1. Ис бактериального происхождения
2. ИС животного происхождения
3. ИС растительного происхождения
4. Синтетические ИС различной химической структуры
5. Регуляторные пептиды
6. Другие иммуноактивные средства
Иммуностимуляторы бактериального происхождения включают в себя вакцины, липополисахириды Гр-отрицательных бактерий, низкомолекулярные иммунокорректоры.
Кроме индукции специфического иммунного ответа, все вакцины вызывают в разной степени иммуностимулирующие эффекты. Наиболее изучены вакцины БЦЖ (содержащая непатогенную бациллу Кальметта-Герена) и СР (Corynobacterium parvum) - псевдодифтероидные бактерии. При их введении увеличивается число макрофагов в тканях, усиливается их хемотаксис и фагоцитоз, наблюдается моноклональная активация В-лимфоцитов, увеличивается активность естественных киллерных клеток.
В клинической практике вакцины находят применение, главным образом, в онкологии, где основными показаниями для их использования являются профилактика рецидивов и метастазов после комбинированного лечения опухоленосителя. Обычно начало такой терапии должно на неделю опережать другие методы лечения. Для введения БЦЖ, например, можно использовать следующую схему: за 7 суток до операции, через 14 суток после нее и далее 2 раз в месяц в течение двух лет.
Побочные эффекты включают множество осложнений местного и системного характера :
- изъязвление в месте введения;
- длительная персистенция микобактерий в месте введения;
- регионарная лимфоаденопатия;
- боли в сердце;
- коллапс;
- лейкотромбоцитопения;
- синдром ДВС;
- гепатит;
- СПИД.
При повторных введениях вакцины в опухоль могут развиваться анафилактические реакции.
Наиболее серьезная опасность при применении вакцин для лечения больных с новообразованиями - феномен иммунологического усиления опухолевого роста.
В связи с этими осложнениями, их высокой частотой, вакцины как иммуностимуляторы находят все меньшее применение.
Бактериальные (микробные) липополисахариды
Частота использования бактериальных липополисахаридов в клинике стремительно нарастает. Особенно интенсивно используются ЛПС грамнегативных бактерий. ЛПС представляют собой структурные компоненты бактериальной стенки. Наиболее часто используют продигиозан, получаемый из Bac. prodigiosum и пирогенал, получаемый из Pseudomonas auroginosa. Оба препарата повышают устойчивость к инфекции, что достигается в первую очередь стимуляцией неспецифических факторов защиты. Препараты также увеличивают число лейкоцитов и макрофагов, усиливают их фагоцитарную активность, активность лизосомальных ферментов, продукцию интерлейкина-1. Вероятно, поэтому ЛПС являются поликлональными стимуляторами В-лимфоцитов и индукторами интерферонов, и в отсутствии последних могут использоваться как их индукторы.
Продигиозан (Sol. Prodigiosanum; по 1 мл 0,005% раствора) вводится внутримышечно. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0, 5-0, 6 мл, детям 0, 2-0, 4 мл. Вводят с интервалом 4-7 дней. Курс лечения - 3-6 инъекций.
Пирогенал (Pyrogenalum в амп. по 1 мл (100; 250; 500; 1000 МПДминимальных пирогенных доз)) Доза препарата подбирается индивидуально каждому больному. Вводят внутримышечно однократно в сутки (через день). Начальная доза 25-50 МПД, температура тела при этом повышается до 37, 5-38 градусов. Либо вводят по 50 МПД, ежедневно увеличивая дозу на 50 МПД доведя до 400-500 МПД затем постепенно уменьшают ее по 50 МПД. Курс лечения до 10-30 инъекций, всего 2-3 курса с перерывом не менее 2-3 месяцев.
Показания к применению :
- при затяжных пневмониях,
- некоторые варианты туберкулеза легких,
- хронический остеомиелит,
- для снижения степени выраженности аллергических реакций (при атопической бронхиальной астме),
- для снижения заболеваемости анемией у больных с хроническим тонзиллитом (при профилактическом эндоназальном введении).
Пирогенал показан также :
- для стимуляции восстановительных процессов после повреждений и заболеваний ЦНС,
- для рассасывания рубцов, спаек, после ожогов, травм, спаечной болезни,
- при псориазе, эпидимите, простатите,
- при некоторых упорных дерматитах (крапивница),
- при хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов (длительное вяло текущее воспаление придатков),
- как дополнительное средство в комплексной терапии сифилиса.
Среди побочных эффектов отмечаются :
- лейкопения
- обострение хронических заболеваний кишечника, поносы.
Продигиозан противопоказан при инфаркте миокарда, центральных нарушениях : озноб, головная боль, лихорадка, боль в суставах и пояснице.
Низкомолекулярные иммунокорректоры
Это принципиально новый класс имунностимулирующих препаратов бактериального происхождения. Это пептиды с небольшой молекулярной массой. Известны много препаратов : бестатин, амастатин, ферфенецин, мурамилдипептид, биостим и др. Многие из них находятся на стадии клинического испытания.
Наиболее изучен бестатин , который особенно хорошо показал себя при лечении больных с ревматоидным артритом.
Во Франции в 1975 году получен низкомолекулярный пептид - мурамилдипептид (МДП), представляющий собой минимальный структурный компонент клеточной стенки микобактерий (сочетание пептида и полисахарида).
В клинике сейчас широко используется биостим - очень активный гликопротеид, выделенный из Klebsiellae pneumoniae. Это поликлональный В-лимфоцитарный активатор, индуцирует продукцию макрофагами интерлейкина-1 активирует продукцию нуклеиновых кислот, повышает макрофагальную цитотоксичность, увеличивает активность клеточных факторов неспецифической защиты.
Показан больным с бронхо-легочной патологией. Иммуностимулирующий эффект биостима достигается введением дозы 1-2 мг/сут. Действие стойкое, длительность - 3 месяца после прекращения введения препарата.
Побочных эффектов практически нет.
Говоря о иммуностимуляторах бактериального, но не корпускулярного происхождения в целом, следует выделить три основных этапа, а по сути три поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения :
- создание очищенных бактериальных лизатов, они обладают специфическими свойствами вакцин и являются неспецифическими иммуностимуляторами. Лучшим представителем этого поколения является препарат Бронхомунал (Bronchomunalum; капсулы по 0, 007; 0, 0035) лизат восьми наиболее патогенных бактерий. Оказывает стимулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, повышает число макрофагов в перитонеальной жидкости, а также число лимфоцитов и антител. Препарат применяется как вспомогательное средство при лечении больных с инфекционными заболеваниями дыхательных путей. При приеме бронхомунала возможны побочные эффекты в виде диспепсий и аллергических реакций. Основной недостаток данного поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения в слабой и нестойкой активности.
- создание фракций клеточных оболочек бактерий, которые оказывают выраженное иммуностимулирующее действие, но не обладают свойствами вакцин, то есть не вызывают образование специфических антител.
- сочетание бактериальных рибосом и фракций клеточных оболочек представляет собой препараты нового поколения. Типичным представителем его является Рибомунал (Ribomunalum; в таб. по 0,00025 и аэрозоль 10 мл) - препарат, содержащий рибосомы 4 основных возбудителей инфекций верхних дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes A, Haemophillus influenzae) и мембранные протеогликаны Klebsiella pneumoniae. Используется в качестве вакцины для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Эффект достигается путем повышения активности натуральных киллеров, В-лимфоцитов, повышения уровня ИЛ-1, ИЛ-6, альфа-интерферона, секреторного иммуноглобулина А, а также путем повышения активности В-лимфоцитов и образования специфических сывороточных антител к 4 рибосомальным антигенам. Существует определенный режим приема препарата : по 3 таблетки утром в течение 4 дней в неделю на протяжении 3 недель, а затем в течение
4 дней в месяц на протяжении 5 месяцев; подкожно : вводят 1 раз в неделю в течение 5 недель, а затем 1 раз в месяц на протяжении 5 месяцев.
Препарат снижает число обострений, длительность эпизодов инфекций, частоту назначения антибиотиков (на 70%) и вызывает повышение гуморального ответа.
Наибольшая эффективность препарата проявляется при его парентеральном введении.
При подкожном введении возможны местные реакции, а при ингаляционном - переходящий ринит.
Иммуноактивные препараты животного происхождения
Данная группа является наиболее широко и часто используемой. Наибольший интерес в ней представляют :
1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги;
2. Новая группа стимуляторов В-лимфоцитов:
- интерфероны;
- интерлейкины.
Препараты тимуса
С каждым годом увеличивается число соединений, получаемых из тимуса и различающихся по химическому составу, биологическим свойствам. Действие их таково, что в итоге происходит индукция созревания предшественников (прекурсоров) Т-лимфоцитов, обеспечивается дифференцировка и пролиферация зрелых Т-клеток, экспрессия на них рецепторов, также происходит усиление противоопухолевой резистентности и стимуляция репарационных процессов.
Наиболее часто в клинике применяются следующие препараты вилочковой железы :
- тималин;
- тимоген;
- тактивин;
- вилозен;
- тимоптин.
Тималин - комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Выпускается во флаконах в виде лиофилизированного порошка.
Применяется в качестве иммуностимулятора при :
- заболеваниях, сопровождающихся понижениемклеточного иммунитета;
- при острых и хронических гнойных процессах и воспалительных заболеваниях;
- при ожоговой болезни;
- при трофических язвах;
- при угнетении иммунитета и кроветворной функции после лучевой терапии или химиотерапии у онкологических больных.
Вводят препарат внутримышечно по 10-30 мг ежедневно в течение 5-20 дней. При необходимости курс повторяют через 2-3 месяца.
Аналогичный препарат - тимоптин (в отличие от тималина не действует на В-клетки).
Тактивин - также имеет гетерогенный состав, то есть состоит из нескольких термостабильных фракций. Является более активным, нежели тималин. Обладает следующим действием :
- восстанавливает число Т-лимфоцитов у больных с их низким содержанием (особенно Т-супрессорного звена);
- повышает активность натуральных киллеров, а также киллерную активность лимфоцитов;
- в низких дозах стимулирует синтез интерферонов.
Тимоген (в виде раствора для инъекций и раствора для инстилляции в нос) - еще более очищенный и более активный препарат. Возможно получение его синтетическим путем. Значительно превосходит по активности тактивин.
Хороший эффект при приеме перечисленных препаратов достигается при :
- терапии больных ревматоидным артритом;
- СКВ;
- при ювенильном ревматоидном артрите;
- при рецидивирующем герепетическом поражении;
- у детей с лимфопролиферативными заболеваниями;
- у больных с первичным иммунодефицитом;
- при кожно-слизистом кандидозе.
Существенным условием успешного использования препаратов тимуса является изначально измененные показатели функции Т-лимфоцитов.
Вилозен - небелковый низкомолекулярный экстракт тимуса крупного рогатого скота - стимулирует у людей пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, подавляет образование реагинов и развитие ГЗТ. Наилучший эффект достигается при лечении больных аллергическим ринитом, риносинуситом, поллинозами.
Препараты тимуса, по сути являясь факторами центрального органа клеточного иммунитета, коррегируют именно Т-звено и макрофаги организма.
В последние годы широко используются новые, более активные средства, действие которых направлено на В-лимфоциты и плазматические клетки. Эти вещества продуцируются клетками костного мозга. На основе низкомолекулярных пептидов, выделенных из супернатантов костно-мозговых клеток животных и человека. Одним из препаратов этой группы является В-активин или миелопид, оказывающий избирательное действие на В-систему иммунитета.
Миелопид активирует клетки, продуцирующие антитела, избирательно индуцирует синтез антител в момент иаксимального развития иммунной реакции, усиливает активность Т-эффекторов-киллеров, а также оказывает анальгезирующее действие.
Доказано, что миелопид действует на неактивные в данный момент времени популяции В-лимфоцитов и плазматических клеток, увеличивая число антителпродуцентов без увеличения продукции ими антител. Миелопид также усиливает противовирусный иммунитет и показан прежде всего при :
- гематологических заболеваниях (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия, миелома);
- заболеваниях, сопровождающихся потерей белка;
- ведении хирургических больных, а также после химио- и лучевой терапии;
- бронхолегочных заболеваниях.
Препарат нетоксичен и не вызывает аллергических реакций, не дает тератогенного и мутагенного эффектов.
Назначают миелопид подкожно в дозе 6 мг, на курс - 3 инъекции через день, повторные 2 курса через 10 дней.
Интерфероны (ИФ)- низкомолекулярные гликопептиды- большая группа иммуностимуляторов.
Термин "интерферон" возник при наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию. Оказалось, что в стадии реконвалесценции они были защищены, в той или иной степени, от воздействия других вирусных агентов. В 1957 году был открыт фактор, ответственный за этот феномен вирусной интерференции. Сейчас термином "интерферон" обозначают целый ряд медиаторов. Хотя интерферон выявлен в разных тканях, он происходит из разных видов клеток :
известно три типа интерферонов :
- JFN-альфа - из В-лимфоцитов;
- JFN-бета - из эпителиальных клеток и фибробластов;
- JFN-гамма - из Т- и В-лимфоцитов при содействии макрофагов.
В настоящее время все три типа могут быть получены с помощью генной инженерии и рекомбинантной технологии.
Наиболее общим свойством ИФ следует считать торможение трансляции м-РНК вирусного или клеточного происхождения. Это обуславливает антипролиферативное действие и антивирусный эффект.
ИФ оказывают также иммуностимулирующий эффект путем активации пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. В результате может усиливаться продукция иммуноглобулинов.
Интерфероны, несмотря на разнообразие генетического материала у вирусов, ИФ "перехватывают" их репродукцию на стадии обязательной для всех вирусов - блокируя начало трансляции, то есть начало синтеза вирусоспецифических белков, а также распознают и дискриминируют вирусные РНК среди клеточных. Таким образом , ИФ являются веществами универсально широкого спектра противовирусного действия.
Медицинские препараты ИФ по составу делятся на альфа, бета и гамма, а по времени создания и применения на природные (I поколение) и рекомбинантные (II поколение).
I Природные интерфероны:
- альфа-фероны - человеческий лейкоцитарный ИФ (Россия), эгиферон (Венгрия), велферон (Англия);
- бета- фероны - торайферон (Япония).
II Рекомбинантные интерфероны:
- альфа-2А - реаферон (Россия), роферон (Швейцария);
- альфа-2В - интрон-А (США), инрек (Куба);
- альфа-2С - берофер (Австрия);
- бета - бетасерон (США), фрон (Германия);
- гамма - гаммаферон (Россия), иммуноферон (США).
Заболевания, при лечении которых ИФ наиболее эффективны делятся на 2 группы :
1. Вирусные инфекции :
- наиболее изучены (тысячи наблюдений) различные герпетические и цитомегаловирусные поражения;
- менее изучены (сотни наблюдений) острые и хронические вирусные гепатиты;
- еще менее изучены грипп и др. респираторные заболевания.
2. Онкологические заболевания :
- волосатоклеточный лейкоз;
- ювенильная папиллома;
- саркома Капоши (СПИД-маркерное заболевание);
- меланома;
- неходжкинские лимфомы.
Важным преимуществом интерферонов является их низкая токсичность. Лишь при использовании мегадоз (в онкологии) отмечаются побочные эффекты : анорексия, тошнота, рвота, диарея, пирогенные реакции, лейко-тромбоцитопения, протеинурия, аритмии, гепатиты. Серьезность осложнений вызывает указание на четкость показаний.
Новое направление в иммуностимулирующей терапии связывают с использованием медиаторов межлимфоцитарных взаимоотношений - интерлейкинов (ИЛ). Известен тот факт, что ИФ индуцируя синтез, ИЛ создают вместе с ними цитокиновую сеть.
В клинической практике апробируются 8 интерлейкинов (ИЛ1-8) имеющих определенные эффекты :
- ИЛ 1-3 - стимуляция Т-лимфоцитов;
- ИЛ 4-6 - рост и дифференцировка В-клеток и т. д.
Данные о клиническом применении имеются только для ИЛ-2 :
- существенно стимулирует функцию Т-хелперов, а также В-лимфоцитов и синтез интерферонов.
С 1983 года ИЛ-2 выпускается в рекомбинантной форме. Данный ИЛ испытан при иммунодефицитах вызванных инфекцией, опухолями, трансплантацией костного мозга, ревматическими болезнями, СКВ, СПИД. Данные противоречивы, много осложнений: лихорадка, рвота, диарея, увеличение массы тела, водянка, сыпь, эозинофилия, гипербилирубинемия, - идет разработка схем лечения, осуществляется подбор доз.
Очень важной группой иммуностимулирующих средств являются ростовые факторы. Наиболее ярким представителем данной группы является лейкомакс (GM-CSF) или молграмостим (фирма-производитель - Sandoz). Это рекомбинантный человеческий гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (высокоочищенный водорастворимый белок из 127 аминокислот), таким образом, являющий собой эндогенный фактор, участвующий в регуляции кроветворения и функциональной активности лейкоцитов.
Основные эффекты :
- стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных органов, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивая содержание зрелых клеток в крови;
- быстро восстанавливает защитные силы организма после химиотерапии (5-10 мкг/кг 1 раз в сутки);
- ускоряет восстановление после аутологичной пересадки костного мозга;
- обладает иммунотропной активностью;
- стимулирует рост Т-лимфоцитов;
- специфически стимулирует лейкопоэз (антилейкопеническое средство).
Препараты растительного происхождения
В эту группу входят дрожжевые полисахариды, действие которых на иммунную систему менее выражено, чем действие бактериальных полисахаридов. Однако они менее токсичны, не обладают пирогенностью, антигенностью. Также как и бактериальные полисахариды, они активируют функции макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов. Выраженное влияние препараты данной группы оказывают на лимфоидные клетки, причем это влияние на Т-лимфоциты более выражено, чем на В-клетки.
Дрожжевые полисахариды - прежде всего зимозан (биополимер дрожжевой оболочки Saccharomyces cerevisi; в амп. 1-2 мл), глюканы, декстраны эффективны при инфекционных, гематологических осложнениях, возникающих при радио и химиотерапии онкологических больных. Зимозан вводится по схеме : в/м по 1-2 мл через день, на курс лечения 5- 10 инъекций.
Используется также дрожжевая РНК - нуклеинат натрия (натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей и с помощью дальнейшей очистки). Препарат обладает широким спектром эффектов, биологической активности : ускоряются процессы регенерации, активируется деятельность костного мозга, стимулируется лейкопоэз, возрастает фагоцитарная активность, а также активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, неспецифических факторов защиты.
Достоинство препарата в том, что точно известна его структура. Основным преимуществом препарата является полное отсутствие осложнений при его приеме.
Нуклеинат натрия эффективен при многих заболеваниях, но особенно показан при лейкопениях, агранулоцитозе, при острой и затяжной пневмонии, обструктивном бронхите, применяется также в восстановительном периоде у больных с патологией крови и у онкобольных.
Препарат применяют по схеме : внутрь 3-4 раза в сутки, суточная доза 0, 8 г - курсовая доза - до 60 г.
Синтетические иммуноактивные средства разных групп