VSP_4_2009_internet[1]

Постоянная экспрессия eNOS сосудистым эндотелием кожи обеспечивает продукцию NO для поддержания местного сосудистого тонуса. Экспрессия конститутивных NOS, необходимых для синтеза NO, участвующего в регу­ ляции баланса пролиферация/гибель клеток, отмечена в кератиноцитах и меланоцитах [4].

Сегодня одним из наиболее изученных внешних актива­ торов экспрессии eNOS и nNOS в клетках кожи является ультрафиолетовое излучение, которое приводит к сти­ муляции меланогенеза и образованию эритемы [4]. Повышение экспрессии iNOS отмечается в различных клетках кожи под влиянием фактора некроза опухоли (ФНО) , интерферона (ИФН) , липополисахарида, интер­ лейкина (ИЛ) 8, ИЛ 1 при различных патологических процессах: воспалительных заболеваниях (псориаз, ато­ пический дерматит, контактный дерматит), опухолевом процессе, при заживлении ран [2, 4, 7]. Ингибиторами транскрипции iNOS являются различные экзогенные и эндогенные вещества, такие как ингибиторы каль­ ционеврина (циклоспорин, такролимус, пимекролимус), глюкокортикоиды, циклофиллины, ретиноиды, проста­ гландины, ИЛ 4 и ИЛ 10 [7, 8].

Репаративные процессы в коже

Немаловажную роль в репаративных процессах кожи играет NO, обеспечивая межклеточные взаимодействия для таких клеток как макрофаги, фибробласты и кера­ тиноциты [9]. Так, в исследовании на эксперименталь­ ных моделях отмечено, что в группе мышей, у кото­ рых нарушен синтез iNOS, заживление ран происходит намного медленнее, чем в контрольной. Одновременно с этим наблюдается более длительная репарация кожных повреждений при нарушении синтеза eNOS по срав­ нению с группой, дефицитной по iNOS [10]. Вероятно, малые количества NO в большей степени стимулируют пролиферацию клеток кожи, ускоряя тем самым процесс репарации.

В экспериментах in vivo и in vitro отмечена повышенная экспрессия eNOS в эндотелиоцитах сосудов, прорастаю­ щих в репарирующие ткани. Результат этого исследова­ ния предполагает участие NO в процессах миграции, про­ лиферации и дифференцировки эндотелиоцитов [11].

В фибробластах отмечается повышенная экспрес­ сия iNOS, что приводит к образованию больших коли­ честв NO, который стимулирует формирование коллагена [10]. При ингибировании активности iNOS замедляется аккумуляция коллагена, с чем связано торможение фор­ мирования механического каркаса раны и замедление репарации [12]. Другое влияние NO на фибробласты про­ является в его антипролиферативном действии, который наиболее выражен в тканях кожи. Отмечено, что увели­ чение митогенной активности фибробластов гипертрофи­ рованного кожного рубца ассоциируется со снижением активности eNOS [13].

Пролиферирующие кератиноциты, располагающиеся по краю раны, экспрессируют iNOS в большей степени, чем кератиноциты неповрежденных участков кожи. При этом образуется большое количество NO, что способ­ ствует их дифференцировке. Увеличение пролиферации происходит при низкой концентрации NO, которую обе­ спечивает активность конститутивных NOS. Этот регуля­ торный феномен реализуется при заживлении кожных повреждений [12].

Таким образом, в процессе регенерации поврежденной кожи NO оказывает влияние на различные стороны репа­ ративного процесса. Действие NO на пролиферирующие клетки определяет его концентрация, которая зависит от активности различных NOS (рис. 1).

Псориаз

Эпидермальная гиперпролиферация при псориазе явля­ ется следствием нарушения баланса между ростом и диф­ ференцировкой кератиноцитов. В качестве потенциаль­ ного регулятора этого процесса рассматривается NO, однако однозначно оценить имеющиеся научные данные относительно влияния NO на гиперпролиферацию кера­ тиноцитов на сегодняшний день не представляется воз­ можным [14].

Так, результаты, полученные G. Neeta и соавт. (2005), демонстрируют, что содержание NO в сыворотке крови больных псориазом позитивно коррелирует с активно­ стью воспалительного процесса в коже, а неактивная фаза заболевания характеризуется низким уровнем NO. Эта же группа ученых установила, что NO стиму­

Рис. 1. Роль NO в репарации кожи

	рана		дифференцировка
			кератиноцитов
К	iNOS	NO	фибробластов
Бм			коллагена
Ф
С	eNOS	NO	ТФР
			ФРЭС
			пролиферации
			кератиноцитов

Примечание.

К — кератиноциты; Бм — базальная мембрана; Ф — фибробласты; С — сосуд; ТФР — трансформирующий фактор роста; ФРЭС — фактор роста эндотелия сосудов.

91

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 4

		лирует выработку эндотелиального ростового факто­
		ра эпителиальными клетками кожи, что способствует
		ангиогенезу и повышенной пролиферации кератино­
		цитов [15].
		В другом исследовании (V. Krischel и соавт., 1998)
		было отмечено, что повышенная пролиферация кера­
		тиноцитов осуществляется при низких концентрациях
		NO [16]. Псориатические кератиноциты экспрессиру­
		ют iNOS и потенциально способны синтезировать дан­
		ный метаболит. Но точное количество NO, продуцируе­
		мое iNOS in vivo, определить сложно из-за наличия других
		изоформ NOS. Кроме того, присутствующие провоспали­
		тельные клетки также продуцируют оксид азота. Bruch-
		Gerharz D. и соавт., (2001) было проведено изучение
		экспрессии аргиназ, которые являются субстратными
		конкурентами NOS. Выявлена повышенная экспрессия
		аргиназы-I с коэкспрессией iNOS в клетках кожи, пора­
		женных псориатическим процессом. Так, авторы объ­
		ясняют низкий уровень продукции NO кератиноцитами,
		и, следовательно, гиперкератоз кожи при псориазе [17].
		Таким образом, эти данные противоречат результатам,
		полученным G. Neeta и соавт., что, возможно, объясня­
		ется более сложными взаимодействиями между NOS,
		клетками и различными цитокинами. Однако, влияние NO
		на пролиферацию кератиноцитов при псориатическом
	92	поражении кожи — несомненно.
	литературы	Меланома кожи
		В развитии злокачественной опухоли предполага­
		ется наличие нескольких механизмов влияния NO
		на ДНК: во первых, формирование канцерогенных
		нитрозаминов; во вторых, прямая модификация ДНК
	Обзор	метаболитами оксида азота путем дезаминирования
		или нитрозации нуклеиновых оснований; в третьих,
		ингибирование систем, отвечающих за репарацию
		ДНК. Кроме того, вследствие оксидативного стресса
		образуется пероксинитрит, который индуцирует раз­
		рывы в молекуле ДНК.
		Непосредственный вклад NO в развитие рака является
		разносторонним и противоречивым. С одной стороны, NO
		является медиатором опухолевого роста, что проявляется
		в его способности переключить метаболизм арахидоно­
		вой кислоты в сторону синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2).
		Этот метаболит способен ограничивать противоопухоле­
		вую активность макрофагов. Кроме того, увеличивается
		сосудистая проницаемость и поступление веществ, необ­
		ходимых для роста опухоли (глюкоза, кислород). Под влия­
		нием NO активируется синтез фактора роста сосудистого
		эндотелия, поддерживающего ангиогенез, что улучшает
		васкуляризацию опухоли [19].
		Одним из механизмов, способствующих развитию злока­
		чественного процесса, является предотвращение лейко­
		цитарной инфильтрации. Образуемый в опухолевых клет­
		ках NO, предотвращает адгезию лейкоцитов в сосудах
		опухоли [22].
		В исследовании in vivo, проведенном S. Mocellin и соавт.
		(2004), выявлено значительное увеличение продукции
		матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) eNOS эндо­
		телиальными клетками опухолевой ткани. При этом было
		выявлено, что чем выше экспрессия eNOS в ткани мела­
		номы, тем чувствительнее эндотелий сосудов опухоли
		к противоопухолевому действию ФНО [27].
		После цитокиновой стимуляции (ФНО , ИФН , липо­
		полисахарид, ИЛ 1 ) в клетках меланомы повышается
		экспрессия iNOS. Причем, чем агрессивнее процесс зло­
		качественного роста, тем выше экспрессия iNOS. С дру­
		гой стороны, при повышении экспрессии iNOS в клетках

меланомы in vivo отмечено уменьшение пролиферации клеток меланомы и их метастазирования [18]. Такие противоречивые данные можно объяснить разным коли­ чеством NО, образуемым различными опухолевыми клетками. Например, клетки меланомы генерируют NO в 10 раз больше, чем клетки аденокарциномы толстого кишечника. Таким образом, NO при меланоме оказы­ вает в большей степени туморсупрессирующий эффект. Приведенные данные сопоставлены с работами K. Xie

иS. Huang (1995), в которых выявлено, что повышенное содержание NО оказывает проапоптотическое действие на клетки меланомы [23].

Установлено, что в первичной опухоли экспрессия iNOS

исодержание NO низкие, повышенная экспрессия iNOS

ивысокий уровень NO отмечен только в метастатических клетках меланомы. Это предполагает непосредственное участие NO в метастазировании опухоли. Исследование уровня нитритов в культуре клеток нормальных мела­ ноцитов показало его значительно большее значение по сравнению с культурой клеток меланомы. Авторы объ­ ясняют эти результаты участием NO в процессах мелано­ генеза [21].

Таким образом, в развитии рака кожи NO играет неодно­ значную роль (рис. 2), с одной стороны, способствует метастазированию, улучшает васкуляризацию опухоли, ограничивает лейкоцитарную инфильтрацию, с другой — повышает продукцию оксида азота, уменьшает рост зло­ качественных клеток. Кроме того, увеличение экспрессии eNOS сопряжено с противоопухолевой чувствительно­ стью к ФНО, что может быть использовано для прогноза ответа на противоопухолевое лечение.

Аллергические заболевания кожи

При аллергическом воспалении кожи стимулирующее влияние на синтез NO оказывает ИЛ 4, увеличивая экспрессию eNOS. Воздействие оксида азота на микро­ циркуляторное русло приводит к нарастанию экссудации и тканевого отека. При значительном повышении NO образуется пероксинитрит, который приводит к нарас­ танию эозинофильного воспаления, и, следовательно, к прогрессированию заболевания.

Иммуногистохимическое исследование пораженных участков кожи больных атопическим дерматитом (АтД) выявило экспрессию eNOS в эндотелии сосудов дермы. Кроме того, отмечается повышенная экспрессия iNOS в клетках пораженных участков кожи по сравнению

сучастками, не подверженными аллергическому воспа­ лению [22]. Увеличение NO, образованное iNOS в эндо­ телии дермы и в периваскулярно расположенных клетках (макрофагах, фибробластах), приводит к вазодилатации при воспалении и изменениям иммунного ответа в коже (угнетение нейтрофильного ответа, увеличение числа

Th-2 лимфоцитов) [24].

S. Taniuchi и соавт. (2002) установили, что степень пораже­ ния кожи у детей, больных АтД, значительно коррелирует

суровнем нитритов крови и числом эозинофилов в клини­ ческом анализе крови. Под влиянием топических глюко­ кортикоидов обнаружено уменьшение уровня нитритов/ нитратов в сыворотке крови [25]. Подобное исследование было проведено у взрослых пациентов, больных АтД, при этом авторы не обнаружили достоверных различий уровня нитритов в сыворотке крови и экспрессии iNOS

упациентов с обострением по сравнению с больными, находящимися в ремиссии, и контрольной группой [26]. Hamalainen M. и соавт. (2008) изучали влияние на про­ дукцию NO одного из ингибиторов кальционеврина — пимекролимуса. Выявлено выраженное уменьше­

ние образования NO и экспрессии iNOS в макрофагах и фибробластах, активированных воспалительными сти­ мулами [8]. Основным механизмом действия данного лекарственного средства является предотвращение антиген/IgE-опосредованного высвобождения цитоки­ нов и медиаторов воспаления из Т лимфоцитов и тучных клеток, подавление синтеза ИЛ 4, ИЛ 10, ИФН . Низкая липофильность не позволяет проникать препарату через кожу, что ограничивает его системный эффект.

Другое аллергическое заболевание кожи — крапив­ ница, — проявляется сосудистой и воспалительной реакцией кожи в ответ на аллерген. Обе эти реакции опосредует NO. Вовлеченная в развитие острой крапив­ ницы IgE-зависимая активация тучных клеток кожи ведет к высвобождению ИЛ 4. Этот цитокин индуцирует высокоаффинные рецепторы IgE (СD23) кератиноцитов. Лигация рецептора CD23/Fc RII кератиноцитов является мощным индукционным стимулом для экспрeссии iNOS, увеличи­

вающей количество NO, который, в свою очередь, повы­ шает экспрессию ИЛ 6 и ФНО . У здоровых пациентов мРНК iNOS либо отсутствует, либо слабо позитивна [22]. Таким образом, при аллергическом воспалении кожи NO оказывает вазодилатирующее действие на сосуды дермы, участвует в поддержании эозинофильного воспа­ ления как за счет образования одного из метаболитов — пероксинитрита, так и самостоятельно, угнетая Th1 ответ и увеличивая образование Th2 лимфоцитов (рис. 3).

Заключение

Таким образом, оксид азота является универсальной молекулой, участвующей в регуляции многих процессов в коже человека. Наличие нескольких изоформ NOS обуславливает образование различных концентраций оксида азота в различных условиях, разными типами кле­ ток. Сложность механизмов, реализующих действие NО заключается в разнонаправленном действии NO в тече­

	Рис. 2. Роль NO в развитии меланомы
				93
	Увеличение ангиогенеза в тканях опухоли
	Клетки	ПГЕ 2	Супрессия пролиферации Т клеток	8/ № 4
	меланомы			ТОМ
	iNOS	NO		/2009/
	eNOS	Предотвращение инфильтрации лейкоцитами
				ПЕДИАТРИИ
	роста клеток меланомы
	метастазирования
	Примечание.			СОВРЕМЕННОЙ
	ПГЕ2 — простагландин Е2.
	Рис. 3. Роль NO в развитии аллергических заболеваний кожи			ВОПРОСЫ
	Кератиноциты
		СD23
	ИЛ 6, ИФН

Кожа	NO	iNOS	ИЛ 4

вазодилатация

Тучная

клетка

сосуд

нии патологических процессов. Регулирующим фактором является деятельность NO-синтаз, и, возможно, аргиназ, которая находится в сложных взаимодействиях с различ­ ными клетками и цитокинами.

Экспрессия конститутивных NOS необходима для функ­ ционирования кожи в норме для обеспечения распре­ деления кровотока в дерме и поддерживания баланса обновления и старения клеток кожи. Отсутствие экспрес­ сии iNOS в физиологических условиях указывает на необ­ ходимость малых доз NO для поддержания баланса. Однако в различных патологических процессах нет одно­ значного положительного или отрицательного действия NО при его одинаковой концентрации. Например, при аллергическом воспалении высокое содержание NO спо­ собно поддерживать эозинофильное воспаление, отек тканей, с другой стороны — тормозит выделение гиста­ мина тучными клетками.

Положительные эффекты оксида азота изучаются для возможного их использования с терапевтической целью. Например, местное применение глицирил тринитра­ та уменьшает проявления кожного лейшманиоза [28], а топическое воздействие доноров NO на эксперимен­ тальных моделях показало возможный протективный эффект в отношении отрицательного влияния ультра­ фиолетового излучения на клетки кожи, а также разви­ тия меланомы. При других болезнях, например, при АтД необходимо уменьшать патологическое действие NO, используя топические глюкокортикостероиды и ингиби­ торы кальционеврина [8].

Дальнейшие исследования роли NO при различных забо­ леваниях кожи (псориаз, рак кожи, атопический дерматит, другие воспалительные процессы в коже) и репарации повреждений будут способствовать лучшему понимаю их патогенеза и поиску новых путей лечения.

94

Обзор литературы

СПИСОК ЛитературЫ

1.  Метельская В. А., Гуманова Н. Г. Скрининг-метод опреде­ ления уровня метаболитов оксида азота в сыворотке кро­ ви // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 6. — С. 15 –18.

2.  Bruch-Gerharz D., Kolb-Bachofen V., Ruzicka T. Nitric oxide and its implications in skin homeostasis and disease // Arch. Dermatol. Res. — 1998. — № 2. — P. 643–651.

3.  Michel Th., Feron O. Nitric Oxide Synthases: which, where, how, and why? // J. Clin. Invest. — 1997. — V. 100. — P. 2146–2152. 4.  Cals-Grierson M.-M., Ormerod A. D. Nitric oxide function in the skin // Nitric oxide. — 2004. — № 10. — P. 179–193.

5.  Ricciardolo F. L., Sterk P. J., Gaston B. et al. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system // Physiol. Rev. — 2004. — V. 84. — P. 731–765.

6.  Nguen T., Branson D., Crespi C. L. et al. DNA damage and mutation in humane cells exposed to nitric oxide in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1992. — V. 89. — P. 3030–3034.

7.  Bruch-Gerharz D., Ruzicka T., Ruzicka T. et al. Nitric oxide in human skin: current status and future prospects // J. Invest. Dermatol. — 1998. — V. 110, № 1. — P. 80–89.

8.  Hamalainen M., Korhonen R. Moilanen E. Calcineurin inhibito rs down-regulate iNOS expression by destabilising mRNA // Int. Immunopharmacol. — 2008. — № 8. — Р. 61–66.

9.  Frank S., Kampfer H., Wetzler C. et al. Nitric oxide drives skin repair: Novel functions of an established mediator // Kidney International. — 2002. — V. 61. — P. 882–888.

10. Yamasaki K., Edington H. D., McClosky C. et al. Reversal of impaired wound repair in iNOS-deficient mice by topical adenoviral-mediated iNOS gene transfer // J. Clin. Invest. — 1998. — V. 101. — P. 967–971.

11. Luo J. D., Chen A. F. Nitric oxide: a newly discovered function on wound healing // Act. Pharmacol. Sin. — 2005. — V. 26, № 3. — P. 59–64.

12. Schaffer M. R., Efron P. A., Thornton F. J. Nitric oxide, an autocrine regulator of wound fibroblast synthetic function // J. Immunol. — 1997. — V. 158. — Р. 2375–2381.

13. Wang R., Ghahary A., Shen Y. J. Nitric oxide synthase expression and nitric oxide production are reduced in hypertrophic scar tissue and fibroblasts // J. Invest. Dermatol. — 1997. — V. 108. — Р. 438–444.

14. Sirsjo A., Karlsson M., Gidlof A. et al. Increased expression of inducible nitric oxide synthase in psoriatic skin and cytokinestimulated cultured keratinocytes // J. Dermatol. — 1996. — V. 134. — P. 643–648.

15. Neeta G., Vasudha B., Dakshayani P. et al. A study of serum nitric oxide levels in psoriasis // Indian J. Dermatol Venerol. Leprol. — 2005. — V. 71, № 3. — P. 198–203.

16. Krischel V., Bruch-Gerharz D., Suschek C. et al. Biphasic effect of exogenous nitric oxide (NO) on proliferation and differentiation in

skin-derived keratinocytes but not fibroblasts // J. Invest. Dermatol. — 1998. — V. 111. — P. 286–291.

17. Bruch-Gerharz D., Schnorr O., Suschek C. et al. Arginase 1 overexpression in psoriasis. Limitation of inducible nitric oxide synthase activity as a molecular mechanism for keratinocyte hyperproliferation // Amerian J. Pathol. — 2001. — V. 173. — P. 2375–2381.

18. Xei K., Dong Z., Filder I. J. Activation of nitric oxide synthase genefor ingibition cancer metastasis // J. Leukoc. Biol. — 1996. — V. 59, № 5. — P. 797–803.

19. Wink D. A., Vodovotz Y., Laval J. et al. The multifaceted roles of nitric oxide // Carcinagenes. — 1998. — V. 19, № 5. — P. 711–721.

20. Wu N. Z., Klitzmen B., Dodge R. et al. Diminished leukocyteendothelium interaction in tumor microvessels // Cancer Res. — 1992. — V. 52. — P. 4265–4268.

21. Fecker L. F., Eberle J., Orfanos C. E. et al. Inducible nitric oxide synthase is expressed in normal human melanocytes but not in melanoma cells in response to tumor necrosis factor- , interferon- , and lipopolysaccharide // J. Invest. Dermat. — 2002. — V. 118. — P. 1019–1025.

22. Becherel P.-A., Chosidow O., Goff L. L. et al. Inducible nitric oxide sinthase and proinflammatory cytokine expression by human keratinicytes during acute urticaria // Molecular Medicine. — 1997. — V. 3, № 10. — P. 686–694.

23. Xie Q. W., Nathan C. The high-output nitric oxide pathway: role and regulation // J. Leukoc. Biol. — 1996. — V. 56. — P. 576–582.

24. Rowe A., Farrell A. M., Bunker C. B. Constitutive endothelial­ and inducible nitric oxide synthase in inflammatory derma­ toses // Br. J. Dermatol. — 1997. — V. 136, № 1. — P. 18–23.

25. Taniuchi S., Kojima T., Hara M. et al. Increased serum nitrate levels in infants with atopic dermatitis // Allergy. — 2001. — V. 56, № 7. — P. 693–695.

26. Guzik T. J., Adamek-Guzik T., Ccerniawska-Mysik G. et al. Nitric oxide metabolite levels in children and adult patients with atopic eczema/dermatitis syndrome // Allergy. — 2002. — V. 57. — P. 856–857.

27. Mocellin S., Provenzano M., Rossi C. R. et al. Induction of endothelial nitric oxide synthase expression by melanoma sensitizes endothelial cells to tumor necrosis factor-driven cytotoxicity // Clin. Cancer Res. — 2004. — V. 10, № 10. — P. 6879–6886.

28. Chaudhuri C., Paul A. K., Acharia A. et al. Treatment of chronic anal fissure with topical gliceril trinitrate: a double-blind, placebocontrolled trial Indian // J. Gastroenterol. — 2001. — V. 20. — P. 101–102.

29. Trikha P., Sharma N., Athar M. Nitroglycerin: a NO donor ingibits TPA-mediated tumor promotion in murine skin // Carcinogenes. — 2001. — V. 22. — P. 1207–1211.

Лекция

П.Ф. Литвицкий, Т.Г. Синельникова

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы. Часть 4

Контактная информация:

Литвицкий Петр Францевич, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: [phone]

Статья поступила: 09.06.2009 г., принята к печати: 10.08.2009 г.

В лекции обсуждаются роль и механизмы реализации эффектов цитокинов как существенных и интегрирующих факторов системы неспецифической защиты организма; характеризуются основные классы цитокинов, их эффекты в норме и при развитии различных форм патологии; анализируются этиология, патогенез и проявления синдромов

недостаточности системы иммунобиологического надзора организма, развивающихся в результате нарушения меха- 95 низмов цитокинового контроля; приводится общее заключение по лекциям.

Ключевые слова: цитокины, врожденный иммунитет, синдромы недостаточности врожденного иммунитета.

1. Цитокины как компонент системы неспецифической резистентности организма и патологические синдромы, развивающиеся при их дефектах

Цитокины (от греч. cyto — клетка, kinos — движе­ ние) — вещества гликопротеидной или полипептидной природы. К ним относят белки, которые синтезируются преимущественно активированными клетками системы иммунобиологической защиты.

В небольших количествах цитокины могут образо­ вывать практически все ядросодержащие клетки. Взаимодействие цитокинов с клеткой стимулирует образование других цитокинов (цитокиновый каскад). Таким образом, они образуют сеть регуляторных белков, которым принадлежит ключевая роль в осуществлении реакций неспецифической защиты организма, и в осо­ бенности — воспаления.

Цитокины в качестве медиаторов межклеточных взаи­ модействий осуществляют связь между неспецифиче­ скими и специфическими (иммунными) механизмами

системы иммунобиологического надзора. Они играют важнейшую роль в реализации и регуляции как иммун­ ных, так и неспецифических факторов резистентности организма.

Цитокины обеспечивают взаимодействие иммунной системы с нервной, эндокринной и кроветворной систе­ мами организма, способствуя их интегративному вза­ имодействию. Несмотря на многочисленность и раз­ нообразие функций цитокинов, их объединяет в единую систему ряд общих свойств:

•Отсутствие связи с антигенной специфичностью воздействующего фактора. Биологическое дей­ ствие цитокинов не опосредовано антигенными детерминантами. Они участвуют в реакциях как врожденного, так и приобретенного иммуните­ та. Однако без антигенной стимуляции иммунной системы или при отсутствии воспалительной реак­ ции все цитокины, за исключением колониестиму­ лирующих факторов, мало активны. При поликло­ нальной активации иммунокомпетентных клеток

P.F. Litvitskiy, T.G. Sinel’nikova

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Innate immunity: mechanisms of realization and pathological syndromes. Part IV

The lecture discuss the role and mechanisms of cytokines’ effect realization as significant and integrating factors of nonspecific orga­ nism’s defense system; it characterizes main cytokine’s classes, its effects in normal state and in conditions of development of different disorders. Authors analyze etiology, pathogenesis, and signs of syndromes of organism’s immunobiological surveillance insufficiency, developing as a result of cytokine’s control mechanism disorder. The conclusion on lectures is presented.

Key words: cytokines, innate immunity, syndromes of innate immunity insufficiency.

96

Лекция

цитокины образуются в больших количествах и ока­ зывают системное действие.

•Избыточность и взаимозаменяемость. Доказано, что одни и те же цитокины синтезируются разными типа­ ми клеток в разных органах. В то же время, клетки одного типа продуцируют разные цитокины. Одни и те же цитокины обладают разнообразной функцио­ нальной активностью, а разные цитокины оказывают один и тот же эффект.

•Взаимовлияние. Цитокины способны усиливать или подавлять процесс выработки самих себя и других цитокинов.

•Рецепторный механизм связывания с клеткоймишенью.

•Дублирующийтипвзаимодействиясклеткой-мишенью:

аутокринный — воздействие на клетку-продуцента; паракринный — на близко расположенные окру­ жающие клетки, например, в очаге воспаления; эндокринный­ — в случае попадания достаточного количества в кровоток, воздействие на клетки, рас­ положенные на расстоянии от клеток-продуцентов.

•Механизмы воздействия на клетки-мишени. Цитокины влияют на пролиферацию, дифференцировку и функ­ циональную активность клеток-мишеней, изменяя

экспрессию их генов. Наряду с антиапоптозным и митогенным эффектами они обладают способно­ стью и стимулировать апоптоз.

Выбор направления воздействия на клетку во многом зависит от пути внутриклеточной передачи сигнала. Связывание цитокина с рецептором приводит к актива­ ции тирозинкиназ семейства JAK. Они, в свою очередь, активируют цитозольные белки, которые участвуют во внутриклеточной передаче сигнала: Shc — адаптор­ ный белок и белки STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) — передатчики сигнала и активато­ ры транскрипции. STAT связываются с субъединицами рецептора, фосфорилируются и перемещаются в ядро, передавая сигнал на ДНК, тем самым регулируя экс­ прессию генов.

Связывание с различными участками ДНК опреде­ ляет направленность воздействия на клетки-мишени.

Впередаче сигнала от хемокинов участвуют G-белки.

Взависимости от основной функциональной роли при­ нято выделять 5 основных групп цитокинов:

•Интерлейкины (ИЛ) — обеспечивают взаимодействие между лейкоцитами.

•Хемокины — регулируют процесс миграции лейкоци­ тов и некоторых других клеток.

•Интерфероны (ИФН) — обладают противовирусной

активностью.

• Факторы некроза опухоли (ФНО) — проявляют,

восновном, цитотоксическую активность.

•Факторы роста и дифференцировки:

— трансформирующий фактор роста (ТФР) ;

— полифункциональный фактор регуляции деления

исозревания клеток;

—колониестимулирующие факторы (КСФ) активиру­ ют рост и дифференцировку клеток-предшествен­ ников различных ростков гемопоэза.

Внастоящее время выделено и описано около 100 раз­ новидностей отдельных цитокинов. Ниже особое внима­ ние уделено цитокинам, играющим существенную роль в реакциях естественного (врожденного) иммунитета.

1.1. Участие цитокинов в реакциях системы неспецифической резистентности организма

К цитокинам, обеспечивающим эффекты неспецифиче­ ской защиты, особенно воспаления и реакции острой

фазы организма, относят так называемые провоспали­ тельные цитокины.

Провоспалительные цитокины участвуют в возникно­ вении, развитии и завершении воспалительной реакции. Они вырабатываются преимущественно активированны­ ми макрофагами после их взаимодействия с патогенами с участием образраспознающих рецепторов (мембран­ ными Toll-рецепторами).

Провоспалительные цитокины имеют многочислен­ ные мишени и обладают многообразием эффектов. Интегральным результатом их деятельности является развитие всех компонентов воспаления, что обеспечива­ ет развитие местных и общих признаков воспаления.

Интерлейкины (ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 17 и др.) и хемокины (ИЛ 8, - и -хемокины, белки RANTES — белки «регу-

ляции при активации») — особенно значимы в разви­ тии воспаления.

ИЛ 1 представлен семейством из трех типов молекул: ИЛ 1 , ИЛ 1 , ИЛ 1Ra (антагонист рецептора ИЛ 1). ИЛ 1

иИЛ 1 синтезируются мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками, дендритными и эпителиаль­ ными клетками и др.

ИЛ 1 существует преимущественно в мембраносвязан­ ной форме, ИЛ 1 может находиться во внеклеточном пространстве. ИЛ 1 считается «лидером» среди провос­ палительных цитокинов. Он проявляет широкий спектр местных и системных эффектов. К числу наиболее зна­ чимых относят экспрессию молекул адгезии, стимуляцию хемотаксиса; вазодилатацию; усиление синтеза белков острой фазы; развитие лихорадки (в качестве эндоген­ ного пирогена), активацию гемопоэза благодаря способ­ ности усиливать выработку ряда колониестимулирующих факторов.

ИЛ 6 синтезируется несколько позднее ИЛ 1 и ФНО , подавляя их образование. Он относится к цитокинам, уча­ ствующим на завершающих этапах воспаления. ИЛ 6 сти­ мулирует синтез белков острой фазы гепатоцитами, пролиферацию и дифференцировку В лимфоцитов, акти­ вирует клетки-предшественники цитотоксических лимфо­ цитов. Он является костимулятором Т клеток, усиливает действие КСФ и ряда других интерлейкинов.

ИЛ 17 у человека вырабатывается особой субпопу­ ляцией активированных Т лимфоцитов, относящейся

кCD4+ Т хелперам и получившей название Т хелперы 17 (см. рис.). Рецепторы к этому цитокину представлены в организме повсеместно. Их особенно много в селе­ зенке и почках. ИЛ 17 стимулирует секрецию ИЛ 6, ИЛ 8, гранулоцитарно-макрофагального КСФ, простагландина (Pg) E2, ТФР , моноцитарного хемоаттрактивного белка (МСР1) фибробластами, кератиноцитами, эпителиаль­ ными и эндотелиальными клетками, а также экспрес­ сию ICAM-1 и пролиферацию Т клеток. Он усиливает рост

идифференцировку нейтрофилов из стволовых клетокпредшественников (CD34+). ИЛ 17 обладает выражен­ ным провоспалительным действием.

Стимуляция экспрессии ИЛ 17 многими сигнальными молекулами позволяет говорить о его участии и в иммун­ ных реакциях организма. С ИЛ 17 связывают развитие аллергических и иммунных аутоагрессивных процес­ сов (при бронхиальной астме, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, аллергическом дерматите, болезни Крона, язвенном колите, псориазе), остеопоро­ за при ревматоидном артрите.

Хемокины. Это семейство низкомолекулярных белков, обладающих способностью индуцировать хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления. В зависимости от хими­ ческой структуры (конфигурация 4 остатков цистеина в последовательности аминокислот) и функциональных

	Рис. Активация синтеза провоспалительных цитокинов, образования нейтрофилов и остеокластов под влиянием ИЛ 17
		Т хелпер 17
	CD34	ИЛ 17
	Стволовая клетка крови	ИЛ 6, ИЛ 8
	ТФР		IgE2	RANKL
	Г КСФ
	ГМ КСФ	ФИБРОБЛАСТ
	КОЕ ММЭ			ОСТЕОКЛАСТ
			НЕЙТРОФИЛЫ
					97
			РЕЗОРБЦИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ		4
					ТОМ 8/ №
	КОЕ ММЭ – колониеобразующие клетки предшественницы миеломоноэритропоэза;				/2009/
	ТФР – трансформирующий фактор роста; Г КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор;
	ГМ КСФ – гранулоцитарно моноцитарный колониестимулирующий фактор; RANKL – медиатор костной резорбции.
	особенностей хемокины подразделяются на субсемей­		ФНО способствует образованию антител и ко-сти­		ПЕДИАТРИИ
	ства: -хемокины, -хемокины, -хемокины, -хемокины.		муляции Т лимфоцитов, экспрессию МНС II класса на
					СОВРЕМЕННОЙ
	Помимо хемотаксической активности, хемокины усили­		поверхности клеток, а также опухолевоассоциированных
	вают экспрессию молекул адгезии, принимают участие		антигенов, способствуя таким образом развитию более
	в ангиогенезе и вызывают дегрануляцию клеток.		интенсивного иммунного ответа на опухолевые клетки.
	ИЛ 8 проявляет свойства хемоаттрактанта и относится		Колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСМ,
	к хемокинам. ИЛ 8 — низкомолекулярный цитокин, кото­		М-КСМ) — группа цитокинов, которые участвуют в ран­
	рый продуцируется макрофагами, моноцитами, активи­		них реакциях системы иммунобиологического надзора,
					ВОПРОСЫ
	рованными эндотелиальными клетками, фибробластами,		стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток
	гепатоцитами. ИЛ 8 индуцирует хемотаксис нейтрофилов,		миэлоидного ряда, активируют функции нейтрофилов
	макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов в очаг воспале­		и макрофагов, ингибируют их апоптоз.	Под влиянием
	ния и выделение супероксидного радикала.		ГМ-КСФ и Г-КСМ развивается нейтрофильный лейкоци­
	Факторы некроза опухолей (ФНО, TNF — tumor necrosis		тоз — один из системных признаков воспаления.
	factors) получили свое название благодаря способно­		Противовоспалительные цитокины. В регуляции вос­
	сти вызывать геморрагический некроз ряда опухолей		паления принимают участие также и противовоспали­
	у экспериментальных животных. ФНО представляет		тельные цитокины (ИЛ 4, ИЛ 10, ТФР ). Они способствуют
	собой семейство цитокинов, состоящее из ФНО (кахек­		ограничению воспалительной реакции, подавляя секре­
	сина) и ФНО (лимфотоксина). Основные продуценты		цию провоспалительных цитокинов, и регулируют таким
	ФНО — это активированные мононуклеарные фаго­		образом тяжесть повреждения тканей.
	циты, эндотелиальные клетки, NK клетки, активирован­		Деление на про- и противовоспалительные цитокины
	ные Т лимфоциты. ФНО синтезируют активированные		достаточно условно. Их биологические эффекты, непо­
	Т и В лимфоциты.		средственно связанные с взаимозаменяемостью, спо­
	ФНО в высокой концентрации вызывает «метаболичес­		собностью регулировать продукцию друг друга и к само­
	кое» истощение (кахексию), участвует в развитии ДВС-		регуляции на разных стадиях патологического процесса,
	синдрома и септического шока.		значительно сложнее. Так, функциональная активность
	Цитокины семейства ФНО способны индуцировать апоп­		ИЛ 4 и ИЛ 10 не ограничивается противовоспалитель­
	тоз, продукцию ИЛ 1, ИЛ 6 и самого ФНО ; стимулиро­		ным действием. ИЛ 4 способствует хемотаксису, повы­
	вать процессы адгезии, активировать синтазу оксида		шает цитотоксическую активность макрофагов, ­обладает
	азота, усиливая тем самым выработку активных метабо­		противоопухолевой активностью. ИЛ 10, наряду с угнете­
	литов азота.		нием продукции цитокинов Т хелперами 1 типа и макро­

98

Лекция

фагами, стимулирует синтез IgM и IgA, повышая анти­ микробную защиту.

ТФР подавляют активность макрофагов и гемопоэз, снижает продукцию активных метаболитов азота и сво­ бодных радикалов, а также выработку провоспалитель­ ных цитокинов макрофагами и моноцитами, но оказыва­ ет анаболическое действие, способствует заживлению ран, активирует синтез IgA.

Основные эффекты цитокинов, участвующих в воспале­ нии и других реакциях неспецифической резистентности организма, приведены в таблице.

1.2. Участие интерферонов в реакциях систем неспецифической и специфической (иммунной) резистентности организма

Интерфероны (ИФН) — группа секреторных гликопротеи­ нов, обладающих различными биологическими свойствами: антивирусным, противоопухолевым, радиопротективным, а также свойством регуляции эффективности иммунного ответа и неспецифических реакций организма.

Известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре и функциональной активности, объединен­ ные в два типа: ИФН I и II типа.

ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, спо­ собный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не про­ являющие перекрёстного антивирусного эффекта (то есть активности в условиях организма другого вида).

ИФН I типа (ИФН и ИФН ) различаются по химической структуре и клеткам-продуцентам, но обладают весьма сходными свойствами и механизмами действия.

ИФН (известно 24 подтипа, различающиеся по своей первичной структуре) синтезируются, главным образом, моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, В лимфоци­ тами, а ИФН — фибробластами и эпителиальными клетками. С клетками-продуцетами связано их название: ИФН — «лейкоцитарный», ИФН — «фибробластный». В настоящее время считается, что основными проду­ центами ИФН I типа являются лимфоидные дендритные клетки. По функциональным особенностям ИФН и практически идентичны. Их синтез индуцируется вируса­ ми и опухолевыми клетками. Реализуют они свои биоло­ гические свойства через один и тот же рецептор.

ИФН II типа (ИФН , «иммунный») — продукт стимулиро­ ванных Т лимфоцитов, NK клеток и, возможно, макро­ фагов. Активаторами образования этого цитокина, как и ИФН и , но не в такой степени, служат вирусы и двуспи­ ральная РНК, другие микроорганизмы, Т-клеточные митоге­ ны, многие иммуномодуляторы, соли тяжелых металлов.

Показано, что ИФН стимулирует активность Т лимфо­ цитов, макрофагов, NK клеток, усиливает экспрессию молекул МНС I и II классов, стимулирует образование Т хелперов 1 и поддерживает баланс между Т хелпера­ ми 1 и Т хелперами 2, участвует в регуляции апоптоза.

Механизмы противовирусного действия интерферонов

ИФН II типа находится на первой линии противовирусной защиты организма. Он действует до того, как включаются иммунные антивирусные механизмы. ИФН II типа блоки­ рует инвазию вируса в клетку и угнетает репродукцию различных типов вирусов, но не направлен против кон­ кретных вирусов (т. е. он не обладает специфичностью действия; в то же время различные вирусы в разной степени чувствительны к ИФН).

ИФН блокирует процессы проникновения и/или репро­ дукции вирусов. Торможение репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлено угнете­

нием трансляции вирусной мРНК. Основной биологичес­ кий эффект ИФН и — подавление синтеза вирусных белков. Они способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций.

«Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения интерферонов или индукции их синтеза. При этом интерфероны не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирус­ ное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а вза­ имодействуют со специфическими мембранными рецеп­ торами (ганглиозидами или аналогичными структурами, содержащими олигосахара). В результате связывания ИФН со специфическими интерфероновыми рецепто­ ром на поверхности клеток происходит активация груп­ пы генов, локализованных в 21 хромосоме. Некоторые из этих генов кодируют образование продуктов с пря­ мым антивирусным действием — протеинкиназы и оли­ гоаденилатсинтетазы. Образование в инфицированной вирусом клетке 2'5'-олигоаденилатсинтетазы активирует клеточную эндорибонуклеазу, расщепляющую как клеточ­ ную, так и вирусную РНК.

ИФН индуцирует серинтреониновую киназу Р1. Она фосфорилирует (и тем самым инактивирует) фактор elF и подавляет транскрипцию клеточных и вирусных бел­ ков. ИФН способен активировать фосфодиэстеразу, кото­ рая расщепляет тРНК, препятствуя удлинению пептидных цепей. В результате синтезируемые ферменты тормозят образование вирусных белков или расщепляют образую­ щиеся вирусные нуклеиновые кислоты.

Противовирусная активность ИФН может реализоваться через повышение устойчивости клеток к вирусам. Так, ИФН стимулирует синтез Мх-белков, которые взаимо­ действуя с компонентами РНК-полимеразного комплек­ са, повышают устойчивость клеток к РНК-содержащим вирусам.

Некоторые вирусы способны противостоять действию ИФН, блокируя синтез или подавляя активность индуци­ рованных им белков.

ИФН способен проявлять антивирусный эффект. Он реа­ лизуется благодаря нескольким механизмам. Во первых, активация интерфероном NO-синтазы приводит к повы­ шению внутриклеточного содержания оксида азота, инги­ бирующего размножение вирусов. Во вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK клеток, Т лимфо­ цитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоци­ тов, проявляющих антителозависимую и антителонеза­ висимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобожде­ ние зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК.

В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФНрезистентных клеток «антивирусное состояние» чувстви­ тельных клеток распространяется и на популяции рези­ стентных клеток. ИФН способен индуцировать апоптоз нормальных, инфицированных и трансформированных клеток.

Механизмы противоопухолевого действия интерферонов

Противоопухолевое действие ИФН обеспечивает ряд механизмов.

•Антипролиферативная активность в отношении как опухолевых, так и нормальных клеток. Известно, что ИФН подавляет синтез РНК и протеинов, удлиняет время отдельных фаз клеточного цикла.

Таблица. Участие цитокинов в реакциях неспецифической резистентности организма

	Цитокины	Основные клетки-продуценты	Эффекты цитокинов
	ИЛ 1	Моноциты, макрофаги,	Экспрессия молекул адгезии; стимуляция хемотаксиса моноцитов,
		NK клетки, эндотелиоциты,	нейтрофилов; вазодилатация; усиление синтеза белков острой
		В лимфоциты, фибробласты,	фазы; индукция лихорадки (эндогенный пироген), образования PgE2;
		дендроциты, эпителиоциты,	активация Т и В лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов; стимуляция
		астроциты, синовиоциты	миелопоэза, секреции ФНО , ИЛ 6, КСФ.
	ИЛ 1 , ,		Подавление противоопухолевого иммунитета. Потенцирование
			регенерации клеток. Связывание рецепторов ИЛ 1 и Т клеток.
	ИЛ 1Ra (антагонист		Баланс между ИЛ 1Ra и ИЛ 1 важен для защиты организма
	рецептора ИЛ 1)		от инфекции
	ИЛ 6	Макрофаги, фибробласты,	Интенсификация синтеза белков острой фазы, эндогенных
		эндотелиоциты, синовиоциты,	окислителей, экспрессии молекул адгезии; индукция лихорадки
		остеоциты, Т и В лимфоциты	(эндогенный пироген); противовоспалительное действие путем
			угнетения выработки PgE2, ИЛ 1
	ИЛ 8	Макрофаги, моноциты,	Хемоаттрактант для макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов,
		активированные эндотелиоциты,	лимфоцитов; инициация ответа острой фазы; стимуляция ангиогенеза
		гепатоциты, фибробласты
	ФНО	Макрофаги, моноциты,	Активация экспрессии молекул адгезии, выработки активных
		Т и В лимфоциты, нейтрофилы,	метаболитов азота, образования PgE2; индукция лихорадки
		NK клетки, эндотелиоциты,	и апоптоза; стимуляция гранулоцитов
		астроциты
	ФНО	Гладкомышечные клетки,	Усиление секреции ИЛ 1, ИЛ 6, ГМ-КСФ; стимуляция ангиогенеза
		Т и В лимфоциты
	-хемокины	Макрофаги, моноциты,	Активация хемотаксиса, дегрануляции нейтрофилов; усиление
	(ИЛ 8 и др.)	фибробласты, эндотелиоциты	продукции эндогенных окислителей
	-хемокины	Макрофаги, моноциты,	Активация хемотаксиса моноцитов, эозинофилов, дегрануляции
	(RANTES,МСР-1 и др.)	фибробласты, эндотелиоциты	базофилов; пирогенное действие
	-хемокины	Т лимфоциты	Регуляция дифференцировки лимфоцитов
	( - и -лимфотаксин)
	-хемокины	Моноциты, эндотелиоциты,	Стимуляция адгезии лейкоцитов к эндотелию; провоспалительный
	(фракталин)	клетки микроглии	эффект в ткани мозга
	ИФН	Макрофаги, моноциты,
		нейтрофилы, В лимфоциты,	Противовирусное и антипролиферативное действие; стимуляция
		дендритные клетки
			NK клеток, экспрессии МНС I класса, молекул адгезии и опухолевых
	ИФН	Фибробласты, макрофаги,
			антигенов; активация Т лимфоцитов и макрофагов
		эпителиальные клетки,
		дендритные клетки
	ИФН	Т лимфоциты, NK клетки	Активация Т лимфоцитов, макрофагов, NK клеток; усиление
			образования оксида азота, внутриклеточного киллинга патогенов
			в фагоцитах, экспрессии молекул МНС I и II классов; противоопухолевое
			и противовирусное (менее выражено, чем у ИФН и ) действие
	ГМ-КСФ	Фибробласты, активированные	Стимуляция деления и дифференцировки миелоидных клеток, синтеза
		макрофаги, Т лимфоциты,	белков острой фазы; активация макрофагов, гранулоцитов, локальной
		эндотелиоциты	пролиферации макрофагов
	Г-КСМ	Активированные макрофаги,	Стимуляция деления и дифференцировки гранулоцитов, активности
		фибробласты, Т лимфоциты,	нейтрофилов; угнетение апоптоза нейтрофилов
		эндотелиоциты
	М- КСМ	Активированные макрофаги,	Стимуляция деления и дифференцировки моноцитов, активности
		фибробласты, Т лимфоциты,	макрофагов; угнетение апоптоза макрофагов
		эндотелиоциты
	ИЛ 11	Фибробласты	Стимуляция дифференцировки нейтрофилов, синтеза белков острой
			фазы
	ИЛ 16	Т лимфоциты, тучные клетки,	Потенцирование синтеза цитокинов, хемотаксиса Т клеток
		эозинофилы
	ИЛ 17	Т лимфоциты	Потенцирование выработки ИЛ 6, ИЛ 8, ГМ-КСМ, ТФР , PgE2
			и экспрессии ICAM -1
	ИЛ 4	Т хелперы 2 типа	Подавление активизации макрофагов и синтеза ими ИЛ 1, ФНО, ИЛ 6;
			провоспалительное и противоопухолевое действие
	ИЛ 10	Т хелперы 2 типа, тучные клетки,	Снижение синтеза цитокинов Т хелперами 1 типа и провоспалительных
		макрофаги, В лимфоциты	цитокинов макрофагами; стимуляция синтеза IgM и IgA
	ТФР	Т лимфоциты, макрофаги,	Снижение синтеза провоспалительных цитокинов, активных
		фибробласты, тромбоциты,	метаболитов азота и свободных радикалов; подавление гемопоэза,
		эндотелиоциты	активности NK клеток, внутриклеточного киллинга в фагоцитах;
			стимуляция синтеза IgA и белков межклеточного матрикса

99

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 4

100

Лекция

•Ингибирование онкогенов — механизм торможения канцерогенеза и опухолевой прогрессии.

•Реверсия трансформированного фенотипа опухоли,

которая возникает благодаря стимуляции ИФН недиф­ ференцированных опухолевых клеток к созреванию.

•Индукция апоптоза опухолевых клеток. ИФН моду­ лирует активность других цитокинов (например, ФНО), индуцирующих апоптоз опухолевых клеток.

•Иммуномодулирующая активность ИФН, направлен­ ная на стимуляцию противоопухолевого иммунитета, ИФН стимулирует активность NK клеток, проявляю­ щих антителонезависимую цитотоксичность, и цито­

токсических Т лимфоцитов, ответственных за анти­ телозависимую цитотоксичность.

Усиление экспрессии молекул МНС II класса приводит к более эффективной презентации антигена.

•Ингибирование ангиогенеза под влиянием ИФН.

Угнетает процесс сосудообразования, необходимый для роста опухолевой ткани.

•Противовирусная активность в отношении онко­ вирусов.

Механизмы антибактериального действия интерферонов

Выявленная в последние годы антибактериальная актив­ ность ИФН наиболее вероятно связана с его влиянием на факторы врожденного и приобретенного иммунитета, то есть с повышением активности:

•фагоцитов;

•естественных киллеров;

•процесса синтеза иммуноглобулинов.

Механизмы иммуномодулирующего действия интерферонов

Влияние ИФН на иммунную систему связывают с эффек­ тами ИФН II типа. Иммуномодулирующее действие явля­ ется приоритетной функцией ИФН . Однако ИФН и также способны влиять на активность именно специфи­ ческого звена СИБН. ИФН повышает экспрессию моле­ кул МНС I и II класса. ИФН и усиливают экспрессию антигенов I класса МНС. ИФН непосредственно влияют на дифференцировку Т и В лимфоцитов. Он ингибирует пролиферацию и усиливает активность цитолитических Т лимфоцитов, увеличивает число Т супрессоров. ИФН I и II типов способны стимулировать пролиферацию В лим­ фоцитов. Иммуномодулирующее влияние ИФН и на гуморальный иммунный ответ выявлено для разных антигенов, в то время как эффект ИФН развивается только в ответ на действие Т-зависимых антигенов.

1.3. Роль цитокинов в развитии отдельных патологических синдромов

Последствия для организма, связанные с выпадением функции отдельных цитокинов, в частности, провоспа­ лительных, не столь значимы, вследствие избыточности цитокиновой сети, их взаимозаменяемости и дублирова­ ния функций.

Наиболее существенными являются нарушения со сто­ роны иммунной системы, возникающие при дефектах рецепторов к цитокинам или нарушении механизмов внутриклеточной передачи сигнала.

Мутация гена, расположенного на Х-хромосоме, при­ водит к дефекту общей — цепи рецепторов ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 7, ИЛ 9, ИЛ 15. Мутация гена тирозинкиназы JAK3, расположенного на 19 хромосоме, — к наруше­ нию внутриклеточной передачи сигнала. Оба заболева­ ния проявляются в форме тяжелого комбинированного иммунодефицита. Однако роль цитокинов в патологии

не ограничивается их участием в развитии воспаления и иммунопатологических процессов.

Цитокины участвуют в развитии патологии сердечнососудистой. Для хронической сердечной недостаточности и атерогенеза характерно повышение уровней провос­ палительных цитокинов ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО в сыворот­ ке крови. Их влияние на сердечно-сосудистую систему складывается, по меньшей мере, из четырех основных компонентов: отрицательного инотропного действия, ремоделирования сердца, нарушения эндотелийзависи­ мой дилатации артериол, усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической поперечнопо­ лосатой мускулатуры.

Участие цитокинов в развитии злокачественных новооб­ разований связывают с ИЛ 6 и ИЛ 1. Имеются данные о том, что ИЛ 6 потенцирует рост миеломы, экспери­ ментального рака шейки матки, почки, толстой кишки, молочной железы. Механизм проонкогенного действия ИЛ 6 связан с молекулами gp130, через которые пере­ дается сигнал от рецептора ИЛ 6. Чрезмерная актива­ ция gp130 способствует пролиферации злокачественных клеток и препятствует их апоптозу.

Повышение образования ИЛ 1 выявлено при гемобласто­ зах (остром лимфобластном лейкозе, остром и хрониче­ ском миелолейкозе, миеломе). Канцерогенное действие может быть опосредованно через стимуляцию выработки ИЛ 6. ИЛ 1 и , которые продуцируются опухолевыми клетками, ингибируют экспрессию МНС II класса, нару­ шая реализацию противоопухолевой иммунной защиты. Роль цитокинов в отношении развития опухолевого про­ цесса не однозначна. Наряду с указанным выше, ИЛ 1, ИЛ 2, ФНО , ИЛ 6, ИЛ 4, ИФН , возможно ИЛ 12 и ГМ-КСФ проявляют противоопухолевую активность. Участие цито­ кинов в противоопухолевых реакциях врожденного имму­ нитета основано, как минимум, на трех механизмах:

•стимуляции естественной цитотоксичности NK клеток

в отношении опухолевых клеток;

•усилении способности макрофагов распознавать опухолевые антигены;

•модуляции экспрессии опухолево ассоциированных антигенов на поверхности опухолевых клеток.

Ряд цитокинов применяется для лечения некоторых видов опухолей. Использование ИЛ 2 и ИФН в ком­ плексной противоопухолевой терапии рекомендовано Управлением по контролю за продуктами и медикамен­ тами (FDA) США. В России зарегистрированы препара­ ты c подобным действием: ИЛ 2 (Пролейкин) и ИФН (Роферон, Интрон-А).

ИЛ 2 эффективен при раке почки, меланоме, лимфо­ мах и некоторых лейкозах. Интерферон, помимо указан­ ных форм, действует и в отношении саркомы Капоши, хронического миелолейкоза, лейкоза ворсистых клеток. Возможность использования других цитокинов в противо­ опухолевой и антивирусной терапии активно исследуется. В патогенезе ревматоидного артрита также отводится важная роль дисбалансу провоспалительных и противо­ воспалительных цитокинов. В тканях пораженных суста­ вов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (ФНО , ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8, ИЛ 10, ГМ-КСФ, М-КСФ) и в значительно меньшей степени Т-клеточные цитокины (ИЛ 2, ИЛ 3, ИЛ 4, ИФН , ФНО ).

Провоспалительные цитокины провоцируют развитие синовита, деструктивные поражения хряща и кости и вне­ суставные проявления заболевания. Среди них основная роль отводится ФНО . Он индуцирует продукцию других цитокинов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита.