Основные принципы лечения спя

В основе современного подхода к патогенетическому лечению СПЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников, то есть устранение ановуляции, что, в свою очередь, приводит к снижению гиперандрогении и восстановлению фолликулогенеза.

Направленность патогенетической терапии схематично представлена на схеме в приложении 1.

Исходя из современной концепции о ведущей роли ИР и ГИ в патогенезе СПЯ при их обнаружении, а также при наличии избыточного ИМТ первостепенной задачей терапии является снижение веса с помощью рационального питания и адекватной физической нагрузки. Рекомендуется низкокалорийная диета в пределах 1500-2200 Ккал/сут, с ограничением жиров и легко усваиваемых углеводов, ограничение потребление соли до 3-5 г/сут.

Кроме того, возможно применение препаратов, способствующих снижению ИМТ, например, ксеникала (орлистат), селективно угнетающего желудочно-кишечные липазы («блокатор жира»), - 120 мг по 3 капсулы в сутки продолжительностью не менее б месяцев или препарата меридиа (сибутрамин), блокирующего обратный захват серотонина и норадренали- на в синапсах гипоталамического центра «насыщения», 10-15 мг 1 раз в сутки, продолжительностью не менее 3 месяцев.

Снижение веса ведет к уменьшению ИР и ГИ. Уменьшение объема жиро­вой ткани ведет к снижению уровня метаболического эстрона и снижает сен­сибилизацию гонадотрофов гипофиза к гонадолиберину. Уменьшение веса на 6-8 кг уже может привести к восстановлению ритма менструаций, но при этом, как правило, сохраняется ановуляция или гиполютеинизм.

С середины 90-х годов для устранения основного патогенетического звена СПЯ - инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулине- мии применяются препараты, относящиеся к группе сенситайзеров инсулина: метформин и глитазоны (пиоглитазон). В нашей стране в основном применяется препарат сиофор по 500 мг 3 раза в сутки в течение 3-6 месяцев. Эффективность восстановления овуляторных циклов достигает, по данным некоторых авторов, 87% (Зыкова Т.А., 2001).

На фоне восстановления чувствительности к инсулину и устранения гиперинсулинемии при необходимости подбирают индивидуальную схему лечения в зависимости от конкретной ситуации. Для устранения гирсутизма, акне и контрацепции используют оральные контрацептивы

(OK) с антиандрогенными прогестагенами: ципротероном (в составе ОК Диане-35) или дроспиреноном (в составе ОК Ярина), для стимуляции овуляции и восстановления фертильности - клостилбегит и т.д. Следует отметить, что указанная последовательность терапии относительна. Например, терапию сиофором при аменорее или выраженной опсоменорее вполне можно сочетать с применением гестагенов для восстановления менструальной функции и профилактики гиперплазии эндометрия, нередко встречающейся при СПЯ.

После предварительной терапии сенситайзерами к инсулину при сохранении нарушенного уровня ЛГ, а также у больных с СПЯ без ожирения и без ИР с ГИ подавление повышенного уровня ЛГ может быть достигнуто с помощью комбинированных оральных контрацептивов. Следует учитывать, что ОК, содержащие прогестагены - производные 19-норстероидов, могут усиливать проявления андрогензависимой дермопатии и нарушения метаболизма, так как 19-норстероиды имеют остаточную андрогенную активность. Поэтому для терапии СПЯ препаратами выбора являются ОК с антиандрогенными прогестагенами: ципротероном (Диане-35), дроспиреноном (Ярина, Джее). Терапевтический эффект этих ОК при СПЯ обусловлен тем, что они подавляют выброс ЛГ, вследствие чего уменьшается выработка андрогенов в яичниках, а также тем, что антиандрогенный прогестаген блокирует рецепторы в периферических тканях, что уменьшает андрогензависимую дермопатию. Кроме того, под действием эстрогенного компонента увеличивается печеночный синтез секс- стероид-связывающего глобулина (СССГ), дополнительный глобулин связывает свободный тестостерон (и другие андрогены) крови, таким образом уровень свободных, биологически активных андрогенов уменьшается.

Традиционно для терапии СПЯ используется Диане-35 (35 этинилэст- радиола, 2 мг ципротерона ацетата). Обычно его применяют по 1 таблетке в день с 1-го или 5-го дня цикла по 21-й или 25-й день цикла в течение б месяцев. Длительность приема объясняется медленным ростом волос, и для достижения клинического эффекта при гирсутизме кратковременный приём оказывается неэффективным. При резко выраженных формах андрогензависимой дермопатии возможно совместное применение Диане- 35 с Андрокуром по 10 мг/сут (в редких случаях по 50 и даже 100 мг/сут). В этом случае применяется так называемая «обратная схема», при которой Андрокур (обладающий прогестероноподобным действием) применяется

не во 2-й, а в 1-й половине цикла на фоне приема Диане-35: в дозе 10 мг/сут - с 5-го по 19-й день цикла; в дозе 50-100 мг/сут - с 5-го по 14-й день цикла.

В результате такой терапии снижаются уровни ЛГ, ФСГ и Т, уменьшается объем яичников и количество кистозно-измененных фолликулов. После отмены препарата благодаря так называемому «ребаунд-эффекту» могут восстановиться самостоятельные регулярные менструации.

В 2004 году в России появился новый препарат с антиандрогенным действием - Ярина (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), кото­рый способствует уменьшению дерматологических симптомов, средних концентраций тестостерона, свободного тестостерона и андростендиона, а также повышению концентрации СССГ. По эффективности лечения акне легкой и средней степени тяжести эффект Ярины сравним с таковым у Диане-35. В настоящее время опубликовано большое количество данных

о применении Ярины для терапии СПЯ и гирсутизма, в том числе в сравне­нии с Диане-35 [28-40]. Все они убедительно демонстрируют, что эти пре­параты равноэффективны как клинически, так и в отношении нормализа­ции гормонального фона. Использование Ярины эффективно уменьшало гирсутизм, акне, себорею, уровни ЛГ, ФСГ и андрогенов крови, а также объ­ем яичников. Дроспиренон, входящий в состав Ярины, - более современ­ный прогестаген, имеющий ряд преимуществ, важных при терапии СПЯ.

1. Прямой антиандрогенный эффект, блокада рецепторов к тестосте­рону в органах-мишенях. Несмотря на то, что по данным фармакологичес­ких тестов дроспиренон является более слабым антиандрогеном, чем ципротерон, клинически это не имеет значения. Вероятно, это можно объяснить тем, что клинический эффект обусловлен несколькими взаимодополняющими механизмами.

2. Метаболическая нейтральность. Дроспиренон не нарушает углеводный и липидный обмен, что чрезвычайно важно для женщин с СПЯ.

3. Способность препятствовать задержке жидкости вследствие антиминералокортикоидного эффекта. Благодаря этому Ярина хорошо переносится, не вызывает увеличения веса. Это особенно важно при длительном применении, которое необходимо у женщин с СПЯ.

Снижение веса - благоприятный эффект у женщин с СПЯ, особенно при наличии ожирения. Однако, следует помнить, что снижение веса тела не всегда означает уменьшение массы висцеральной жировой ткани, а именно она является гормонально активной, продуцирующей андрогены

независимо от яичников. Для уменьшения висцерального жира целесообразно комбинировать ОК с инсулиносенситайзерами.

Имеются данные о применении Ярины совместно с комбинацией метформин + флутамид у пациенток с СПЯ и инсулинорезистентностью [39, 40]. Показано, что такая терапия в течение 9 месяцев приводит к уменьшению массы тела на 2,1 кг, в том числе массы жировой ткани на

1. 5 кг, в том числе массы висцерального жира - на 1,1 кг. Такой эффект благоприятен для сердечно-сосудистой системы пациенток с СПЯ.

В 2008 году в России зарегистрирован новый микродозированный препарат, содержащий дроспиренон, - Джее (20 мкг этинилэстрадиола, 3 мг дроспиренона, в режиме 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо). В настоящее время нет клинических данных об эффективности Джеса у женщин с СПЯ, однако, можно предположить, что он также должен обладать терапевтическим действием.

При отсутствии гирсутизма и акне легкой степени возможно применение и других оральных контрацептивов с дозой этинилэстрадиола

1. 03 мг в обычном контрацептивном режиме (по 21 таблетке с 7-дневным перерывом, начиная первую упаковку в первый день цикла в течение 3-6 месяцев). Однако, как было сказано выше, следует учитывать то, что прогестагены из группы 19-норстероидов могут оказывать остаточное андрогенное действие, которое проявляется как в усилении андрогензави­симой дермопатии, так и в неблагоприятных метаболических сдвигах.

В качестве антиандрогенной терапии при невозможности использования эстрогенсодержащих препаратов используется также Верошпирон (спиронолактон) по 150-200 мг/сут, однако при его непрерывном приеме нередко наблюдаются прорывные кровотечения, вызванные тем, что верошпирон обладает также прогестероноподобным действием. Чтобы избежать этого, мы предложили применять верошпирон во 2-й половине цикла, как гестагены. При этом антиандрогенная эффективность не снижается.

За рубежом широко используется нестероидный антиандроген флутамид - ингибитор активности 5-а-редуктазы, блокирующий превращение Т в дигидротестостерон. Применяется в основном для лечения рака простаты у мужчин, а в дерматологической практике высоко эффективен при лечении акне и выраженного гирсутизма. В России препарат не зарегистрирован для применения у.женщин.

Указанные выше методы медикаментозного воздействия на основные патогенетические механизмы развития СПЯ должны приводить

к восстановлению овуляции и фертильности у больных. В случае сохранения ановуляторного бесплодия дополнительно проводится стимуляция овуляции различными методами. Следует подчеркнуть, что пред-шествующая терапия антиандрогенами увеличивает процент положи-тельных результатов при стимуляции овуляции и процент беременностей.

Препарат выбора для стимуляции овуляции при СПЯ - кломифена цитрат (клостилбегит, кломид). По химической структуре это производ­ное хлортрианизена, по формуле напоминает стильбэстрол. Имеет два изомера: цис и транс. Большей активностью обладает цис-форма, от ее процентного содержания в препарате зависит его активность. Является препаратом, соединяющим в себе одновременно два противоположных свойства: слабые эстрогенные и выраженные антиэстрогенные, обуслов­ленные высоким сродством к рецепторам эстрогенов в клетках-мишенях в гипоталамусе, гипофизе и яичниках. Именно антиэстрогенный эффект кломифена цитрата (конкурентное связывание с эстрогенными рецептора­ми и их блокада) устраняет сенсибилизацию гипофиза эстроном к гонадолиберину и нормализует уровень ЛГ, способствуя нормализации фолликулогенеза и восстановлению овуляции.

Кроме воздействия кломифена цитрата на гипоталамо-гипофизарную систему не исключается его влияние на овариальном уровне, на чувствительность рецепторов яичника к гонадотропинам, на активность ароматизирующих ферментов. Следует отметить, что в одной из работ по кломифену (T.L. Butzow, L.M. KetteU S.S.C. Yen ) выявлено, что кломифена цитрат снижает концентрацию в крови инсулиноподобного фактора роста-1 и одновременно повышает концентрацию СССГ.

Клостилбегит применяется по стандартной схеме с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного цикла по 50-150 мг/сут. Начинать лечение следует с минимальной дозировки во избежании гиперстимуляции яичников из за повышенной чувствительности к препарату. При достижении овуляции (по данным УЗИ и ректальной температуры) лечение следует прекратить и контролировать сохранность овуляторных циклов. При рецидиве ановуляции лечение можно повторять. При отсутствии восстановления овуляции лечение клостилбегитом не следует проводить более трех, максимум б курсов. Положительным эффектом лечения является восстановление овуляции, а не наступление беременности, которая может наступить и через несколько циклов после окончания терапии. Следует указать, что сам клостилбегит, как антиэстроген, изменяет физико-химические свойства цервикальной слизи

136

и затрудняет пенетрацию сперматозоидов через нее. Показанием к лечению клостилбегитом является ановуляция, а не бесплодие, поэтому данную терапию можно проводить и незамужним девушкам.

Эффективность восстановления овуляции при терапии кломифена цитратом по данным литературы колеблется от 40 до 85%, беременность наступает в половине случаев. Побочные явления возникают редко и в основном связаны с умеренной гиперстимуляцией яичников.

Недостаточно эффективную терапию кломифеном цитратом (стойкое сохранение гипофункции желтого тела) можно дополнить введением в период предполагаемой овуляции (12—14-й день цикла) препаратов с действием ЛГ (профази, прегнил, хорионический гонадотропин) в дозе от 1500 до 9000 ед. Однако при этом следует помнить о повышении риска гиперстимуляции яичников, и о том, что эти препараты при СПЯ усиливают продукцию овариальных андрогенов.

В некоторых случаях возможна комбинация клостилбегита с препаратами ФСГ, очищенными от примеси ЛГ (метродин, меногон, пурегон). При этом сокращают курсовую дозу этих препаратов и назначают минимальную дозу клостилбегита. Препараты с экзогенным ФСГ в этих случаях назначают по 75 ед. на 3-й, 5-й, 7-й, 9-й и 11-й дни цикла. На 13-й день цикла вводят профази или прегнил.

В случаях резистентности к терапии кломифеном при бесплодии можно проводить изолированную терапию препаратами гонадотропных гормонов: Гонал, Пурегон, Прегнил. Однако при СПЯ яичники очень чувствительны к стимуляции гонадотропными гормонами, поэтому высок риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). С целью сведения риска развития СГЯ к минимуму следует соблюдать ряд условий:

• ежедневный ультразвуковой контроль роста фолликулов;

• экспресс-метод определения уровня эстрадиола крови;

• опыт работы врачей и среднего персонала по данной технологии.

Больную следует предупредить о высокой стоимости препаратов,

возможных рисках и возможности многоплодной беременности (до 20%).

Доза препарата с действием ФСГ колеблется от 1 до 3 ампул (по 75 ед.) в день. Продолжительность лечения до достижения предовуляторного пика эстрадиола (300-900 нг/мл) - от 7 до 14 дней, при этом УЗИ выявляет доминантный фолликул или несколько фолликулов диаметром 18-19 мм и увеличение толщины эндометрия до 8 мм. После этого вводят овуляторную дозу профази или претила 10000 ед., овуляция наступает в среднем через 36-48 часов.

Эффективность лечения препаратами гонадотропных гормонов и агонистами гонадолиберина ограничивается временем их применения и не приводит к восстановлению овуляторной функции и устранению гиперандрогении после окончания терапии. В связи с этим данный вид лечения рекомендован больным с жалобами на бесплодие и не снимает необходимости продолжать патогенетическое лечение после родов.

При СПЯ в качестве корригирующей терапии возможно применение гестагенных препаратов, лишенных андрогенных свойств: дюфастон, утрожестан (в виде монотерапии), особенно при гиперпластических процессах эндометрия, часто сопровождающих ановуляторные процессы.

Дюфастон (дидрогестерон) назначают по 10 мг два раза в сутки с 16-го по 25-й день цикла в течение 3-6 месяцев. Утрожестан (натуральный прогестерон) - по 100 мг три раза в сутки с 14-го или 16-го по 25-й день цикла в течение 3-6 месяцев. Возможно его интра- вагинальное применение, особенно при заболеваниях печени.

Следует отметить, что при СПЯ, особенно при вторичной гиперпролактинемии, возможно эффективное использование различных агонистов дофамина, например, Достинекса или Парлодела под контролем уровня пролактина, что приводит к нормализации гонадотроп­ной функции и повышает эффективность лечения клостилбегитом.

При неэффективности консервативного лечения проводится оперативное лечение. Исторически первым методом лечения СПЯ был оперативный - клиновидная резекция обоих яичников при лапаротомии. Эффективность восстановления овуляторной функции яичников при клиновидной резекции яичников достигала 90-95%, восстановления фертильности 70-75%. Более низкие показатели фертильности объясняются послеоперационным спаечным процессом и развитием трубно-перитонеального фактора бесплодия. До настоящего времени дискутируется вопрос о продолжительности послеоперационного положительного эффекта и связанного с этим вопроса о времени проведения операции. Многие считают, что эффект оперативного лечения кратковременный, продолжается 2-3 года, поэтому при отсутствии жалоб на бесплодие с оперативным лечением не следует спешить. По нашим собственным данным (Калашникова М.Ф., 1999), тридцатилетний катамнез показал высокий процент длительного сохранения положительного эффекта оперативного лечения, который мы объясняем комплексным предоперационным лечением, начинавшимся с снижения избыточного веса. С современных позиций такая терапия имела своей точкой

I 38

приложения основное патогенетическое звено - ИР и ГИ. Кроме того, оперативному лечению всегда предшествовало консервативное гормональное лечение, и только через год после его неэффективности ставился вопрос об оперативном лечении. Но и клиновидная резекция яичников не является последним этапом лечения - необходим послеоперационный контроль эффективности проведенной операции. При отсутствии эффекта или при его недостаточности, например, при сохранении гипофункции желтого тела, необходимо проводить соответствующую гормональную коррекцию, не ослаблять внимания в борьбе с избыточной массой тела и ожирением.

В настоящее время в связи с развитием новых современных технологий оперативное лечение при СПЯ проводится лапароскопическим доступом с проведением классической клиновидной резекции яичников, либо электрокаутеризации яичников, либо вапоризации лазером. Новые технологии значительно сократили риск развития послеоперационных спаек. Эффективность лапароскопических методик не уступает эффективности классического оперативного лечения, причем не отмеча­ется существенной разницы электрокаутеризацией или вапоризацией яичников.

Приложение I

Основные направления патогенетической терапии при СПЯ

Восстановление овуляторной и менструальной функции

Восстановление фолликулогенеза

Снижение избыточной массы тела

Устранение

андрогензависимых

дермопатий

Устранение

гиперандрогении

Снижение инсулинорезистент­ности и гиперинсулинемии

Нормализация

гонадотропной

функции

гипофиза

Восстановление

фертильности

Приложение II

Алгоритм тактики ведения больных с СПЯ

Примечание 1

Критерии оценки инсулинорезистентности

• Индекс Саго: уровень глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) / уровень ИРИ плазмы натощак (мкЕд/мл) Показатели 0,33 указывают на наличие инсулинорезистентности.

• Homeostasis Model Assessment (НОМА-баллы): уровень ИРИ плазмы натощак (мкЕд/мл) х уровень глюкозы плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. Между двумя этими формулами выявлена высокая степень обратной корреляционной зависимости (г =-0,86).

• ИРИ > 13 мкЕд/л натощак уже может указывать на риск развития инсулинорезистентност.

• стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с 75 г сухой глюкозы с оценкой глюкозы и инсулина плазмы крови натощак и через 2 часа (с целью диффдиагностики НТГ и СД типа 2).

Примечание 2

Если ИМТ больной с СПЯ и выявленной инсулинорезистентностью нормальный:

• метформин 500 мг по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 3-6 мес; Актос 15/30 мг в сутки в течение 3-6 мес.

Можно сочетать с гестагенами:

• Дюфастон 10 мг по 1 таблетке 2 раза в день с 16-го по 25-й день менструального цикла длительностью 3-6 мес.

• Утрожестан 100 мг 3 раза в сутки с 14-го или 16-го дня менструального цикла - 10 дней, сроком 3-6 мес.

При избыточной массе тела или ожирении на фоне инсулинорезистентности:

• снижение веса, рациональное питание, низкокалорийная диета до 1500 - 2200 Ккал/сут.

• обучение в школах по коррекции метаболических нарушений, мотивация на снижение веса.

• метформин 500-850 мг по 1 таблетке 1-2 раза в сутки в течение 3-6 мес, можно сочетать с Дюфастоном - 10 мг по 1 таблетке 2 раза в день с 16-го по 25-й день менструального цикла длительностью 3-6 мес - или Утрожестаном - 100 мг 3 раза в сутки с 14-го или 16-й дня менструального цикла, 10 дней, сроком 3-6 мес;

I у о

• Актос 15/30 мг/сут в течение 3-6 мес (надо учитывать особенность препарата, на фоне приема которого может увеличиваться масса тела, поэтому его желательно применять у пациенток с нормальным весом и выявленной инсулинорезистентностью или на фоне небольшого избытка веса, так как пациентки с ожирением могут отказаться от его дальнейшего приема);

• снижение инсулинорезистентности путем применения препаратов группы бигуанидов или пиоглитазона, опосредованно, без применения гестагенов может вызвать самостоятельные менструальные реакции с последующим восстановлением овуляции;

• Меридиа 10-15 мг 1 раз в сутки, продолжительность 3-6 мес;

• Ксеникал 120 мг по 2-3 капсулы в сутки в течение 3-6 мес.

При избыточной массе тела или ожирении без инсулинорезистеннтости:

• снижение веса, рациональное питание, низкокалорийная диета до 1500-2200 Ккал/сут;

• обучение в школах по коррекции метаболических нарушений, мотивация на снижение веса;

• Меридиа 10-15 мг 1 раз в сутки, продолжительность 3-6 мес;

• Ксеникал 120 мг по 2-3 капсулы в сутки, в течение 3-6 мес.

Примечание 3

• Диане-35 по 1 таблетке с 1-го или 5-го по 21-й или 25-й дни цикла в течение 3-6 мес. или в сочетании с андрокуром 10 мг с 5-го по 19-й день менструального цикла, реже 50-100 мг/сут с 5-го по 14-й день цикла.

• Ярина по 1 таблетке с 5-го по 25-й день цикла в течение 3-6 мес.

• Верошпирон 150-200 мг/сут с 14-го по 26-й день менструального цикла.

• Флутамид (препарат используется для лечения акне и гирсутизма у женщин, пока не зарегистрирован в России).

Для стимуляции овуляции (под контролем УЗИ) применяют:

• Кломифена цитрат (клостилбегит) 50-150 мг/сут с 5-го по 9-й день менструального цикла.

• Гонал, пурегон на 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й дни цикла, на 13-е сутки - профази или прегнил - от 5000 до 10000 Ед внутримышечно.