53.Кетогенез:р-ии.Кетоновые тела(ацетоуксусная к-та, в-оксимасляная к-та, ацетон) их биол роль. Кетолиз(окисление кет тел)

Кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА:

На первом этапе из двух молекул ацетил-КоА синтезируется ацетоацетил-КоА. Данная реакция катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-тиолазой.

Ac—КоА + Ac—КоА → H3C—CO—CH2—CO—S—КоА

Затем под влиянием фермента оксиметилглутарил-КоА-синтазы присоединяется ещё одна молекула ацетил-КоА.

H3C—CO—CH2—CO—S—КоА + Ac—КоА → HOOC—CH2—COH—CH2—CO—S—КоА

Образовавшийся β-окси-β-метилглутарил-КоА способен под действием фермента оксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоуксусную кислоту и ацетил-КоА.

HOOC—CH2—COH—CH2—CO—S—КоА → H3C—CO—CH2—COOH + Ac—КоА

Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-β-оксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-β-оксимасляная кислота. Фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры.

H3C—CO—CH2—COOH + NADH → H3C—CHOH—CH2—COOH

Ацетоуксусная кислота в процессе метаболизма способна окисляться до ацетона с выделением молекулы углекислого газа:

H3C—CO—CH2—COOH → CO2 + H3C—CO—CH3

Альтернативный путь

Существует второй путь синтеза кетоновых тел:

образовавшийся путём конденсации двух молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять Кофермент A с образованием свободной ацетоуксусной кислоты. Процесс катализирует фермент ацетоацетил-КоА-гидролаза, однако данный путь не имеет существенного значения в синтезе ацетоуксусной кислоты, так как активность деацилазы в печени низкая.

H3C—CO—CH2—CO—S-КоА + H2O → H3C—CO—CH2—COOH + КоА-SH

Ацетон в плазме крови в норме присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и не имеет определённого физиологического значения.

Нормальное содержание кетоновых тел в плазме крови человека и большинства млекопитающих составлет 1…2 мг%. При увеличении их концентрации свыше 10…15 мг% они преодолевают почечный порог и определяются в моче. Наличие кетоновых тел в моче всегда указывает на развитие патологического состояния.

В плазме крови здорового человека кетоновые тела содержатся в весьма незначительных концентрациях. Однако при патологических состояниях концентрация кетоновых тел может значительно повышаться и достигать 20 ммоль/л. Кетонемия возникает при нарушении равновесия — скорость синтеза кетоновых тел превышает скорость их утилизации периферическими тканями организма.

За последние десятилетия накопились сведения, указывающие на важное значение кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела — топливо для мышечной ткани, почек и действуют, вероятно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая излишнюю мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Во время голодания кетоновые тела являются одним из основных источников энергии для мозга. Печень, синтезируя кетоновые тела, не способна использовать их в качестве энергетического материала.

В периферических тканях β-оксимасляная кислота окисляется до ацетоуксусной кислоты, которая активируется с образованием соответствующего КоА-эфира.

Повышение содержания кетоновых тел в организме связано прежде всего с дефицитом углеводов в обеспечении организма энергией: перегрузка белками и жирами на фоне недостка легкопереваримых углеводов в рационе, истощение, ожирение, нарушение эндокринной регуляции, отравления, травма черепа и т. д.

ОКИСЛЕНИЕ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ В ТКАНЯХ ОРГАНИЗМА .

При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.

β-Гидроксибутират (рис. 8-34), попадая в клетки, дегидрируется NAD-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сук-цинил-КоА - донором КоА:

Ацетоацетат + Сукцинил-КоА → Ацетоацетил- КоА + Сукцинат.

Рис. 8-34. Окисление кетоновых тел в тканях.

Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацето-ацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их "на экспорт". Кетоновые тела - хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-гидроксибутирата до СО2 и Н2О обеспечивает синтез 27 молекул АТФ. Эквивалент одной макроэргической связи АТФ (в молекуле сукцинил-КоА) используется на активацию ацетоацетата, поэтому суммарный выход АТФ при окислении одной молекулы β-гидроксибутирата - 26 молекул.