- •История медицинской химии
- •Поиск и конструирование соединений лидеров
- •Рациональное конструирование соединений лидеров
- •Оптимизация соединения лидера
- •Разработка лекарственного препарата
- •Комбинаторный синтез
- •1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
- •2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
- •Жидкофазный синтез
- •Твердофазный синтез
- •Твердая подложка
- •Выбор твердой подложки
- •Линкеры
- •Методы параллельного синтеза Процедура t-bags (чайные пакетики Хоугтена)
- •Автоматический параллельный синтез
- •Методы комбинаторного синтеза Основные принципы
- •Принцип “смешай и раздели”
- •Смесь реагентов
- •Фотолитография
- •Развертка – выделение активных соединений из смеси
- •Микроманипуляция
- •Обратная развертка
- •Последовательное разделение
- •Определение строения активного соединения
- •Прикрепление меток
- •Кодировочные таблицы
- •Ограничения комбинаторного синтеза
- •Планирование и дизайн комбинаторного синтеза Паукообразные молекулы
- •Дизайн молекул лекарств
- •Центроиды или подпорки (scaffolds)
- •Варьирование заместителей
- •Дизайн библиотек для оптимизации лидера
- •Определение активности Высокопроизводительный скрининг
- •Скрининг на грануле
- •Примеры комбинаторного синтеза
- •Ациклические библиотеки
- •Гетероциклические библиотеки
- •Синтез пирролидинов
- •Синтез индолов
- •Судьба лекарства в организме
- •Взаимодействие медиаторных соединений с их рецепторами
- •Передача нервного импульса
- •Агонисты глутамат связывающего сайта
- •Антагонисты глутамат связывающего сайта
- •Агонисты и антагонисты глицинового сайта
- •Агонисты фенциклидинового сайта
- •Ионотропные глутаматные рецепторы ampa – каинатный подтип
- •Агонисты
- •Антагонисты ampa каинатных рецепторов
- •Метаботропные глутаматные рецепторы
- •Физиологически активные соединения, взаимодействующие с серотониновым рецептором
- •Противомикробные препараты
- •Антибиотики
- •Противотуберкулезные препараты
- •Противовирусные препараты
- •Противоопухолевые препараты
- •Анальгетики
- •Наркотические анальгетики
Анальгетики
Под анальгетиками подразумеваются средства, доминирующим эффектом которых является ослабление или устранение чувства боли. Их принято разделять на две группы:
а) наркотические анальгетики: морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие подобными свойствами (опиоиды).
б) ненаркотические анальгетики, включая нестероидные противовоспалительные препараты.
В обычной медицинской практике широко распространены анальгетики относящиеся к производным пиразола и п‑аминофенола. Производные фенилпиразалола – аминопирин и анальгин. Производные п‑аминофенола – фенацетин и парацетамол. Производные салициловой кислоты – салицилат натрия, аспирин, салициламид.
Обычно эти препараты оказывают не только обезболивающий эффект, но и жаропонижающий, т.е. являются антипиретиками.
В последнее время установлено, что применение аминопирина и фенацетина (если это длительно) вызывает нежелательные побочные эффекты, вплоть до канцерогенного влияния аминопирина и нефротоксического действия фенацетина, что привело к ограничению использования этих препаратов.
Парацетамол является основным метаболитом фенацетина и дезаминирование в организме протекает очень быстро. По-видимому, обезболивающий эффект фенацетина вызван именно этим обстоятельством, т.е. фенацетин - пролекарство, а парацетамол – истинное лекарство. Парацетамол не обладает противовоспалительной активностью и применяется как болеутоляющее средство. В его анальгетическом эффекте имеется центральный компонент – снижается уровень простагландинов в структурах головного мозга, уменьшается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга.
Анальгин обычно применяется для снижения температуры тела. Его эффект развивается быстро в отличие от амидопирина, не обладает судорожным действием, может назначаться перорально, внутривенно, внутримышечно. Однако (и это свойственно для всех производных пирозалола) он резко угнетает кроветворение. В этой связи сейчас все чаще применяют жаропонижающее средство парацетамол, причем чаще применяется его комбинация с ацетилсалициловой кислотой. При этом усиливается и жаропонижающий и болеутоляющий эффекты, и что очень важно, парацетамол защищает слизистую желудка от раздражающего действия ацетилсалициловой кислоты.
Салицилаты – это первые препараты, для которых было обнаружено противовоспалительная активность, но механизм действия салициловой кислоты все еще изучается.
Салициловая кислота оказывает противовоспалительный, жаропонижающий и болеутоляющий эффекты и применяется еще как антиревматическое средство.
Противовоспалительная активность ацетилсалициловой кислоты вызвана влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления, а именно снижением проницаемости капилляров и снижении активности фермента, расщепляющего гликозидные связи, и ингибированием энергетического обеспечения путем торможения образования аденозинтрифосфата. Важную роль в этом отношении имеет ингибирование синтеза простагландинов свойственное для нестероидных противовоспалительных препаратов.
Анальгезирующий эффект связан с действием на центры болевой чувствительности, а также способностью снижать вызывающее боль действие брадекинина. С влиянием на биосинтез, метаболизм и высвобождение простагландинов связаны различные положительные и негативные эффекты ацетилсалициловой кислоты. Именно с этим связано антиагрегационная активность этого препарата – способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, что находит применение для предотвращения различных тромбозов: послеоперационных тромбофлебитов, нарушения мозгового кровообращения, образование тромбов при ишемической болезни сердца. С другой стороны, торможение синтеза простагландинов приводит к ряду осложнений, важнейшими из которых являются повышение кислотности желудочного сока, нарушение кровоснабжения слизистой, возникновение желудочных кровотечений. Поскольку такой риск существует не только для ацетилсалициловой кислоты, но и для других нестероидных противовоспалительных средств целесообразно посмотреть данные, связанные с биосинтезом и ролью простагландинов в живом организме.
Простагландины – это вторичные месенджеры, преобразующие информацию гормонов или нейромедиаторов в соответствии физиологическому ответу. Обычно они действуют сильно, но кратковременно, т.к. разрушение из специфическими дегидрогеназами протекает быстро.
Из продуктов питания в организм поступает γ‑линолениковая кислота, которая затем превращается в арахидоновую, накапливающуюся в составе фосфолипидов клеточной мембраны и высвобождающуюся оттуда под действием фермента фосфолипазы.
Простогландины играют важнейшую роль в течении физиологических и паталогических процессов в тканях, поэтому при торможении их синтеза в стенке желудка, где простагландины регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение и снижая секрецию соляной кислоты, приводит к ульцерогенному эффекту (изъязвлению).
Второй путь метаболизма арахидоновой кислоты связан с ее трансформацией под действием ферментов, в результате образуются лекотриены, вызывающие воспаление и ответственные за симптомы астмы.
Необратимое ингибирование нестероидными противовоспалительными препаратами простагландинсинтетазы приводит к побочным эффектам, связанными с желудочными заболеваниями. С другой стороны уменьшение синтеза простогландинов приводит к нормализации функции тканей пораженных ревматизмом. Опасным осложнением применения нестероидных противовоспалительных препаратов является бронхоспазм.
Блокада синтеза простагландинов может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону лейкотриенов, а это отек тканей и спазмы гладкой мускулатуры.
К числу наиболее эффективных противовоспалительных средств относятся ибупрофен и ортофен.
Ибупрофен малотоксичен и близок к салицилатам по противовоспалительной и анальгезирующей активности. Стимулирует образование эндогенного интерферона, обладает значительным жаропонижающим эффектом, лечит ревматоидный артрит и снижает температуру тела.
Ортофен хорошо проникает в полость суставов при ревматоидном артрите, артрозах. Используется для купирования болей и при заболеваниях слизистой оболочки полости рта и парадонтите.