Аппаратурная схема производства драже

Обозначения в схеме: 1 - измельчитель; 2 - сито; 3 - сушильный шкаф; 4 -весы; 5 - дражировочный котел; 6 - фасовка.

Контроль качества драже проводят согласно фармакопейной статье «Таблетки».

Внешний вид определяют на основании осмотра невооруженным глазом 20 драже.

Среднюю массу драже определяют взвешиванием 20 драже с точностью до 0,001 г. Массу отдельных драже определяют взвешиванием порознь 20 драже с точностью до 0,001 г. Колебания массы отдельных драже не должны превышать 10% от средней массы.

Кроме того, определяют распадаемость, растворение драже. Драже должны распадаться не более чем за 30 минут, если нет других указаний.

Определяют содержание лекарственных веществ в драже и однородность дозирования.

25. На фармацевтическом предприятии закупили технологическую линию для получения твердых капсул. Составьте технологическую и аппаратурную схему производства капсул с левомицетином.

Технологическая схема производства капсул с левомицетином

1.Технологам ампульного цеха поручено освоить производство 1000 ампул 1% раствора новокаина по 2 мл. Составьте проект технологической схемы производства ампулированных инъекционных растворов. Изложите основные положения реализации правил GMP при производстве стерильных лекарственных форм.

Раствор новокаина 1% для инъекций (Solutio Novocaini 1% pro injectionibus).

Состав (ГФ X ст. 468):

• Новокаина 10г;

• Раствора соляной кислоты 0,1 н. до pH 3,8 – 4,5;

• Воды для инъекций до 1 л.

Технологическая схема производства.

Состоит из следующих стадий:

ВР-1 ПОДГОТОВКА ПРОИЗВОДСТВА.

ВР.1.1. Подготовка оборудования, воздуха, помещений;

ВР.1.2. Подготовка персонала.

Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному.

Стадии и операции основного потока производства:

ТП-2 ПРОИЗВОДСТВО АМПУЛ.

ТП.2.1 калибровка дрота НС-3 на машине Филлипина;

ТП. 2.2 мойка и сушка дрота контактно-ультразвуковым способом;

ТП. 2.3 изготовление ампул вместимостью 2 мл на роторном стеклоформирующем аппарате ИО-8;

ТП-3 ПОДГОТОВКА АМПУЛ К НАПОЛНЕНИЮ

ТП 3.1. резка капилляров ампул в аппарате Резепина;

ТП 3.2. отжиг ампул в печи с газовыми горелками;

• Нагревание до температуры, близкой к температуре размягчения стекла;

• Выдержка ампул при этой температуре;

• Медленное охлаждение ампул;

ТП 3.3. мойка ампул

• Наружная (полуавтомат для мойки ампул АП-2М2);

• Внутренняя мойка ампул параконденсационным способом (полуавтомат АП-30);

ТП. 3.4. сушка и стерилизация ампул (туннельные сушилки);

ТП 3.5. оценка качества ампул по показателям:

• Остаточное напряжение в стекле;

• Химическая устойчивость;

• Термическая устойчивость.

ТП-4. СТАДИЯ АМПУЛИРОВАНИЯ

ТП 4.1 наполнение ампул раствором вакуумным способом (полуавтомат для наполнения ампул АП-4М2);

ТП 4.2. запайка ампул методом оплавления кончиков капилляров;

ТП 4.3. стерилизация текучим паром при 100° С в течении 30 минут;

ТП 4.4. контроль качества после стерилизации:

• Определение норм наполнения ( ГФ XI ст. «Инъекционные ЛФ»);

• Определение герметичности с помощью растворов индикаторов;

• Контроль на механические включения (просмотр ампул на черном и белом фоне при освещении 60 вт);

• Количественное опреление (согласно НД);

• Определение стерильности (ГФ XI часть 2 ст. «Испытание на стерильность»);

• Определение пирогенности (ГФ XI часть 2 ст. «Испытание на пирогенность»).

Стадии и операции параллельного потока производства:

ТП-2 ПОДГОТОВКА РАСТВОРИТЕЛЕЙ

ТП 2.1. получение воды для инъекций (термокомпрессионный аквадистиллятор);

ТП-3. ПОДГОТОВКА РАСТВОРА К НАПОЛНЕНИЮ

ТП 3.1 изготовление раствора (реактор с паровой рубашкой пропеллерной мешалкой);

ТП 3.2 фильтрование раствора (фильтр ХНИХФИ);

ТП 3.4 контроль качества (до стерилизации)

УМО-4 УПАКОВКА, МАРКИРОВКА ОТГРУЗКА ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ

Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP – Good manufacturing practice).

Надлежащая производственная практика (НПП) - это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.

Асептика - это определенные условия работы, максимально предохраняющие лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов и механических частиц на всех этапах технологического процесса.

Организация асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм в условиях промышленного производства и аптеки. Создание асептических условий в промышленном производстве.

Изготовление стерильных лекарственных форм должно производиться в "чистых" помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения разных классов чистоты - всего 4 класса. На каждой стадии технологического процесса класс чистоты строго регламентируется.

Требования к производственным помещениям

Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей и ниш, должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступными для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. К помещениям для изготовления стерильных лекарственных средств предъявляются дополнительные требования

Требования к оборудованию

- его поверхности должны быть гладкими, изготовленными из нетактичного, стойкого к коррозии металла;

- доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

- оборудование должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса;

должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

Под подготовкой технологического оборудования подразумевается мойка и стерилизация отдельных частей или обработка внутренних и наружных поверхностей моющими и дезинфицирующими средствами.

Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую:

- перечень помещений и оборудования, подлежащих уборке и обработке,

- методы и периодичность их проведения.

- перечень инвентаря, материалов, моющих и дезинфицирующих средств.

- перечень сотрудников, выполняющих уборку и обработку помещений и оборудования.

Воздух производственных помещений

Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях используют воздушные фильтры и УФ-облучатели. Для очистки воздуха в производственных помещениях используют системы приточной и вытяжной вентиляции. Наиболее эффективная очистка достигается при использовании устройств с ламинарным (слоистым) потоком воздуха.

Следует помнить, что любое ламинарное устройство не является средством стерилизации, оно лишь создает и поддерживает пространство, свободное от взвешенных частиц и микроорганизмов.

Персонал

Основное назначение технологической одежды работников — максимально защищать продукт производства от частиц, выделя­емых человеком.

К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных типов, предъявляются следующие требования:

Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить за­щитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или .бахилы.

Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегаю­щий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.

Требования к персоналу:

- ограничить перемещения в помещениях классов чистоты В и С;

- не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;

- не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;

- избегать разговоров на посторонние темы и т.д.

Материалы первичной упаковки

Для инъекционных лекарственных средств - это ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки. Фармацевтические предприятия должны иметь инструкции по подготовке этих материалов к работе, определяющие способы мойки и дезинфекции, а также методы контроля качества мойки и дезинфекции.

Материалы первичной упаковки должны проверяться на отсутствие механических включений и в отдельных случаях на стерильность и апирогенность.

3.Технологу галенового цеха с целью расширения номенклатуры выпускаемой продукции дано задание на основании сравнительной характеристики методов получения жидких экстрактов предложить технологическую схему производства жидкого экстракта боярышника и оборудование необходимое для производства. Назовите показатели качества жидких экстрактов.

Жидкие экстракты — это концентрированные водно-спиртовые извлечения из растительного сырья.

Готовят в соотношении 1:1.

Экстракцию проводят методами перколяции, реперколяции, дробной мацерации по типу противотока, противоточного экстрагирования в экстракторах непрерывного действия.

Перколяция заключается в пропускании через сырье непрерывного потока экстрагента. Экстрагирование осуществляется в перколяторах различной конструкции. Метод перколяции включает три последовательные стадии:

• Намачивание; рекомендуетрся проводить вне перколятора (в мацерационном баке или любой другой емкости) половинным или равным количеством экстрагента по отношению к массе сырья в течении 4 -5 часов без перемешивания.

• Настаивание; набухший материал загружают в перколятор на ситчатое (ложное) дно. Сверху растительный материал покрывают куском полотна и прижимают перфорированным диском, заливают сырье экстрагентом, выдерживают 24-48 часов.

• Собственно перколяция – непрерывное прохождение экстрагента через слой сырья и сбор перколята. Извлечение разделяют на 2 порции. Первую порцию собирают в количестве 85 объемных частей при условии, что 1 объ­емная часть извлечения соответствует 1 весовой части сырья (готовый продукт), вторую («отпуск») – в отдельную емкость до полного истощения сырья. Вторую порцию упаривают до 15 объемных частей и присоединяют к готовому продукту, получая в сумме 100 объемных частей жидкого экстракта.

Реперколяция — повторная (многократная) перколяция. Во всех случаях реперколяции, как и при перколяции, сырье предварительно намачивают, настаивают и только затем перколируют. Реперколяция проводится в нескольких перколяторах, чистым экстрагентом перколируется первая порция сырья, а в последующем сырье экстрагируется извлечениями, полученными в предыдущих перколяторах. При этом максимально используется растворяющая способность экстрагента, так как слабые вытяжки имеют ее запас и могут извлекать действующие вещества из необработанного материала. Метод позволяет получать концентрированные вытяжки без последующего упаривания. Известны способы реперколяции с делением сырья на равные части с законченным или незаконченным циклом; с де­лением сырья на неравные части.

Дробная мацерация по типу противотока. Высушенное измель­ченное растительное сырье загружают поровну в три перколятора. В 1-й день сырье в перколяторе № 1 заливают экстрагентом до «зер­кала», настаивают в течение 6-7 ч, затем заполняют перколятор № 2 извлечением, полученным из перколятора № 1, в который, в свою оче­редь, заливают чистый экстрагент. Настаивание в двух перколяторах продолжают 16—18 ч.

На 2-й день заливают перколятор № 3 извлечением из перколятора № 2, который, в свою очередь, заливают извлечением из перколято­ра № 1. В перколятор № 1 снова заливают чистый экстрагент.

Через 6-7 ч из перколятора № 3 получают первый экстракт в коли­честве, равном количеству сырья, загруженного в один перколятор (1/3 общего количества готового продукта).

Из перколятора № 2 извлечение переносят в перколятор № 3, а пер­колятор № 2 заполняют извлечение из перколятора № 1, из которого жидкость сливают полностью. Настаивание в оставшихся перколяторах проводят 16—18 ч.

На 3-й день из перколятора № 3 получают второе извлечение экс­тракта в таком же количестве, как и первое. Из перколятора № 2 извлечение сливают полностью и переносят в перколятор № 3. Через 6—7 ч из перколятора № 3 получают послед­нюю порцию экстракта. Все извлечения тщательно перемешивают, отстаивают, фильтруют и стандартизуют. Выход готового экстракта 1:1 по отношению к сырью.

Метод противоточного экстрагирования в экстракторах непрерывного действия. Растительный материал при помощи транспортных устройств: шнеков, ковшей, дисков, скребков или пружинно-лопастных механизмов перемещаются на встречу движущемуся экстрагенту. Сырье, непрерывно поступающее в экстракционный аппарат, встречает на своем пути экстрагент, насыщенный экстрактивными веществами, и по мере движения внутри аппарата истощается. На получение концентрированной вытяжки затрачивается от 20 минут до 2 часов. Экстрагирование проводится в экстракторах различной конструкции.

Наиболее предпочтительным методом получения жидких экстрактов является метод противоточного экстрагирования, исключающий стадию упаривания извлечения.

Очистка жидких экстрактов проводят длительным отстаиванием при температуре не выше 8° С в хорошо закрытых ем костях с последующим фильтрованием осветленной жидкости через пресс-фильтр.

ВР-1 ПОДГОТОВКА ПРОИЗВОДСТВА;

ВР 1.1 Подготовка помещений и оборудования;

ВР 1.2 Подготовка персонала;

ВР-2 ПОДГОТОВКА СЫРЬЯ И ЭКСТРАГЕНТА;

ВР 2.1. Измельчение ЛРС(дезмембратор);

ВР 2.2 Просеивание ЛРС (вибрационное сито);

ВР 2.3 Получение экстрагента:

ВР 2.3.1 Получение воды очищенной (колонный трехступенчатый аквадистиллятор);

ВР 2.3.2 Отмеривание спирта этилового (мерник первого класса);

ВР 2.3.3 Отмеривание воды очищенной (мерник второго класса);

ТП-3 ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОГО ЭКСТРАКТА (пружинно-лопастной экстрактор);

• Рекуперация спирта;

ТП-4 ОЧИСТКА ИЗВЛЕЧЕНИЯ;

ТП 4.1 Отстаивание (Отстойник полунепрерывного действия);

ТП 4.2 Фильтрование (пресс-фильтр);

УМО-5 УПАКОВКА, МАРКИРОВКА, ОТГРУЗКА.

Показатели качества жидких экстрактов:

В жидких экстрактах определяют содержание действующих веществ химическими методами (за исключением жидкого экстракта боярышника, качество которого контролируется биологически). Качество некоторых жидких экстрактов устанавливают по сумме экстрактивных веществ. По методикам, указанным в частных статьях, определяют содержание спирта (ГФXI, т2, с 26), или плотность (ГФ XI т2, с24), тяжелые металлы (ГФ XI, т2, с161).

11.К директору крупного фармацевтического предприятия по производству жидких лекарственных форм обратился представитель фирмы по реализации аппаратуры для получения воды очищенной (колонный трехступенчатый аппарат, аппарат "Грибок", термокомпрессионный дистиллятор, Финн-Аква, ДЭ-25) с предложением по приобретению.

Охарактеризуйте воду очищенную как экстрагент. Назовите требования к воде очищенной согласно действующей НД. Назовите основные методы получения воды очищенной. Дайте им сравнительную характеристику. Изложите принцип работы одного из аппаратов, который наиболее подходит для данного предприятия.

Характеристика воды очищенной как экстрагента.

Преимущества:

• Хорошо проникает через клеточные оболочки;

• Растворяет и извлекает многие вещества;

• Фармакологически индифферентна;

• Повсеместно распространена;

• Не горюча, не взрывоопасна;

• Дешевизна.

Недостатки:

• Не растворяет и не извлекает гидрофобные вещества;

• Не имеет антисептических свойств;

• Гидролизует многие вещества;

• В водной среде происходит ферментативное расщепление действующих веществ ЛРС.

Согласно ФС № 42-2619-97 вода очищенная может быть получена дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом или комбинацией этих методов. В этой статье изложены требования к воде очищенной. Она должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса, рН 5 – 7,0; сухой остаток не должен превышать 0,001%, вода не должна содержать восстанавливающих веществ, нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, кальция, тяжелых металлов, углерода диоксида, допускается наличие аммиака не более 0,00002%.

В ФС 42-2619-97 приведены требования к воде очищенной и по микробиологической чистоте: вода очищенная должна соответствовать требованиям на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в 1 мл) при отсутствии патогенных бактерий семейства кишечной палочки, стафилококка золотистого, синегнойной палочки.

Получение воды очищенной

Дистилляция – сбор воды каплями. Данный метод является самым распространенным.

Для получения воды очищенной используют питьевую водопроводную воду отвечающую всем санитарным нормам или воду, прошедшую водоподготовку. Аппарат для получения воды очищенной – аквадистиллятор - состоит из трех основных узлов: испарителя конденсатора и сборника.

Воду в испарителе нагревают до кипения. Образующиеся пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде конденсата поступают в сборник. Все нелетучие примеси, находящиеся в исходной воде, остаются аквадистилляторе.

Ионный обмен

Для обессоливания (деминерализации) воды применяют различные установки.

Основной частью установок для деминерализации воды являются колонки, заполненные катионитами и анионитами.

Активность катионитов определяется наличием карбоксильной или сульфоновой группы, обладающей способностью обменивать ионы водорода на ионы щелочных и щелочноземельных металлов.

Аниониты - полимеры, способные обменивать свои гидроксильные группы на анионы.

Установки имеют также емкости для растворов кислоты, щелочи и воды дистилированной, необходимых для регенерации смол. Регенерация катионитов осуществляется хлороводородной или серной кислотой. Аниониты восстанавливаются раствором щелочи (2-5%).

Обратный осмос

Обратный осмос - метод разделения растворов, заключается в том, что раствор под давлением подается на полупроницаемую мембрану, пропускающую растворитель и задерживающую полностью или частично молекулы или ионы растворенного вещества.

Сравнительная характеристика методов получения воды

Методы очистки воды	Преимущества	Недостатки
Дистилляция	высокая степень очистки; возможность получения горячей воды; возможность обработки оборудования паром; надежность.	высокая стоимость; неэкономичность.
Обратный осмос	высокая степень очистки	возможность микробной контаминации; мембрану необходимо менять 2-4 раза в год; вода холодная; невозможность обработки оборудования паром; необходимость обработки оборудования формальдегидом.
Ионный обмен	высокая степень очистки	возможность микробной контаминации; частая регенерация; небольшой срок использования ионообменных колонок; невозможность обработки оборудования паром.

Для такого крупного предприятия не подойдут такое оборудование как аппарат «Грибок» и ДЭ-25, так как их производительность до 450 литров воды в час и 25 литров в час соответственно.

Термокомпрессионный аквадистиллятор и аквадистиллятор «Финн-аква» применять не целесообразно, т.к. нет необходимости в получении воды для инъекций.

Поэтому для данного предприятия подойдут колонный трехступенчатый аппарат (производительность их может достигать 1000 л/час).

Трехступенчатый колонный аппарат состоит из колонны А, автома­тических регуляторов уровня воды Б, конденсатора В и сборника Г. Колонна представляет собой стальной цилиндр /, разделенный днища­ми 2 на три ступени (испарителя). В каждой ступени находятся змее­вик 3 и кран 10 для спуска воды. Греющий пар в змеевик первой сту­пени поступает через вентиль 13. Мятый пар из змеевика поступает в конденсационный горшок 4. Образовавшийся в первой ступени пар поступает в змеевик второй ступени и доводит до кипения находя­щуюся здесь воду. Образующийся при этом конденсат поступает сна­чала в отделитель воздуха 5, а затем в трубу, соединяющую колонный аппарат с конденсатором. Образовавшийся во второй ступени пар по­ступает в змеевик третьей ступени, доводит воду до кипения и в конденсированном состоянии уходит в трубу 6 через отделитель воздуха. Пары, образовавшиеся в третьей ступени, по трубе 6 непосредственно направляются в конденсатор. Для того чтобы вода могла закипеть в парообразователях, температура греющего пара в змеевике должна быть соответственно выше. Это достигается перепадами в давлении греющего пара, о которых судят по манометрам 8, установленным на первой и второй ступенях. Чтобы давление в этих ступенях не превы­сило установленной нормы, имеются предохранительные клапаны 7.

Испарители питаются водой, поступающей из конденсатора по тру­бе 9. Вначале испарители заполняют холодной водой, которая поступа­ет в конденсатор из водопровода через кран 11. После открытия вен­тилей 12 вода заполняет все три испарителя до определенного уровня (по водоуказательным трубкам, не указанным на схеме). После этого вентили 12 перекрывают, и колонный аппарат включают в работу. В дальнейшем питание парообразователей проводится уже горячей во­дой (до 80°С) из верхних горизонтов конденсатора. Уровень воды в ступенях поддерживается автоматическими регуляторами 9, в которые вода поступает через вентили 15. Для создания необходимого давления в трубопроводах, которое позволило бы воде преодолеть давление пара в ступенях, имеется клапан 16. Излишек воды выводится через от­вод 17.