51. Представление о биосинтезе холестерина (хс). Роль гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы в биосинтезе хс. Регуляция процесса биосинтеза хс.
Холестерин может быть синтезирован в каждой эуокариотицеской клетке, но преимущественно в печени. Протекает из ацетил-КоА,с участием ферментов ЭПР и гиалоплазмы.Состоит из 3 этапов:1)образование мевалоната(мевалоновой к-ты) из ацетил КоА (две молекулы конденсируются ферментом тиолазой ,образуется ацетоацетил-КоА. Фермент гидроксиметилглутарил-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток с образованием ГМГ-КоА. Потом происходит восстановление ГМГ-КоА до мевалоната с использованием двух молекул NADPH). 2)синтез из мевалоната активного пятиуглеродного изопрена с конденсацией его в сквален- углерода линейной структуры, состоящего из 30 углеродных атомов. 3) превращение сквалена в холестерин. Он содержит 27 углеродных атомов. ЛПВП собирают излишек холестерина из ткани, этерифицирует его и передает его ЛПОНП и хиломикронам (ХМ). Холестерин – переносчик непредельных жирных кислот. ЛПНП доставляет холестерин тканям и к нему имеют рецепторы все клетки организма.
Синтез холестерина регулируется ферментом ГМГ-КоА-редуктазы. Регуляция происходит разными способами:
Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента: фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние; фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосфорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.
Следовательно,с абсортивный период синтез холестерола увеличивается(инсулин). В постабсортивном периоде и при голодании синтез холестерина ингибируется(глюкагон).
Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы. Конечный продукт метаболического пути (холестерол) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы . Так как молекула ГМГ-КоА-редуктазы существует около 3 ч после синтеза, то ингибирование синтеза этого фермента конечным продуктом метаболического пути (холестеролом) является эффективной регуляцией.
52. Превращение холестерола в желчные кислоты. Выведение желчных кислот и ХС из организма. Механизм действия некоторых гипохолестеринемических средств. Механизм возниковновения желчно-каменной болезни. Холестериновые камни, применение хенодезоксихолевой кислоты для лечения желче-каменной болезни.
Жёлчные кислоты синтезируются в печени из холестерола. Первая реакция синтеза - образование 7-α-гидроксихолестерола - является регуляторной. Фермент 7-α-гидроксилаза, катализирующий эту реакцию, ингибируется конечным продуктом - жёлчными кислотами. 7-α-Гидроксилаза представляет собой одну из форм цитохрома Р450 и использует кислород как один из субстратов. Один атом кислорода из О2 включается в гидроксильную группу в положении 7, а другой восстанавливается до воды. Последующие реакции синтеза приводят к формированию 2 видов жёлчных кислот: холевой и хенодезоксихолевой, которые называют "первичными жёлчными кислотами". Конъюгирование - присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот; усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул. Конъюгация происходит в клетках печени и начинается с образования активной формы жёлчных кислот - производных КоА. Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты (они значительно более сильные эмульгаторы, чем исходные жёлчные кислоты). Конъюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина ограничено.
Основное количество холестерола выводится в виде жёлчных кислот(так как не может быть расщеплена до со2 и воды). Некоторое количество жёлчных кислот выделяется в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Продукты их разрушения (в основном, вторичные жёлчные кислоты) выводятся из организма. Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи в кольце В, в результате чего образуютря 2 типа молекул - холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями.
Гипохолестеринемические средства - лекарственные вещества, понижающие содержание холестерина в крови и применяемые для лечения и профилактики атеросклероза. По механизму действия выделяют три основные группы Г. с.: нарушающие всасывание холестерина из кишечника, блокирующие синтез холестерина и усиливающие его выделение и распад. К 1-й группе относятся препараты, содержащие растительные Стерины (например, бета-ситостерин), действующие по принципу конкурентного антагонизма с холестерином и некоторые вещества, содержащие Сапонины (например, диоспонин), которые при взаимодействии с холестерином образуют труднорастворимые комплексы. Ко 2-й группе относят производные уксусной кислоты (например, фенексан, цетамифен), которые задерживают синтез холестерина. Из препаратов 3-й группы наиболее известны (d-тироксин и тироксиноподобные вещества. Гипохолестеринемическое действие оказывают также препараты и масла, содержащие ненасыщенные жирные кислоты (линетол, кукурузное масло). Содержание холестерина в крови в некоторых случаях снижается в результате применения нейротропных средств (барбамила, фенобарбитала, хлоралгидрата, аминазина, тропафена, бензогексония и др.), витаминов С, В6, B12, Е, PP, некоторых желчегонных средств, мужских половых гормонов, и др.
Желчнокаменная болезнь - патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерол. Выделение холестерола в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы холестерола в жёлчи в мицеллярном состоянии. У большинства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-α-гидроксилазы, участвующей в синтезе жёлчных кислот, снижена. В результате синтез холестерола увеличен, а синтез жёлчных кислот из него замедлен, что приводит к диспропорции количества холестерола и жёлчных кислот," секретируемых в жёлчь. Если эти пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Иногда он пропитывается билирубином - продуктом распада тема, белками и солями кальция. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из холестерола (холестериновые камни) или из смеси холестерола, билирубина, белков и кальция. Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни - коричневого цвета разных оттенков. Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и холестерола, в жёлчи много: пища, богатая холестеролом, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря. Если камни начинают перемещаться из жёлчного пузыря в жёлчные протоки, то они вызывают спазм жёлчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление жёлчи в кишечник, жёлчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов и попадают в кровь, что приводит к развитию об-турационной (подпечёночной желтухи). В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, эта жёлчная кислота постепенно растворяет осадок холестерола (холестериновые камни), однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев.