак вторичный амин третичный амин

Вторичная и третичная аминогруппы могут быть представлены и гетероатомом азота (вторичным, третичным), входящим в состав цикла лекарственного соединения. Во всех вышеназванных случаях атом азота имеет неподелённую пару электронов и придаёт соединениям свойства оснований, сила которых зависит от природы радикалов и атомных групп, связанных с азотом.

В медицинской практике лекарственные соединения, содержащие рассматриваемые ФГ применяются в виде солей и реже оснований.

Примерами лекарственных соединений, содержащих вторичную аминогруппу, являются эфедрина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, дикаин; третичную – новокаин, ксикаин, тримекаин, аминазин; вторичный гетероатом азота – дибазол, теофиллин; третичный – кодеин, морфина гидрохлорид, промедол, атропина сульфат, хинозол, папаверина гидрохлорид.

Идентификация

7.1. Реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами

В соответствии с основными свойствами соединения данной группы могут образовывать в солянокислой среде, даже в сильно разбавленных растворах труднорастворимые в воде, чаще всего окрашенные соединения с кислотами, солями тяжелых металлов, комплексными йодидами.

Используемые для этих целей реактивы делят обычно на 2 группы:

1. реактивы, дающие простые соли: хлорная (циклодол); марганцевая (кокаина гидрохлорид); тиоцианистая (дикаин); пикриновая кислоты (промедол, оксилидин); танин (кофеин) и др. Например:

[R₃N]∙HCl + KMnO₄ → [ R₃N]∙HMnO₄ ↓ + KCl

2. реактивы, дающие комплексные соли:

раствор йода в йодиде калия (KI₃) – реактив Люголя, Вагнера или Бушарда (отличаются концентрациями йода и калия йодида) – кофеин, дибазол; раствор йодида висмута в йодиде калия (K[BiI₄]) – реактив Драгендорфа – для обнаружения азотсодержащих веществ основного характера при хроматографии в тонком слое сорбента; раствор йодида ртути в йодиде калия (K₂[HgI₄]) – реактив Майера – платифиллина гидротартрат, секуринина нитрат; фосфорномолибденовая кислота – реактив Зонненштейна H₃PO₄*12MoO₃*3H₂O; фосфорновольфрамовая кислота – реактив Шейблера H₃PO₄*12WoO₃*3H₂O и др.

Например:

R₃N∙HCl + nI₂ + KI → R₃N∙ nI₂∙HI ↓ + KCl

R₃N∙HCl + KBiI₄ → [R₃N]∙HBiI₄ ↓ + KCl

Реакции с данными реактивами не являются специфичными, но специфичность их возрастает, если продукты реакции имеют кристаллическое строение и плавятся при определенной температуре. Так, пикраты аминов, чаще всего имеют желтую окраску, характерную форму кристаллов и четкий интервал температуры плавления (пикраты атропина, пахикарпина, стрихнина и др.).

Характерную форму кристаллов имеют также перманганат кокаина, перйодид морфина и др.

По температуре плавления определяют подлинность дикаина в виде роданида, циклодола в виде перхлората и др.

7.2. Реакция выделения оснований

В связи с тем, что вторичные и третичные амины обладают слабыми основными свойствами, они могут быть выделены из водных растворов солей щелочными реагентами в виде маслянистой жидкости (новокаин) или осадка, у которого можно определить температуру плавления, например при фармакопейном анализе атропина сульфата, папаверина гидрохлорида.

R₃N∙HCl + NaOH → R₃N↓+ NaCl + H₂O

7.3. Реакции с солями тяжелых металлов

В имидазольном кольце атом водорода при вторичном гетероатоме азота придает соединениям слабые кислотные свойства (теофиллин, дибазол). В связи с этим для их качественного анализа могут быть использованы реакции, основанные на образовании нерастворимых солей с ионами тяжелых металлов.

В качестве реактива на теофиллин ГФ Х рекомендует раствор хлорида кобальта. Предварительно препарат переводят в натриевое производное. Получается белый с розоватым оттенком осадок.

Количественное определение

7.4. Кислотно-основного титрования в протогенном растворителе

Метод основан на солеобразовании слабого основания с титрантом в среде протогенного растворителя, усиливающего основные свойства анализируемого вещества. Титрантом служит раствор хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, индикатором – кристаллический фиолетовый.

а) Химизм при определении лекарственных соединений, являющихся основаниями:

‌‌

б) Химизм при определении лекарственных соединений, являющихся солями:

Соли галогеноводородных кислот азотсодержащих органических оснований титруют в присутствии уксусного ангидрида для связывания галогенид-ионов в трудно диссоциируемое соединение. Необходимость добавления уксусного ангидрида определяется тем, что галогенводородные кислоты, которые выделяются при титровании могут ионизировать даже в неводной среде и вновь вступать в реакцию солеобразования с анализируемым соединением, т. е. лекарственное вещество окажется недотитрованным (определение не пройдет количественно).

Ранее для этой цели применяли ацетат ртути (II), однако ввиду высокой токсичности этот реактив был снят.

Молярная масса эквивалента определяемых соединений при анализе оснований или их солей зависит от количества в их молекулах вторичных или третичных аминогрупп основного характера. Например, для эфедрина и морфина гидрохлоридов, ацеклидина f_экв = 1, для пахикарпина гидройодида, хинина гидрохлорида f_экв = ½.

При определении атропина сульфата по реакции с хлорной кислотой образуется перхлорат атропина и его гидросульфат, в связи с чем f_экв = 1.

Метод является официнальным практически для всех органических оснований и их солей.

7.5. Ацидиметрический метод в водной среде

Метод основан на использовании основных свойств аминов. Титрантом является раствор хлористоводородной кислоты. Эквивалентную точку устанавливают в присутствии смешанного индикатора (смесь равных количеств растворов метилового оранжевого и метиленового синего).

кодеин

М.э. = М.м. / n, где n- количество реакционноспособных атомов азота основного характера в молекуле определяемого соединения

Например, так определяют гексаметилентетрамин в экстемпоральных лекарственных формах.

7.6. Алкалиметрический метод вытеснения в смешанной среде

Метод основан на вытеснении слабого основания из его соли. Титрантом служит раствор гидроксида натрия, индикатором фенолфталеин. Препарат растворяют в воде и титрование проводят в присутствии органического растворителя, который добавляют для извлечения выделяющегося основания.

М.э. = М.м. / n, где n- количество моль щелочи, участвующих в реакции.

Метод используется для количественного определения солей органических оснований во внутриаптечном контроле.

7.7. Йодометрический метод. Вариант комплексообразования

Метод основан на образовании перйодидов аминов с раствором йода в кислой среде. Используется способ обратного титрования.

R₃N + nI₂ + KI → R₃N∙nI₂∙HI + KCl

R₃N∙HX+ nI₂ + KI + HCl → R₃N∙nI₂∙HI + KCl + HX

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaI + Na₂S₄O₆

Метод является официнальным для количественного определения кофеина в составе кофеин-бензоата натрия.

7.8. Алкалиметрический метод. Способ заместительного титрования

Метод применим для анализа лекарственных соединений, содержащих атом водорода при вторичном гетероатоме азота в имидазольном кольце, и основан на реакции взаимодействия определяемого соединения с нитратом серебра и выделением эквивалентного количества азотной кислоты. Титрантом служит раствор гидроксида натрия, индикатор – феноловый красный. Этим методом по ГФ Х определяют теофиллин. М.э. = М.м.

7.9. Нитритометрический метод

Применяется для анализа лекарственных веществ, содержащих вторичную арил-, алкил- аминогруппу и способных под действием нитрита натрия в кислой среде образовывать нитрозосоединения. Титрантом является раствор нитрита натрия, индикатором нейтральный красный или тропеолин 00. Таким образом, по ГФ определяют дикаин.

7.10. Экстракционно-фотометрический метод

В основе данного метода лежат реакции взаимодействия лекарственных веществ основного характера с кислотными красителями (эозин, тимоловый синий, тропеолин 00, метиловый оранжевый, пикриновая кислота и др.). Образующиеся продукты реакции (ионные ассоциаты) экстрагируют органическим растворителем и у полученного окрашенного раствора измеряют оптическую плотность.

Экстракционная фотометрия является высокочувствительным методом и используется для количественного определения ЛВ в лекарственных формах с малым содержанием анализируемого компонента (например, атропина сульфата в лекарственных формах).