Профилактика врожденных пороков развития
Профилактика врожденных пороков развития включает две группы мероприятий: индивидуальные – предупреждение ожидания ребенка с каким-либо пороком развития в данной семье (медико-генетическое консультирование), и массовые – охрана (и улучшение состояния) окружающей среды (например, прекращение наземных ядерных испытаний привело к снижению радиоактивности), тщательная проверка на мутагенность и тератогенность лекарственных препаратов, средств защиты растений и дефолиантов, пищевых красителей и т.д., защита гонад от облучения при рентгеновских обследованиях, сужение круга показаний для рентгеновских обследований органов малого таза в детородном возрасте, улучшение условий для работников ряда профессий с вредными условиями труда (персонал атомных электростанция, рентгенологи, лица, работающие с радиоактивными изотопами, и т.д.). Разумеется, эти мероприятия предусматривают не столько профилактику именно врождённых пороков развития, сколько вообще предупреждение мутаций, в том числе и соматических, однако объективно комплекс этих мер служит и методом массовой профилактики пороков развития. Мерой массовой профилактики является также широкая пропаганда генетических знаний среди врачей и населения.
Индивидуальную профилактику врожденных пороков осуществляют главным образом кабинеты медицинской генетики и медико-генетические консультации, сеть которых постоянно растет. Перед врачами-генетиками стоит задача, как можно более точно оценить риск, разъяснить смысл такой оценки обратившимся, объяснить существующие методы дородовой диагностики данной патологии (если они существуют) и обеспечить проведение таких диагностических тестов. В настоящее время в значительной части случаев врач-генетик уже не ограничивается только оценкой риска, но и располагает непосредственной возможностью определить состояние внутриутробного плода.
Практика генетического консультирования показывает, что за прогнозом потомства при пороках развития чаще всего обращаются семьи, в которых уже есть (или был) больной ребенок. Более редкая ситуация – наличие врожденных пороков у одного из супругов (или собирающихся вступить в брак). Примерно с такой же частотой приходится иметь дело с семьями, где вопрос о возможности пороков развития у ребенка появляется в связи с возрастом супругов, с теми или иными мутегенными или тератогенными воздействиями (например, прием каких-то лекарственных препаратов непосредственно перед беременностью или в первые недели ее, рентгеновское обследование брюшной полости или некоторые инфекционные заболевания в ранние сроки беременности). Наконец, иногда семьи обращаются в связи с наличием пороков развития у кого-либо из родственников.
Столь же необходимо детальное морфологическое исследование в случае, если больной ребенок умер. Только патологоанатомические исследования могут в полном объеме определить характер нарушений у плода (ребенка). Например, указание на стеноз водопровода большого мозга при гидроцефалии у мальчика может быть указанием на X-сцепленный рецессивный тип наследования. Следует отметить, что патологоанатомическое исследование необходимо и в том случае, если масса плода с пороками развития менее 1000 г (отсутствие данных о состоянии внутренних органов таких плодов затрудняет или делает невозможным дальнейшее генетическое консультирование семей).
Иногда возникает необходимость и в некоторых дополнительных методах обследования. Так, рентгенологическое исследование умершего или мертворожденного с какой-либо из форм скелетных дисплазий может быть единственным способов установления диагноза.
Совершенно необходим и генеалогический анализ, поскольку иногда уже родословная позволяет предположить характер наследования порока. Дело в том, что некоторые пороки развития (например, агенезия почек или атрезия хоан) могут наследоваться и доминантно и рецессивно.
Когда диагноз установлен и известна этиология данного порока развития, остается провести оценку риска. Расчет риска зависит от того, возникает ли порок в результате мутации единичного гена, детерминирован ли он с группой генов, возник под действием факторов внешней среды или же связан с патологией хромосом. Разумеется, последнее предположение следует рассматривать лишь в случаях множественных врожденных пороков, поскольку хромосомные болезни всегда сопровождаются изменениями многих органов и систем.
В случае, если порок развития вызван действием экзогенных факторов, показано исключение таких воздействий при следующей беременности. На практике это не всегда осуществимо, например, если женщина, страдающая эпилепсией и принимающая комплекс противосудорожных препаратов, родила ребенка с расщелиной неба, с позиции врача-генетика желательно, чтобы при следующей беременности она не получала названных средств, но специфика заболевания не всегда позволяет прекратить лечение.
Дородовая диагностика пороков развития
В настоящее время большое число врожденных пороков развития может быть распознано ещё до рождения.
Методов пренатальной диагностики довольно много: можно предложить ряд классификационных схем таких методов, разделяя их по типу диагностируемых пороков (хромосомные, моногенные и т.д.), по срокам беременности, на которых осуществляется диагностика (диагностируемые в первом триместре, во втором триместре и т.д.), по техническим подходам (инвазивные, неинвазивные) и т.д. Конкретный выбор метода зависит от того, какой именно порок развития необходимо обнаружить (если речь идёт о женщине, имеющей повышенный риск рождения ребенка с определенным пороком развития).
Из всех методов пренатальной диагностики наиболее распространено ультразвуковое исследование плода, детально изложенное в ряде руководств [Эмери А., 1977; Персианинов Л. С., Демидов В. Н., 1982]. С помощью ультразвуковых исследований в настоящее время можно диагностировать практически все грубые пороки мозга (анэцефалия, гидроцефалия, черепно- и спинномозговые грыжи, прозэнцефалия, резкая микроцефалия), конечностей (отсутствие конечности или части её, системные скелетные дисплазии), не менее 20 форм врожденных пороков сердца, пороки почек (агенезия или гипоплазия, гидронефроз, поликистоз, дистопии), атрезни желудочно-кишечного тракта, пуповинные и диафрагмальные грыжи, обратное расположение внутренних органов, кистозные гигромы шеи и других органов, расщелина губы, микрофтальм и множество других состояний.
Разумеется, разные формы пороков развития диагностируются в разные сроки. Например, анэцефалия надежно диагностируется уже в 12 недели беременности. Одни пороки развития (омфалоцеле) могут быть выявлены уже при однократном исследовании, другие (микроцефалия) диагностируются лишь при динамических исследованиях.
В настоящее время ставится вопрос об обследовании всех беременных с помощью ультразвука. Решение этого вопроса зависит прежде всего от оснащенности аппаратами для эхоскопии. Если удается осуществить двукратное обследование всех беременных, то лучше всего – в 11 и 23 недели беременности, если же только однократное – то в 23 неделе.
Если у плода выявляется несовместимый с жизнью порок развития, беременность прерывают, если же выявлен корригируемый дефект, то следует родоразрешить женщину в условиях стационара, позволяющего оперировать ребенка сразу же после родов.
Другим широко распространенным методом дородовой диагностики является установление кариотипа плода. Такое исследование необходимо в семьях, где один из супругов является носителем той или иной хромосомной перестройки, способной вести к порокам развития плода, у беременных старших возрастных групп, а также в ряде других случаев.
Технически есть два основных подхода для определения кариотипа плода. Наиболее известный – анмиоцентез с получением околоплодной жидкости и культивированием содержащихся в ней клеток. Амниоцентез производится через брюшную стенку в сроке 17-18 недели беременности под контролем ультразвукового исследования, позволяющего определять положение иглы по отношению к плоду и к плаценте. В опытных руках амниоцентез практически не даёт осложнений: так, по данным A. Hunter и соавт. (1987), частота выкидышей после амниоцентеза не выше, чем у женщин, которым его не делали. Примерно в 95% случаев удается получить околоплодную жидкость с первой попытки (в остальных случаях необходимы повторные исследования), успешное культивирование достигается в 98% случаев, где получена жидкость.
Культивирование клеток до получения результата проводится в среднем 15-20 дней, т.е. срок от взятия жидкости до получения результата довольно велик. Беременность (по показаниям) прерывают в сроке около 21-22 недели, большинство женщин переносят это психологически тяжело, что является недостатком такого подхода.
Второй метод, являющийся более новым, это биопсиях ворсин хориона с последующим изучением кариотипа в клетках этих ворсин.
Биопсия делают обычно в 8-9 неделе беременности, как правило с помощью специального гибкого катетера, проводимого через шейку матки. В биоптате отделяют материнские ткани от плодовых, последние используют для установления кариотипа. Используют либо прямой метод (клетки ворсинчатого хориона активно делятся), либо краткосрочное культивирование (1-2 суток). Преимуществом такого метода является малый срок между взятием материала и получением заключения. К тому же, если беременность приходится прерывать, это делается в первом триместре, что значительно проще, чем прерывание во втором триместре. Недостатком данного метода является сравнительно более высокая частота выкидышей после взятия биопсии ворсин, составляющая около 3%. Впрочем, чем больше опыт врача, проводящего биопсии., тем лучше результаты, и можно полагать, что усовершенствование метода приведет к снижению риска процедуры.
Аналогичные методы могут быть применены и в случаях, когда необходимо определить пол плода.
За последние годы диапазон методических подходов к получению тканей плода заметно расширился. Это «ранний» амниоцентез, проводимый в 11-13 неделе беременности (здесь для анализа берут лишь 1-2 мл околоплодной жидкости), плацентоцентез (получение ворсин плаценты во втором триместре беременности) и, наконец, хордоцентез, позволяющий получить пуповинную кровь плода.
Большое распространение получил также метод определения альфа-фетопротеинов (АФП) в амниоцентической жидкости и/или в сыворотке крови беременной.
Технически для определения АФП в амниоцентической жидкости проводится амниоцентез (берется около 20 мл амниоцентической жидкости, она центрифугируется, надосадочная жидкость используется для определения уровня АФП, осадок клеток может использоваться для определения кариотипа плода). Таким образов, определения кариотипа и содержания АФП могут быть проведены после одной пункции амниоцентической полости.
Практически установление концентрации АФП необходимо прежде всего для диагностики спинномозговых грыж, когда нет возможности выявить наличие или отсутствие порока с помощью ультразвука.
Тактика обследования: в семьях группы риска определяют содержание АФП в сыворотке крови беременной и проводят ультразвуковое обследование, если концентрация АФП повышена, а при УЗИ патологии нет, то определяют содержание АФП в околоплодных водах.
Показано, что в некоторых случаях (например, при трисомии 21 у плода) содержание АФП, напротив, понижается, что используется иногда как показание для определения кариотипа плода.
Современные методы пренатальной диагностики основаны на молекулярно-генетических подходах. Используя пробы, комплементарные к тем или иным участкам ДНК, удается установить, не является ли данный плод гетерозиготой (гемизиготой) или гомозиготой по патологическому гену. При этом используется 2 подхода: непосредственное определения наличия (отсутствия) патологического гена (что возможно лишь в случае, когда известно строение гена и существует проба на этот ген) или выявление каких-либо других полиморфных участков ДНК (на которые есть зонды), тесно сцепленных с искомым геном неизвестного строения. Пренатальная диагностика с использованием полиморфных участков ДНК распространена шире. Из числа пороков развития, которые могут быть обнаружены таким образом, можно назвать синдром Коффина – Лаури или синдром Норри.
В целом пренатальная диагностика применяется всё шире и число распознаваемых нозологических форм становится всё больше. В настоящее время более чем половина семей, консультирующихся по поводу пороков развития, в случаях повышенного риска могут быть предложены те или иные методы дородовой диагностики.
Следует, однако, чётко представлять себе, что не более 5-10% детей с врожденными пороками развития (ВПР) рождаются в семьях «группы риска», а в 90-95 из 100 таких детей рождаются в семьях, в которых не было оснований обращаться в медико-генетические кабинеты и консультации. Поэтому существенное снижение частоты пороков развития может быть достигнуто лишь при массовом осмотре всех беременных с помощью наиболее простых тестов: УЗИ, определения в сыворотке крови уровня АФП и других неспецифических показателей, связанных с функционированием внутриутробного плода. Иначе говоря, пренатальная диагностика сыграет роль в массовой профилактике пороков развития лишь тогда, когда она будет использоваться очень широко. Поиски путей, позволяющих диагностировать пороки развития по каким-то косвенным критериям, - вот наиболее важное в практическом плане направление, которое должно привлечь пристальное внимание исследователей в ближайшее время. [1,7,8]