Лекция № 4 Жидкие лекарственные формы

План лекционного занятия:

1. Классификация и характеристика жидких лекарственных форм

2. Требования, предъявляемые к воде очищенной

3. Водоподготовка

4. Получение воды методом дистилляции, методом ионного обмена и обратного осмоса.

Согласно дисперсологической классификации А.С.Прозоровского все жидкие лекарственные формы, включая инъекционные, являются свободнодисперсными системами с жидкой дисперсионной средой. Дисперсная фаза может быть в 3-х агрегатных состояниях: твердом, жидком и газообразном. В зависимости от степени дисперсности фазы и характера связи ее с дисперсионной средой все жидкие лекарственные формы могут быть представлены в таблице 1.

Таблица 1

Классификация жидких лекарственных форм в зависимости от

типов дисперсной системы

Характер системы	Дисперсная фаза	Размер частиц фазы	Примеры лекарственных форм
Истинные растворы низкомолекулярных соединений	ионы молекулы	1 нм	растворы натрия бромида, калия бромида, глюкозы, натрия хлорида
Истинные растворы ВМС	молекулы	1 - 100 нм	растворы пепсина, крахмала, желатина
Коллоидные растворы	мицеллы	1 - 100 нм	растворы колларгола, протаргола
Суспензии	частицы твердых веществ	ОД - 50 мкм	суспензии цинка оксида, талька, камфоры, серы
Эмульсии	Частицы жидкостей	1 - 150 мкм	Эмульсии подсолнечного, оливкового, персикового масел
Комбинированные системы			отвары, настои

Истинные растворы низкомолекулярных соединений, как правило, ионно-дисперсные системы, или молекулярно – дисперсные системы с размером частиц менее 1 им. Истинные растворы гомогенные при рассмотрении в электронном микроскопе. Компоненты данных растворов невозможно отделить друг от друга ни фильтрованием, ни каким - либо другим способом. Растворы хорошо диффундируют, свободно проходят через ультрафильтры, характеризуются оптической пустотой.

Истинные растворы ВМС – это растворы молекулярно – дисперсные, образованные макромолекулами, это однофазные гомогенные системы. В связи с тем, что молекулы ВМС чаще резко анизодиамитричны, будучи приведены в соприкосновение с соответствующим растворителем, образуют истинные растворы. Из -за больших размеров молекул диффузия протекает в растворах медленно, они неспособны проникать через полупроницаемые мембраны. Макромолекулы ВМС не обнаруживаются в ультрамикроскопе. Растворы опалесцируют и обладают некоторой мутностью, не подчиняются закону Вант - Гоффа и характеризуются небольшим по абсолютной величине, но аномально высоким осмотическим давлением, обладают высокой вязкостью.

Коллоидные растворы.

Образуют растворы мицеллы с размером частиц от 1 до 100 нм. Частицы дисперсной фазы коллоидных растворов невидимы в обыкновенном микроскопе, обнаруживаются в ультрамикроскопе. В отраженном свете коллоидные растворы всегда опалесцирующие или мутные. Это гетерогенные системы, растворы проходят через самые тонкие фильтры, но задерживаются в ультрафильтрах. В отличие от истинных растворов не диализируют, очень слабо диффундируют.

Суспензии - это гетерогенные системы, состоящие из дисперсной фазы (твердого вещества), распределенных в жидкой дисперсионной среде. Размер твердых частиц в тонких суспензиях лежит в пределах от 0,1 - 1 мкм, в грубодисперсных более 1 мкм. Это мутные системы, частицы которых видны под микроскопом. Суспензиям характерен конус Тиндаля, осмотическое давление отсутствует, броуновское движение выражено слабо, диффузия не обнаруживается. Частицы суспензий задерживаются любыми фильтрами.

Эмульсии - это микрогетерогенные системы, в которых дисперсная фаза и дисперсионная среда жидкости взаимонерастворимые или очень мало растворимые друг в друге. Размер частиц (капель) от 1 до 50 мкм и даже до 150 мкм.

Примером комбинированных дисперсных систем являются настои, отвары, слизи (экстракционные лекарственные формы). Извлеченные водой вещества могут быть как в растворенном виде (истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных веществ, коллоидные растворы), а также в виде тонких эмульсий и суспензий.

Жидкие лекарственные формы классифицируются по способу назначения: для наружного и внутреннего применения (в том числе и капли) и инъекционного применения. Для внутреннего применения -это микстуры, дисперсионной средой является только вода. Дозируются микстуры ложками: столовая - 15 мл, дессертная - 10 мл, чайная - 5 мл. Жидкие лекарственные формы для наружного применения - это полоскания, примочки, капли для носа и т. д. В данном случае могут быть водные и неводные. Таким образом, по природе растворителя жидкие лекарственные формы классифицируются на водные и неводные (спиртовые, масляные, глицериновые и т. д.).

По составу - на простые (содержащие одно действующее вещество) и сложные (два и несколько ингредиентов).

Требования, предъявляемые к воде очищенной

Ф.С.Р.Б. 0867-04 (Aqua purificata) распространяется на воду

очищенную, получаемую дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом, комбинацией этих методов или другим способом, применяемую для приготовления неинъекционных лекарственных средств.

В соответствии с ФС вода - бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса с рН от 5,0 до 7,0. рН определяют потенциометрически после прибавления к 100 мл воды 0,3 мл насыщенного раствора калия хлорида (ГФ XI, выпуск 1., С. 113).

Сухой остаток не должен превышать 0,001%. 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха и сушат при температуре 100 — 105°С до постоянной массы.

Восстанавливающие вещества должны отсутствовать. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1 мл 0,01 М раствора перманганата калия и 2 мл разведенной серной кислоты. Кипятят 10 минут. Розовая окраска должна сохраниться.

Диоксид углерода должен отсутствовать. При взбалтывании воды с равным объемом известковой воды в закрытом сосуде не должно быть помутнения в течение 1 часа.

В воде должны отсутствовать нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно прибавляют 1 мл свежеприготовленного раствора дифениламина (не должно появиться голубого окрашивания).

К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты азотной, 0,5 мл раствора серебра нитрата. Оставляют на 5 минут. Не должно быть опалесценции (хлоридов).

К 10 мл прибавляют 0,5 кислоты хлористоводородной разведенной и 1 мл раствора бария хлорида, через 10 минут не должно быть помутнения (сульфатов).

К 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл раствора аммиака и 1 мл раствора аммония оксалата. Через 10 минут не должно быть помутнения (кальция).

В воде также не должно быть тяжелых металлов и допускается наличие 0,00002 % аммиака.

Вода очищенная должна соответствовать требованиям на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в 1 мл) при отсутствии семейств Enterobacteriaceae (кишечные бактерии), Staphylococcus aureus (стафиллокок золотистый), Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка).

Ежедневно вода из каждого баллона подвергается качественному анализу на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция.

Воде очищенной может быть дана следующая оценка:

1. Большинство лекарственных веществ растворимо в воде;

2. Вода в фармакологическом отношении индефферентна;

3. Вода негорюча;

4. Вода доступна как растворитель.

В городских аптеках воду очищенную получают путем перегонки питьевой воды, поступающей из городской водопроводной сети. В сельских аптеках ее получают из водоисточников, таких как реки, колодцы, что требует специальной водоподготовки.

Механические примеси отделяют путем отстаивания с последующей декантацией воды или фильтрования. Используют фильтры в виде цилиндрических емкостей, которые заполняют только антрацитом или кварцевым песком, или тем и другим вместе.

Умягчение воды

Различают временную и постоянную жесткость воды.

Временную жесткость воды обуславливают кальция и магния гидрокарбонаты. Временную жесткость воды можно удалить кипячением:

Са(НСО₃)₂ = СаСО₃ + Н₂О + СО₂

Осадок отфильтровывают, однако СО₂ остается в растворе, понижая рН воды, поэтому целесообразно использовать известково-содовый способ умягчения воды. В воду вводят Са(ОН)₂ и Nа₂СОз.

Под влиянием Са(ОН)₂ удаляется временная (карбонатная) жесткость воды.

Са(НСО₃)₂ + Са(ОН)₂ = 2СаСО₃ + 2Н₂О

Mg(HCO₃)₂ + Са(ОН)₂ = СаСОз + MgCO₃ + 2Н₂О

Постоянная жесткость воды обусловлена присутствием хлорид и сульфат ионов, кальция и магния и других солей. Углекислота, находящаяся в воде, связывается гидратом окиси кальция:

СО₂ + Са(ОН)₂ = СаСОз + Н₂О

Под влиянием натрия карбоната выпадают в осадок соли постоянной (некарбонатной) жесткости:

CaSO₄ + Na₂CO₃ = CaCO₃ + Na₂SO₄

MgSO₄ + Na₂CO₃ = MgCO₃ + Na₂SO₄

CaCl₂ + Na₂CO₃ = CaCO₃ + 2NaCl

MgCl₂ + Na₂CO₃ = MgCO₃ + 2NaCl

Карбонат магния частично растворяется в воде, поэтому его переводят в нерастворимую в воде гидроокись:

MgCO₃ + Са(ОН)₂ = СаСО₃ + Mg(OH)₂

Необходимое для умягчения количество реагентов рассчитывают по специальным формулам, приведенным в учебнике И. А. Муравьева «Технология лекарств», том 1, С. 128 - 129. Известь применяют в виде известкового молока в концентрации 3 - 5 %, а соду в виде 5 - 6 % раствора.

Коагуляция коллоидных примесей

К воде добавляют алюминия сульфат или алюмокалиевые квасцы:

A1₂(SO₄) ◦ 18Н₂О + ЗСа(НСО₃)₂ = 2А1(НСО₃)₂ + 3CaSO₄ + 18Н₂О

Аналогичная реакция протекает с магния гидрокарбонатом. Образующийся алюминия гидрокарбонат неустойчив и распадается на алюминия гидроксид и углекислый газ:

2А1(НСО₃)₂ = 2А1(ОН)₂ + 6СО₂

Алюминия гидроокись с положительно заряженными частицами образует быстро оседающие хлопья как примесей, так и коагулянта. Механически увлекаются хлопьями коллоидов ил, глина. Алюминия сульфата обычно берут 60 - 100 мг на 1 л воды в виде 5 % раствора.

Связывание аммиака

На 10 л воды при наличии в воде аммиака добавляют 5,0 квасцов алюмокалиевых:

2KA1(SO₄)₂ ◦ 18Н₂О + 6NH4OH = 3(NH4)₂SO₄ + K₂SO₄ +

+2А1(ОН)₃ + 36Н₂О

Избыток квасцов реагирует с хлоридами с выделением газообразного водорода хлорида, легко переходящего в дистиллят:

2KA1(SO₄)₂ + 6NaCl = K₂SO₄ + 3Na₂SO₄ + 2A1C1₃

A1C1₃+ 3H₂O = A1(OH)₃ + 3 HC1

Для связывания водорода хлорида к 10 л воды после обработки ее квасцами добавляют 3,5 натрия фосфата двузамещенного:

Na₂HPO₄ + HC1 = NaCl + NaH₂PO₄

Разрушение органических примесей

Добавляют к 10 л воды 25 мл 1 % раствора перикиси водорода и оставляют на 6 - 8 часов. Выделяющийся кислород окисляет органические вещества:

2КМnО₄ + Н₂О = 2КОН + 2МnО₂ + 3O

Затем воду сливают и фильтруют.

Получение воды методом дистилляции

Общий принцип: вода поступает в дистиллятор, в камере испарения нагревается до кипения, пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник. Нелетучие примеси исходной воды остаются в камере испарения. В соответствии с современной номенклатурой аквадистилляторы классифицируются следующим образом: ДО – аквадистиллятор огневой, ДЭВ - дистиллятор электрический с водоподготовителем, ДЭВС - аквадистиллятор электрический с водоподготовителем и сборником. По конструкции аппараты бывают переодического действия и циркуляционные. В аквадистилляторах периодического действия воду дистиллированную получают отдельными порциями. Для наполнения испарителя исходной водой процесс дистилляции прерывают. Циркуляционные аквадистилляторы автоматически наполняются во время перегонки нагретой водой из конденсата. В аптеках обычно используют аквадистилляторы непрерывного действия: ДЭ - 1, ДЭ - 25 и др. Выбор их зависит от объема производства лекарственных препаратов в аптеках.

Дистиллятор ДЭ - 1 имеет производительность 4 - 5 л в час. Он состоит из испарителя с трубчатыми электронагревательными элементами, конденсатора и уравнителя для автоматического наполнения камеры водой. Излишек воды выводится из аппарата по внутренней трубке уравнителя. В корпусе конденсатора имеется отверстие для выхода излишка пара, поэтому давление пара в аппарате постоянное. При работе с аквадистилляторами требуется соблюдать осторожность, слив воды из аппарата во время его работы должен осуществляться непрерывно. После окончания работы аппарата вначале отключают электронагрев, затем прекращают подачу воды в аппарат.

Аквадистиллятор ДЭ - 25 имеет производительность 25 л в час.

Воду очищенную собирают в сборники:

• типа С из нержавеющей стали вместимостью от 6 до 200 л. Сборники имеют водомерные стекла и сливной кран

• стеклянные баллоны.

В соответствии с приказом МЗ РБ № 130 от 6.06.94 г. воду очищенную получают в асептических условиях и специальных помещениях. Хранят не более 3 суток в асептических условиях. 1 раз в квартал КАЛ проводит полный химический анализ, 2 раза в квартал -бактериологический анализ.

Получение воды деминерализованной методом ионного обмена

Aqua demineralisata

Деминерализация воды проводится в специальных аппаратах -колонках. Воду можно пропускать через колонку с катионитом, а затем с анионитом или в обратном порядке, или пропускать воду через одну колонку, содержащую катионит и анионит. Катиониты представляют собой смолы с кислой карбоксильной или сульфоновой группой, обладающие способностью обменивать ионы водорода на ионы щелочных и щелочно-земельных металлов. Аниониты -продукты полимеризации аминов с формальдегидом. Обменивают свои гидроксильные группы на анионы. Катиониты поглощают катионы металлов в следующем порядке:

Са⁺² > Mg⁺² > К⁺ > NH/ > Na⁺

Процесс катионного обмена на катионите может быть представлен следующим уравнением:

2RCOOH + Mg⁺² = (RCOO)₂Mg + 2Н⁺

на анионите:

ROH + NO₃ ^- = RNO₃ + ОН ^-

Регенерация катионитов и анионитов осуществляется в соответствии со следующими уравнениями:

для катионита: обрабатывают кислотой

(RCOO)₂Mg + H2SO4 = 2RCOOH + MgSO₄

Для анионита: 3 - 4 % растворами щелочей

RNO₃ + NaOH - ROH + NaNO₃

Аниониты делят на 2 группы: слабоосновные и сильноосновные. Слабоосновные аниониты способны поглощать только анионы сильных кислот, сульфаты, хлориды, нитраты. Сильноосновные аниониты извлекают из водных растворов анионы как сильных, так и слабых кислот.

Контроль качества обессоленной воды проводят по ее электропроводности. Чем ниже электропроводность, тем выше качество.

Получение воды очищенной методом обратного осмоса

При обратном осмосе пропускают воду через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления, которое намного больше осмотического.