3. Вспомогательные вещества в мягких лекарственных формах, их роль, номенклатура
3.1. Основообразующие вещества мягких лекарственных форм
Мази – мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В форме мазей применяются вещества, относящиеся ко всем фармакологическим группам: антисептики, анестетики, гормоны, витамины, противогрибковые средства, анальгетики, антибиотики и др.
Мазевые основы - это группа вспомогательных веществ, формирующих, структурирующих и обеспечивающих необходимую массу и концентрацию действующего вещества, и оптимальную консистенцию мази. Свойства основы должны соответствовать цели назначения мягких лекарственных форм. Поэтому можно классифицировать мази по способу нанесения, консистенции, типу дисперстной системы и глубине проникновения лекарственного вещества.
По способу нанесения мази классифицируют:
-дерматологические
- для носа
-для глаз
-стоматологические
- уретральные
- вагинальные
- ректальные
По консистенции мази классифицируют:
1)собственно мазь
2) линимент - лекарственная форма для наружного применения в виде вязкой жидкости или желеобразной массы, которая плавится при температуре тела.
3) паста - мазь плотной консистенции, содержание порошкообразных веществ в которой превышает 25%.
4) крем - мазь мягкой консистенции, представляющая собой эмульсию типа масло в воде или вода в масле)
5)гель - мазь вязкой консистенции, способная сохранять форму и обладающая упругостью и пластичностью. По типу дисперсных систем различают гидрофильные и гидрофобные гели. По сравнению с мазями, гели являются крайне перспективной лекарственной формой, так как быстро изготавливаются, не закупоривают поры кожи, быстро и равномерно распределяются.
По типу дисперстной системы мази классифицируют:
-гомогенные: экстракционные мази, мази растворы, мази сплавы.
- гетерогенные: суспензионные мази, эмульсионные мази и комбинированные мази
По глубине проникновения лекарственного вещества мази классифицируют:
-поверхностного действия
- глубокого действия: проникающие и резорбтивные.
Мази и основы для них могут представлять собой одно-, двух- или многофазную систему. Они могут состоять из природных и/или синтетических веществ. Значение и роль основ в технологии мазей весьма важны и разнообразны, что подтверждено многочисленными исследованиями. Основы обеспечивают необходимую массу мази и, соответственно, надлежащую концентрацию лекарственных веществ, мягкую консистенцию, оказывают существенное влияние на стабильность мазей. Степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полнота их резорбции во многом зависят от природы и свойств основы. Известно, например, что мазь кислоты борной 2% на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10% концентрации, приготовленная на вазелине. В эксперименте на животных показано, что по полноте высвобождения лекарственных веществ мазь натрия сульфапиридазина и гидрокортизона ацетата на 2% геле коллагена превосходит в несколько раз аналогичные мази на адсорбционной основе, смеси вазелина с ланолином безводным 90:10 и других основах. Эти примеры свидетельствуют о том, что мазь следует рассматривать как единое целое, а основы как активную часть мази.
Основные требования к мазевым основам:
- основа должна быть нейтральная (не изменять рН кожи).
-не должна обладать аллергизирующим, сенсибилизирующим, раздражающим действием.
-должна быть химически индифферентна.
-должна хорошо инкорпарировать лекарственное вещество в различных агрегатных состояниях.
В зависимости от назначения:
-должна легко высвобождать лекарственное вещество и проводить его внутрь кожи или обеспечивать поверхностное действие.
-должна обеспечивать необходимую консистенцию.
-должна легко удаляться с кожи и белья.
-должна быть дешевой и доступной, иметь надлежащий товарный вид.
Мягкая консистенция необходима для удобства нанесения на кожу и слизистые оболочки. Химическая инертность основ гарантирует отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, изменения под действием внешних факторов (воздух, свет, влага, температура) и, следовательно, обеспечивает стабильность мази. Отсутствие аллергизирующего, раздражающего и сенсибилизирующего действия мазей во многом зависит от биологической безвредности основ. Важно также, чтобы основы не нарушали физиологических функций кожи (тепло-, влаго- и газообмена). Известно, что наружный слой кожи (эпидермис) в норме обладает кислой реакцией, которая препятствует размножению микроорганизмов. Поэтому требование нейтральности мазевых основ, сохранение первоначального значения рН кожи имеют большое значение. Присутствие микроорганизмов может быть причиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения активности лекарственных веществ и изменения консистенции мазей.
Свойства основы должны соответствовать цели назначения мазей. Основы для поверхностно действующих мазей не должны способствовать глубокому всасыванию лекарственных веществ. Основы для мазей резорбтивного действия, наоборот, должны обеспечивать всасывание лекарственных веществ через роговой слой кожи, а также через волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основы для защитных мазей должны быстро высыхать и плотно прилегать к поверхности кожи.
Классификация вспомогательных веществ и основ для мазей
По функциональному назначению вспомогательные вещества, входящие в состав мягких лекарственных форм, можно разделить на:
1) мягкие основы - носители (вазелин, ланолин и др.);
вещества, повышающие температуру плавления и вязкость (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воски и др.);
гидрофобные растворители (минеральные и растительные масла, изопропилпальмиат, полиалкилксилоксаны и др.);
воду и гидрофильные растворители;
эмульгаторы типа М/В (твины и др.);
эмульгаторы типа В/М (высшие спирты, холестерин, спены);
гелеобразователи (карбомеры, производные целлюлозы, полиэтилен, бентонит, желатин и др.);
антимикробные консерванты (мирамистин, цетримид, крезол, пропилнгликоль и др.);
антиоксиданты
солюбилизаторы
регуляторы рН
Некоторые вспомогательные вещества могут одновременно выполнять несколько функций и входить в состав в качестве смягчающих и увлажняющих добавок.
В соответствии с принципом степени родства свойств лекарственных веществ и основ, возможности растворения лекарственных веществ в основе все мазевые основы можно разделить на группы:
-Жиры и их производные: жир свиной, масла растительные, жиры гидрогенизированные;
-Гели неорганических соединений: глинистых минералов (бентонитовые основы);
-Абсорбционные (липофильная основа + эмульгаторы ПАВ);
-Воски: воск пчелиный, спермацет, ланолин;
-Гели синтетических ВМС: ПЭО - 400, ПЭО - 1500, ПЭО - 4000 и др.;
-Эмульсионные (липофильная основа + эмульгаторы ПАВ+вода);
-Углеводородные основы: вазелин, петролат, парафин, масло вазелиновое, озокерит, церезин;
-Гели высокомолекулярных углеводов и белков: крахмала, желатина, эфиров целлюлозы, коллагена;
-Силиконовые основы: эсилон - аэросильная и др.;
-Липофильные основы - это разнородные в химическом отношении вещества, имеющие ярко выраженную гидрофобность;
-Гидрофильные основы - это основы, характерной особенностью которых является способность растворения в воде. Они не оставляют жирных следов. Недостатком их является малая устойчивость к микробной контаминации;
-В липофильно - гидрофильные основы можно легко вводить кок водо-, так и жирорастворимые вещества, водные растворы лекарственных веществ.
Примеры основных типов мазевых основ
3.1.1 Гидрофобные основы
Углеводородные основы
Вазелин (Vaselini) - продукт переработки нефти, однородная мазеподобная масса, смесь тяжёлого нефтяного масла и некоторых твёрдых углеводородов (парафин, церезин, петролатум).
Вазелин получают расплавлением твёрдых углеводородов (15-20%) или же их смесей в нефтяном масле с последующей очисткой этой смеси серной кислотой и отбеливающей глиной. Вазелин медицинский применяют в качестве основы для приготовления мазей. Он оказывает противовоспалительное действие и защищает кожу от различных раздражителей. Вазелин широко применяют как самостоятельную мазевую основу, так и в составе мазей. Для нанесения на слизистые оболочки его комбинируют с ланолином. В офтальмологической практике используют вазелин сорта «для глазных мазей», очищенный от примесей, который подвергается горячей фильтрации и стерилизации.
В Германии выпускают белый вазелин (Snow white petroleum jelly), который используют в качестве вспомогательного вещества - основы для суппозиторий.
Петролатум (Petrolatum) - смесь твердого парафина c высоковязким минеральным маслом. Светло - коричневая масса с температурой плавления выше 60 0С. Получают при депарафинезации нефтяных авиационных масел. Для медицинских целей очищают и используют в составе сложных основ для мазей как наполнитель.
Парафин (Paraffinum solidum) - белая кристаллическая масса, жирная на ощупь, состоящая из высокомолекулярных углеводородов и имеющая температуру плавления 50 - 570С. Применяют как добавку к основам для уплотнения их консистенции.
Масло вазелиновое ( Oleum vaselini) - бесцветная маслянистая жидкость без вкуса и запаха, нерастворима в воде и легко смешивается во всех соотношениях с растительными маслами (кроме рицинового). Используют для получения более мягкой консистенции.
Озокерит (Osokeritum) - воскообразный природный минерал, который является смесью высокомолекулярных парафиновых углеводородов. Применяют в составе сложных основ.
Церезин (Ceresinum) - рафинированный озокерит, представляющий собой бесцветную массу, которая плавится при 68 - 72 0С.применяют для получения сложных мазевых основ.
Жиры и их производные.
Эта группа основ применяется для изготовления мазей с древнейших времен. Они нерастворимы в воде, очень мало растворимы в этаноле, легко - в эфире и хлороформе.
Жир свиной (Adeps suillus depuratus) - представляет собой смесь триглициридов пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот. Мази на свином жире хорошо всасываются кожей, легко смываются с кожи, волос и белья мыльной водой. Малая стабильность и ценность как пищевого продукта резко сократили его применение в качестве мазевой основы.
Масла растительные (Olei pingua): подсолнечное, персиковое, миндальное и др. характеризуются высоким содержанием глицеридов непредельных кислот. Так же, как и жир свиной, они легко проникают через эпидермис кожи, обеспечивая тем самым хорошую всасываемость лекарственного вещества из линиментов и мазей. Вследствие жидкой консистенции масла применяют в качестве основ только в технологии линиментов, в других мазях они используются в качестве добавки к основам.
Воски.
Воски (Cera) - это сложные эфиры жирных кислот и высших одноатомных спиртов. В качестве основ применяют воск пчелиный и спермацет.
Воск пчелиный - это твердая зернистая ломкая при переломе масса со слабым запахом меда. Плавится при температуре 63 - 65 0С. Хорошо сплавляется с жирами, углеводами и другими восками. Придает мазям эластичность и повышает их вязкость.
Спермацет (Cetaceum) - твердый, воскообразный продукт, получаемый из жира кашалота. Это сложный эфир цетилового спирта и пальмитиновой кислоты. Температура плавления 45 - 54 0С, при хранении устойчив. Легко сплавляется с жирами, восками, вазелином. Эти сплавы имеют определенную вязкость, скользкость и способны поглощать водные растворы, образуя грубые эмульсии. Часто применяют в косметологии.
Ланолин (Lanolinum) - продукт промывных вод овечьей шерсти, смесь сложных эфиров высокомолекулярных спиртов, жирных кислот и свободных высокомолекулярных спиртов ( холестерина и изохолестерина). Очищенный ланолин - масса бело - желтого цвета густой консистенции со своеобразным запахом. Недостатком ланолина является раздражающе действие на кожу, которой проявляется в виде аллергических реакций. Очищенный ланолин - масса бело - желтоватого цвета густой, вязкой мазеобразной консистенции со своеобразным слабым запахом; температура плавления 36 - 42 0С. Нерастворим в воде, но смешивается с ней, поглощая ее около 150%, не теряя при этом своей мазеподобной консистенции. На этом свойстве основано применение ланолина безводного, так как с его помощью в мази можно вводить большое количество водных жидкостей. Безводный ланолин имеет достаточно высокую стабильность и химическую индифферентность. Он способен всасываться кожей и слизистыми оболочками, не раздражаю ее, легко сплавляется с жирами, углеводородами и восками.
Силиконовые основы
Представляют собой кремний-органические соединения
Эсилон-4,5 – прозрачная маслянистая жидкость без цвета и запаха. Химически инертен. Не оказывает аллергизирующего и раздражающего действия, не препятствует газообмену. По физико-химическим свойствам близок к углеводородам, а по быстроте и глубине всасывания к жировым основам. Не смешивается с водой и глицерином, смешивается с эфиром, хлороформом и вазелиновым маслом.
Аэросил – коллоидный кремния диоксид. При введении в концентрации 8-16 % способствует увеличению вязкости и замедлению высвобождения лекарственного вещества.
3.1.2 Гидрофильные основы
Гели природных высокомолекулярных веществ
Крахмал картофельный, пшеничный, кукурузный и рисовый представляет собой белый порошок без запаха и вкуса. В воде не растворяется, при нагревании крахмальный порошок сильно набухает, образуя коллоидный крахмальный клейстер, характеризующийся высокой вязкостью и клейкостью. Крахмальный клейстер широко используется в фармацевтической практике как склеивающее вещество при изготовлении таблеток, в качестве загустителя – в суспензиях и эмульгаторов, загустителя и стабилизатора при изготовлении эмульсий.
Агар – легкие, тонкие, лишенные цвета и запаха пластинки, получаемые высушиванием отвара некоторых видов красных водорослей. Агар в холодной воде набухает, в горячей – легко растворяется, образуя вязкие растворы. В качестве загустителя агар значительно превосходит некоторые природные камеди и протеины, в частности желатин. Вязкие растворы агара обладают слабой эмульгирующей способностью, однако стабилизируют эмульсии, суспензии и другие жидкие лекарственные формы благодаря своей высокой вязкости. Агар совместим с большинством известных лекарственных веществ; его растворы стабильны в широком интервале pH.
Желатин – продукт частичного гидролиза коллагена, представляет собой бесцветные, слегка желтоватые пластинки, беззапаха. Имеет сетчатую структуру, вследствие которой имеет выраженную стадию набухания. Совместно с глицерином является основой для изготовления защитных мазей (Паста Унна, хиот-5, хиот-6). Но основа не устойчива к микробной контаминации.
Гели полусинтетических и синтетических ВМВ.
Метилцеллюлоза 3-8 % - это простой эфир целлюлозы и метилового спирта, внешне представляющий собой порошкообразное, гранулированное или волокнистое вещество белого или слегка желтого цвета без запаха и вкуса. Для предотвращения высыхания в основу добавляется глицерин.
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - является натриевой солью поликарбоксиметилового эфира целлюлозы. Это белый зернистый гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде. В качестве мазевой основы обычно используются растворы натрий-карбоксиметилцеллюлозы 5—7% концентрации.
Достоинством этих основ является отсутствие раздражающего и сенсибилизирующего действия, безвредность, возможность использования для получения сухих мазей-концентратов; они обладают высокой осмотической активностью и используются в мазях для лечения ран. К недостаткам этих основ относится несовместимость со многими лекарственными веществами (резорцином, танином, йодом, солями тяжелых металлов и др.), «высыхание» основ, микробное обсеменение. В фармацевтической практике метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза нашли весьма широкое применение не только как компоненты мазевых основ, но и как стабилизаторы, загустители, склеивающие вещества в различных лекарственных формах.
Полиэтиленоксидные основы - представляют собой композиции различной степени полимеризации продуктов окиси этилена. В обычных условиях полиэтиленоксиды — бесцветные, лишенные вкуса и запаха, высоковязкие мазеподобной консистенции продукты, легко растворимые в воде и спирте. Как правило, в качестве мазевых основ применяются смеси твердых и жидких полиэтиленоксидов. Ценным свойством полиэтиленоксидных основ являются малая чувствительность к смене рН среды, стабильность физико-химических показателей в процессе хранения, неподверженность микробной порче. Наиболее существенный недостаток основ этой группы — высокая гигроскопичность, следствием чего могут быть обезвоживание кожи и слизистых оболочек и довольно широкий круг несовместимостей — многие антибиотики, соли серебра, ртути и т. д.
Бентониты - представляют собой тонкие порошки, состоящие из смеси различных окислов, главным образом окиси кремния и алюминия, а также окислов других элементов — железа, магния, калия, натрия, кальция и т. д. При смешении бентонитов с водой, глицерином, растительными или минеральными маслами вследствие набухания глинистых минералов образуются продукты мазеподобной консистенции, характеризующиеся высокой физико-химической стабильностью. Химическая индифферентность бентонитовых основ позволяет вводить в них лекарственные вещества самой различной природы. Используя бентонитовые основы, можно готовить так называемые сухие мази в виде дозированных порошков, таблеток и т. д., которые при надобности смешивают с соответствующими растворителями — водой, глицерином, жирными маслами.
3.1.3 Дифильные основы.
Адсорбционные основы – гидрофобная основа и эмульгатор ( ланолин безводный, твин – 80, моноглицериды дистиллированные)
Представляют собой безводные комбинации разнообразных компонентов мазевых основ с эмульгаторами, обладающие способностью инкорпорировать воду или водные растворы лекарственных веществ с образованием эмульсий типа вода в масле.
В качестве абсорбционных мазевых основ используются безводные композиции вазелина, свиного сала, петролатума, вазелинового масла с безводным ланолином и его производными, высокомолекулярными жирными спиртами и другими поверхностно-активными веществами.
Пример: Вазелин и ланолин безводный в соотношении 9/1 для глазных мазей и 6/4 для мазей с антибиотиком.
Ланолин безводный - представляет собой смесь сложных эфиров высокомолекулярных спиртов и кислот. Это вязкая, желто-бурого цвета масса со специфическим запахом, обладает достаточно высокой стабильностью и химической индифферентностью. Он способен всасываться кожей и легко сплавляется с жирами, углеводородами и воском. Недостатками безводного ланолина как основы являются высокая вязкость и трудность намазывания, что не позволяет применять его в чистом виде. Обычно безводный ланолин используется как эмульгирующий компонент гидрофобных мазевых основ.
Ланолин способен взаимодействовать с окислами и основными солями тяжелых металлов, а также сенсибилизирует кожу в отношении различных веществ, вызывая аллергические реакции особенно у дерматологических больных.
Эмульсионная основа – состоят из двух фаз: гидрофильной и гидрофобной, нерастворимых друг в друге, но распределенных по типу эмульсий. Эмульсионные мазевые основы характеризуются наличием трех компонентов: гидрофильной фазы (вода), гидрофобной фазы (жир, углеводород, силикон) и эмульгатора.
Благодаря специфике внутренней структуры эмульсионные мазевые основы обладают рядом весьма ценных свойств: ускоряют всасывание кожей лекарственных веществ из мазей, легко наносятся на кожу и смываются, не препятствуют тепло-газообмену кожи, облегчают инкорпорирование основой как водо-, так и жирорастворимых веществ и т. д. Наиболее известной эмульсионной основой является водный ланолин.
Ланолин водный - это густая желто-белого цвета вязкая масса, состоящая из 70 частей ланолина безводного и 30 частей воды. Ланолин водный нельзя нагревать: как всякая эмульсионная система при нагревании он расслаивается. Если в рецепте не указан вид ланолина, всегда используется ланолин водный.
Эмульсионные основы находят все более широкое применение в дерматологической практике благодаря своей способности резко усиливать всасывание кожей лекарственных веществ, входящих в состав мази. Эмульсионные основы типа вода в масле, нанесенные на кожу достаточно плотным слоем, затрудняют транспирацию кожи и вызывают ее мацерацию и согревание, приводящее к повышенному кровенаполнению кожи. Гиперемированная кожа в свою очередь отличается повышенной способностью к резорбции лекарственных веществ.
Мази, приготовленные на эмульсионных основах, характеризуются небольшой вязкостью, легко наносятся на кожу и легко с нее удаляются, имеют приятный внешний вид. Их применение благоприятно сказывается на коже: уменьшается сухость, повышается эластичность, снижается воспалительная реакция.
Благодаря подчас значительному содержанию воды эмульсионные основы являются более дешевыми, чем безводные жировые основы.
Важной составной частью эмульсионных основ являются поверхностно-активные вещества (эмульгаторы), обеспечивающие их агрегативную устойчивость. Эмульсионные основы являются одной из наиболее эффективных групп основ и требуют самого широкого распространения в аптечной практике.
Стойкими эмульсионными основами являются предложенные отечественными исследователями сплавы вазелина с олеатом магния, с пентолом (эфир пентаэритрита и олеиновой кислоты), с сорбитанолеатом (эфир сорбита и олеиновой кислоты), включающие различные количества воды. Ассортимент эмульсионных основ исключительно обширен и обусловлен природой и количеством эмульгатора и в меньшей степени характером гидрофобной фазы. Эмульсионные основы нашли особенное распространение в заводских условиях. Выбор той или иной основы при изготовлении мазей имеет исключительно важное значение как с точки зрения стабильности препаратов, входящих в мазь, так и особенно для проявления терапевтического эффекта. Нередко надлежащее лечебное действие дерматологической мази развивается только при подборе соответствующей данному препарату мазевой основы. В этом отношении показательны мази, содержащие препараты стероидных гормонов, которые оказываются стабильными и эффективными только в случае применения специально подобранных основ.