5.1.5. Побочные реакции при лечении иапф

   Системные побочные эффекты ИАПФ - кашель (отмена до 3%), азотемия (кроме фозиноприла) - отмена до 1,5%, гиперкалиемия - отмена до 1,5%, гипотония - до 4-5% (при правильном дозировании).

  Как видно, частота побочных реакций при применении ИАПФ не высока и в сумме не превышает 7 - 9%. ИАПФ всегда, с момента появления в клинической практике, славились как весьма безопасные лекарства. Однако с внедрением в клиническую практику новых, еще более безопасных средств лечения ХСН, таких как АРА II, стали появляться явно завышенные цифры побочных реакций, якобы свойственных ИАПФ.    5.1.5.1. Кашель    Попробуем беспристрастно посмотреть на ситуацию и начнем с кашля. В ранних плацебо-контролируемых исследованиях анализировались лишь те случаи кашля, которые действительно осложняли пациентам жизнь и заставляли отказаться от применения ИАПФ.    Для каптоприла в исследовании SAVE частота кашля составила 2,4%, в контроле - 0,8%, т.е. истинная частота - 1,6%.    Для эналаприла в исследовании SOLVD отмена из-за кашля составила 3,3% против 1,4% в контроле, т.е. с поправкой на плацебо -1,9%.    В более поздних исследованиях больных уже специально просили обратить внимание на кашель, и частота сообщений об этом осложнении возросла до 34 - 37% и даже выше. К примеру, в исследовании TRACE c трандолаприлом частота сообщений о кашле в группе ИАПФ составила 34%, но и в группе контроля - 21%. Однако при анализе серьезные случаи кашля, требовавшие отмены ИАПФ, составили 4,4% против 1,5% в контроле (истинная частота - 2,9%). Иными словами, несмотря на высокую частоту сообщений о развитии кашля, частота отмен трандолаприла не превышала 3% и была сравнима с показателями на каптоприле и эналаприле.    И наконец, в сравнительных исследованиях ИАПФ каптоприла (в дозе 150 мг/сут) с АРА II лосартаном (ELITE и ELITE II ), где именно побочные реакции ставились во главу угла, частота кашля в группе каптоприла, потребовавшая отмены препарата, составила лишь 1,7% (суммарные данные по двум протоколам).    Таким образом, необходимо проводить четкую границу между частотой сообщения о развития кашля больными, специально ориентированными на контроль за этим не всегда специфическим осложнением лечения, и теми случаями, когда пациент спонтанно обращается к лечащему врачу и терапию приходится прерывать. Как уже сказано выше, частота серьезных случаев кашля, требующих прекратить лечение ИАПФ , обычно не превышает 3%.    Наиболее безопасным ИАПФ в плане развития кашля является фозиноприл, что было доказано в специальных исследованиях. Частота развития кашля на фозиноприле в сравнении с плацебо составляла 0,9%. Причем фозиноприл может не вызывать развитие кашля даже у тех больных, у которых это осложнение возникало при лечении другими ИАПФ.    Важно помнить также, что кашель у больных с ХСН, принимающих ИАПФ, связан с блокадой разрушения БК и некоторых других нейромедиаторов в слизистой бронхов и никак не усиливается при бронхитах, астме и у курильщиков. Таблица 8. Физиологические свойства катехоламиновых рецепторов

Тип	Свойства (физиологические эффекты)	Локализация
1	Положительное инотропное и хронотропное действие, улучшение атриовентрикулярной	Сердце(атриовентрикулярный узел, предсердия, проводимости желудочки)
2	Периферическая вазодилатация, а также бронходилатация	Артериолы, артерии, вены, бронхиолы
1	Артериолярная вазоконстрикция	Артериолы
2	Пресинаптическая блокада	Симпатические нервные
	выработки НА	окончания (ЦНС)
Допа- минер- гические	Почечная и брыжеечная (?) вазодилатация, натрийурез, диурез	Брыжейка?

   5.1.5.2. Азотемия    Один из основных вопросов, который наиболее часто задают практические врачи, касается ИАПФ и функции почек. С давних времен, когда первый из ИАПФ каптоприл применялся в крайне высоких дозах до 300 - 400 мг/сут, нередки были сообщения о нарастании протеинурии и азотемии. Рассмотрим этот важный вопрос подробнее.    Как любые препараты, выводящиеся из организма почками, ИАПФ при почечной недостаточности могут накапливаться и вызывать развитие побочных реакций. Например, при клубочковой фильтрации менее 30 мл/ч концентрация эналаприла достоверно нарастает в 1,9, а лизиноприла в 2,4 раза, что требует коррекции дозировок препаратов. Именно в этих случаях может увеличиваться протеинурия и нарастать азотемия. Для избежания подобных случаев проще всего использовать у пациентов с ХСН и сопутствующей почечной недостаточностью фозиноприл. Особенностью этого ИАПФ является наличие двух путей выведения из организма - с мочой и через желудочно-кишечный тракт. Эти особенности фармакодинамики позволяют безопасно применять фозиноприл при явлениях почечной недостаточности, тогда когда использование других ИАПФ затруднено или чревато осложнениями.    Но, как указано выше, частота почечных осложнений при лечении обычными ИАПФ больных с ХСН не превышает 1,5 - 2% и практически отсутствует у фозиноприла. Как и в случае с кашлем, внедрение в клиническую практику АРА II заставило исследователей более тщательно взглянуть на проблемы азотемии у больных с ХСН. Считалось, что АРА II практически не оказывают негативного воздействия на почечную функцию и существенно превосходят по этому показателю безопасности традиционные ИАПФ. Первым серьезным исследованием, в котором нарастание азотемии стало главной конечной точкой, был протокол ELITE, сравнивавший ИАПФ каптоприл, применявшийся в высокой дозе 150 мг/сут, с лосартаном (50 мг/сут) у наиболее опасной группы больных с ХСН в возрасте старше 65 лет. Как известно, в старшей возрастной группе опасность нарушения функции почек максимальна. Неожиданно каптоприл не уступил "эталонно безопасному" АРА II лосартану по частоте почечных побочных явлений. Увеличение азотемии (креатинина более чем на 0,3 мг/дл) составило 10,5% в обеих группах исследования. А вот отменялся каптоприл из-за нарастания азотемии даже реже, чем лосартан, - лишь у 0,8% больных против 1,4%. Таблица 9. Характеристика больных и результаты исследований с БАБ при ХСН (CIBIS II, MERIT HF, BEST)

Показатель	CIBIS II	MERIT HF	BEST
Препарат	Бисопролол	Метопролол*	Буциндолол
Число больных	2647	3991	2708
Возраст (лет)	61	64	64
Мужчин (%)	80	77	78
ИБС	50#	65	60
II ФК	0	41	0
III ФК	83	56	92
IV ФК	17	3	8
Средний ФК	3,17	2,62	3,08
ФВ	0,27	0,28	0,23
ИАПФ	96	90	92
АРА	0	6	7
Дигоксин	51	63	92
Диуретики	99	91	94
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ: (СНИЖЕНИЕ РИСКА)
Общая смертность	-34%	-34%	Снижение (нд)
Сердечно-сосудистая	-29%	-38%	-12,5%
Внезапная	-44%	-41%	нд
От ХСН	-36%	-49%	-10,3%
Госпитализации	-20%	-10%	Снижение (нд)
Из-за ХСН	- 36%	-24%	-16,7%
Отмены	15% / 15%	13,9 / 15,3	Различия (нд)
Примечание: * - форма с замедленным высвобождением препарата

   Иными словами, нарушение функции почек, увеличение протеинурии и нарастание азотемии - достаточно редкое осложнение терапии ИАПФ, и страхи по этому поводу сильно преувеличены.    Специальный дополнительный анализ результатов исследования SOLVD позволил выявить ситуации, когда риск нарушения функции почек возрастает при применении ИАПФ (в данном случае эналаприла) и когда он уменьшается (E.L.Knight и соавт.).    Во-первых, сам прием эналаприла сопровождался 33% ростом риска ухудшения функции почек. Правда, при применении диуретиков он увеличивался более чем в 2 раза ( в 2,13 для калийсберегающих , в 2,14 для тиазидных и в 2,45 для петлевых).    Увеличение риска нарушений функции почек при терапии ХСН ИАПФ наблюдается:    - в старших возрастных группах, причем для 50-летнего больного риск увеличивается на 1%, а для 70-летнего на 46%;    - у больных, принимающих параллельно с ИАПФ диуретики.    Снижение риска нарушений функции почек при терапии ХСН ИАПФ характерно:    - у пациентов с сопутствующим диабетом;    - у больных, находящихся на сопутствующем лечении БАБ;    - у пациентов с более высокой ФВ ЛЖ.     Во избежание осложнений у пациентов при сочетании ХСН и почечной недостаточности, также как у больных старших возрастных групп, целесообразно применять фозиноприл.    Нельзя обойти вниманием и способность ИАПФ оказывать нефропротекторное действие, замедляя прогрессирование нефропатии. На рис. 29 показана схема негативных воздействий A II на функцию почек. ИАПФ, нарушающие синтез A II и АРА II, блокирующие действие A II на рецепторы, способны блокировать эти негативные реакции.    Во-первых, происходит преимущественная дилатация отводящей артериолы и уменьшается гипертензия клубочков, хотя при этом снижается фильтрационная фракция. Преимущественная дилатация отводящей артериолы при лечении ИАПФ имеет два механизма - и ослабление вазоконстрикторного действия A II, и усиление вазодилатации БК.    Во-вторых, происходит расслабление клеток мезангиума, что сопровождается ростом коэффициента фильтрации и снижением протеинурии при защите мембраны клубочков.    В-третьих, дилатация артериол канальцев сопровождается усилением Na⁺, H⁺-обмена, а снижение образования АЛД Na+, К+-обмена, что приводит к ослаблению реабсорбции натрия и воды, усилению диуреза и уменьшению выраженности застойных явлений, в том числе и в почках. Как уже говорилось, немалая роль в этом принадлежит брадикининовому механизму действия ИАПФ и стимуляции синтеза вазодилатирующих простаноидов в почках.     В итоге снижение протеинурии, клубочковой гипертензии и застойных явлений являются "тремя китами", на которых зиждется нефропротекторное действие ИАПФ. Эта способность ИАПФ замедлять прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности была подтверждена клиническими исследованиями с каптоприлом (диабетическая нефропатия) и рамиприлом.    В изложенных фактах нет противоречий. Суммарно в большой группе больных проявляется нефропротекторное влияние ИАПФ, хотя индивидуально у 15-20 пациентов из 1000 леченных нельзя исключить увеличение протеинурии и рост уровня креатинина, что требует контроля этих показателей в первые недели назначения ИАПФ