- •Глава 6. Мітохондріальні хвороби та остеопороз ю.Б. Гречаніна
- •Структура та функції мітохондрій
- •Біохімічні ознаки мітохондріопатій
- •Класифікація мітохондріопатій
- •Діагностична схема пошуку мітохондріопатій
- •Клінічні особливості мітохондріальних хвороб
- •Синдром Лебера (спадкова атрофія зорових нервів, нейроофтальмопатія)
- •Критерії діагнозу:
- •Синдром merrf (міоклонус епілепсія, “рвані червоні волокна”)
- •Критерії діагнозу:
- •Синдром melas
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування
- •Синдром Кернса-Сейра
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування
- •Синдром Пірсона
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування:
- •Синдром множинних делецій мтДнк
- •Критерії діагнозу:
- •Делеція мітохондріальної днк
- •Критерії діагнозу:
- •I форма:
- •II форма:
- •III форма:
- •Синдром мітохондріальної нейро-шлунково-кишкової енцефалопатії (mngі) (міо-нейро-шлунково-кишкового порушення й энцефалопатії)
- •Критерії діагнозу:
- •Narp – синдром (нейропатія, атаксія, пігментний ретиніт)
- •Критерії діагнозу:
- •Мутації в ядерній днк Глутарова ацидемія
- •Критерії діагнозу:
- •I форма:
- •II форма:
- •Лікування:
- •III форма:
- •Лікування:
- •Фумарова ацидемія
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування:
- •Дефіцит комплексу I (nadh:CoQ-редуктаза)
- •Критерії діагнозу:
- •1 Варіант - неонатальний.
- •2 Варіант - ранній дитячий.
- •3 Варіант - асоційований з синдромом melas.
- •Дефіцит комплексу II (сукцинат-CoQ-редуктаза)
- •Критерії діагнозу:
- •Дефіцит комплексу III (CoQ-цитохром с- оксидоредуктаза)
- •Критерії діагнозу:
- •Дефіцит комплексу IV (цитохром с-оксидаза) дихального ланцюга
- •Підгостра некротизивна енцефаломієлопатія Лея
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування:
- •Прогресуюча склерозивна поліодистрофія Альперса
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування:
- •Трихополідистрофія Менкеса
- •Критерії діагнозу:
- •Дефіцит пируватдегідрогенази
- •Критерії діагнозу:
- •1 Форма неонатальна:
- •2 Форма інфантильна:
- •3 Форма доброякісна:
- •Дефект дігідроліпоілтрансацетілази
- •Критерії діагнозу:
- •Порушення окислювання жирних кислот (дефекти ядерної днк)
- •В терапії використовується:
- •Недостатність карнітин-транслокази
- •Критерії діагнозу:
- •Недостатність карнітинпальмітоілтрансферази 2
- •Критерії діагнозу:
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування:
- •Дефіцит ацил-Со-а-дегідрогенази жирних кислот з середнім вуглецевим ланцюгом (mcad)
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування:
- •Дефіцит ацил-Со-а-дегідрогенази жирних кислот з коротким вуглецевим ланцюгом
- •Критерії діагнозу:
- •Лікування:
- •Визначення критеріїв мітохондріопатій
- •Терапія мітохондріопатій
- •Рекомендації:
- •Список літератури
Класифікація мітохондріопатій
Аналіз даних, які ми отримали при обстеженні пацієнтів, та співставлення світового досвіду дозволили з’ясувати, що мітохондріопатії – гетерогенна група спадкових захворювань, яка характеризується патологією в системі МТХ (порушення структури, функції МТХ та мутації в мтДНК), що призводить до органопатій тих органів, в яких вони максимально містяться.
Мітохондріопатії мають свій, особливий тип успадкування – материнський (цитоплазматичний, неменделєвський), це пов’язано з тим, що мітохондрії присутні в жіночих гаметах і відсутні в сперматозоїдах. Локалізовані мутації в локусах мтДНК, яка повністю секвенована. Встановлені локуси в ядерній ДНК, які кодують деякі субодиниці комплексів дихального ланцюга.
Біохімічне визначення мітохондріопатій – це порушення ферментів або ферментних комплексів, безпосередньо залучених у виробництво хімічної енергії за допомогою окислювального фосфорилювання (пируват-дегідрогеназний комплекс, дихальний ланцюг і АТФ-синтаза) [46, 54].
З точки зору клінічних ознак, патофізіології та генетики між окремими порушеннями існує значне перекривання, так наприклад, деякі білки розділяються різними ферментними комплексами і накопичені метаболіти можуть інгібірувати інші ферменти.
Порушення функцій МТХ відноситься до тяжких інвалідизуючих захворювань [42,48].
Мітохондріальні захворювання (МТХЗ) класифікуються за типом мутацій. Чим більше накопичується мутацій у мтДНК, тим важче перебіг захворювання.
Використовується класифікація мітохондріопатій, яка складена у 1992 році Wallace:
Місенс-мутантні:
- нейроофтальмопатія Лебера;
- пігментний ретиніт.
Мутації у генах т-РНК:
- синдром MERRF,
- синдром MELAS.
Делеції або дуплікації ділянок мтДНК:
- зовнішня офтальмопатія;
- синдром Кернса-Сейра;
- синдром Пірсона;
- асиметричний птоз;
-двобічний птоз, який поєднаний з офтальмопарезом та слабкістю м’язів нижніх кінцівок;
- ділятаційна кардіоміопатія;
- NARP-синдром.
Мутації, що знижують число копій мтДНК:
- летальна інфантильна дихальна недостатність;
- синдром молочнокислого ацидозу.
Мутації в ядерній ДНК:
- фумарова ацидемія;
- глутарова ацидемія;
- дефіцит ацил-СоА-дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглецевим ланцюгом;
- дефіцит 3-гідроксіацил-СоА-дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглецевим ланцюгом;
- дефіцит ацил-СоА-дегідрогенази жирних кислот з середнім вуглецевим ланцюгом;
- дефіцит ацил-СоА-дегідрогенази жирних кислот з коротким вуглецевим ланцюгом;
- підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія Лея;
-прогресуюча склерозуюча поліодистрофія Альперса;
трихополідистрофія Менкеса.
Діагностична схема пошуку мітохондріопатій
Підвищений рівень креатинкінази притаманний мітохондріопатіям, дефектам окислення жирних кислот, дефектам гліколізу.
Зміна рівня сечової кислоти несе в собі велике інформативне значення, її підвищення свідчить про порушення відкладення запасних речовин в глікогенах, дефекту порушення жирних кислот, мітохондріопатій. Знижений рівень сечової кислоти свідчить про порушення обміну пуринів, або про дефіцит кофакторів молібдену. Зниження рівня міді притаманне хворобі Менкеса, церулоплазміну – хворобі Вільсона, Менкеса.
Гіпотиреоз та гіпопаратиреоз у поєднанні з іншими ознаками притаманні мітохондріопатіям.
Особливе значення ми надаємо пошуку гострої метаболічної хвороби в неонатальному періоді в так званий "безсимптомний інтервал", коли у малюків уже з другого дня життя розвивалась м'язова гіпотонія, виникали проблеми з вигодовуванням, з’являлися блювота, млявість, аномальне дихання, церебральні пароксизми. У таких випадках стандартні лабораторні дослідження найчастіше бувають нормальними або свідчать про інфікування.
Нами використовуються класичні генетичні методи (соматогенетичне, генеалогічне, цитогенетичне, біохімічне дослідження) та сучасні технології (молекулярно-генетичне дослідження мтДНК, вивчення рівня амінокислот та ферментів).
Особливе місце серед досліджень займає визначення рівня лактату та пирувату як основних метаболітів вуглеводного обміну. До діагностичної схеми входять:
синдромологичний аналіз;
клініко-генеалогічний аналіз;
анамнез життя та хвороби;
огляд очного дна;
ультразвукове дослідження (УЗД) внутрішніх органів;
ЕЕГ, реоенцефалографія (РЕГ), ехоенцефалографія (ехо-ЕГ);
КТ та ЯМРТ;
ЕМГ та ЕНМГ;
біохімічні методи – визначення рівня лактату, пирувату у біологічних рідинах, креатинфосфокінази, лужної фосфатази, аланіну в крові;
електронна мікроскопія.