Московская Государственная Академия Ветеринарной Медицины и Биотехнологии имени К.И. Скрябина.

Кафедра иммуналогии.

Реферат. Цитокины и цитокиновая сеть. Интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Характеристика, индуцируемые эффекты.

Выполнила студентка

ветеринарно-биологического факультета

3 курса 2 группы Медведева Д.А.

Введение

Гуморальная составляющая межклеточных взаимодействий в иммунной системе опосредуется продуктами взаимодействующих клеток — цитокинами. Это белковые или полипептидные продукты активированных клеток иммунной системы, которые являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления, эффекторами некоторых реакций иммунитета и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма. Значение цитокинов существенно выходит за рамки иммунологии, поскольку они играют важную роль в кроветворении, развитии патологии и т. д. Цитокины традиционно подразделяют на несколько групп:интерлейкины(факторы взаимодействия между лейкоцитами),интерфероны(цитокины с противовирусной активностью),факторы некроза опухолей(цитокины с цитотоксической активностью),колониестимулирующие факторы(гемопоэтические цитокины). Границы между группами условны.

По структуре выделяют несколько разновидностей молекул цитокинов. Подавляющее большинство из них в качестве характерного структурного элемента содержит 4 α-спирали и лишь для немногих (ИЛ-1, ФНОβ, трансформирующий фактор роста) характерно преобладание β-слоистой структуры.

Можно выделить 3 относительно автономные группы клеток — продуцентов цитокинов. Они характеризуются своим собственным типом ответа на активирующие воздействия и природой активаторов, а также собственным, хотя и значительно перекрывающимся набором продуцируемых ими цитокинов (табл. 1) и теми процессами, реализацию которых они обеспечивают. Это стромальные соединительнотканные клетки, которые вырабатывают цитокины и ответственны преимущественно за гемопоэз, моноциты/макрофаги, которые являются продуцентами цитокинов — медиаторов воспаления, и лимфоциты, вырабатывающие лимфокины, которые обеспечивают развитие антигенспецифической составляющей иммунного ответа.

Таблица 1.Основные типы клеток — продуцентов цитокинов

Клетки-продуценты	Индукторы цитокинов	Кинетика выработки	Продуцируемые цитокины
Стромальные клетки (фибробласты, эндотелиальные клетки)	Контактные взаимодействия, бактериальные продукты	В пределах часа мРНК, через 3-4 ч пик секреции цитокинов	ГМ-, Г-, М-КСФ; ИНФβ ИЛ-6,7,8,11
Моноциты/макрофаги	Бактерии и их продукты, полиэлектролиты, форболовые эфиры	В пределах часа мРНК, через 6-14 ч пик секреции цитокинов	ИЛ-1,6; ФНОα ИЛ-10,12,15; ГМ-, Г-, М-КСФ, ТФРβ, ИНФα, хемокины.
Th1	Связывание антигена/митогена через TCR-CD3/CD28+ИЛ-12	Через 5-8 часов мРНК, через 10-48 ч пик секреции цитокина	ИЛ-2, ИНФγ, ФНОα и β, ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины
Th2	Связывание антигена/митогена+ИЛ-4	Через 5-8 часов мРНК, через 24-48 ч пик секреции цитокинов	ИЛ-4,5,6,9,10,13,3; ГМ-КСФ, хемокины

Примечание. ИНФ — интерферон, ТФР — трансформирующий фактор роста.

В норме уровень продукции цитокинов стромальными клетками невысок. Стимулами для выработки этих цитокинов в отсутствие повреждающих и патогенных факторов служат, по-видимому, контакты с кроветворными клетками. Бактериальные продукты существенно усиливают выработку указанных цитокинов, причем это происходит не только в кроветворных органах, но и в очагах агрессии, что приводит к формированию экстрамедуллярных очагов кроветворения. В условиях активации аналогичную активность проявляют эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек.

Выработка цитокинов (монокинов) клетками миелоидно-моноцитарного происхождения индуцируется главным образом под влиянием бактериальных продуктов. Вызвать ее могут также многие метаболиты, сами цитокины, пептидные факторы, полиэлектролиты, а также контакты с окружающими клетками, процессы адгезии и фагоцитоза. Активация цитокиновых генов происходит в моноцитах и макрофагах в пределах 1 ч, и в ближайшие часы цитокин уже можно обнаружить в среде. Среди выделяемых этими клетками цитокинов преобладают факторы, участвующие в развитии воспаления. Их называют монокинами.

Третью группу клеток — продуцентов цитокинов (лимфокинов) составляют лимфоциты. Практически все разновидности лимфоцитов способны выделять цитокины, однако «профессиональными» продуцентами их являются СD4⁺-клетки-хелперы. Покоящиеся лимфоциты не продуцируют гуморальных факторов. Активация клеток осуществляется в результате связывания антигенраспознающих рецепторов и корецепторов. Самый ранний из лимфокинов — ИЛ-2 — появляется в цитоплазме Т-клеток через 2 ч после стимуляции; остальные лимфокины вырабатываются значительно позже и в определенной последовательности: ИЛ-4 через 4 ч, ИЛ-10 через 6 ч, ИЛ-9 через 24 ч. Пик выработки различных лимфокинов варьирует: 12 ч для ИЛ-2, 48 ч для ИЛ-4 и 5, 72 ч для ИЛ-9 и ИФНγ.

Эта последовательность отражает процессы дифференцировки Т-хелперов. «Наивные»СD4⁺-клетки в ответ на стимуляцию вырабатывают лишь ИЛ-2, затем, превращаясь в хелперы типа Th0, они начинают продуцировать в малом количестве широкий спектр цитокинов. При дальнейшей (или повторной) стимуляции Th0 дифференцируются на субпопуляции Тh1 и Th2, которые характеризуются различным спектром цитокинов (табл. 2), хотя и не различаются по мембранному фенотипу. Продукция цитокинов этими клетками значительно более высокая, чем в случае лимфоцитов, рассмотренных выше. Th1 вырабатывают ИЛ-2, ИФНγ, ФНОα и β, Th2 -ИЛ-4, 5, 6, 9, 10 и 13; оба типа клеток вырабатывают ИЛ-3 и ГМ-КСФ. В определенной степени аналогичная поляризация характерна также для СD8⁺-клеток, но интенсивность секреции цитокинов этими клетками значительно ниже, чем Т-хелперами.

Таблица 2.Типы Т-хелперов и их связь с системой цитокинов

Тип Т-хелперов	Секретируемые цитокины	Ответ на действие цитокинов
Th0	ИЛ-2, слабо — ИЛ-3,4,5,6,10,13, ИФНγ,ФНОα и β, ГМ-КСФ	ИЛ-12 и ИФНγ индуцирует развитие в направлении Тh1, ИЛ-4 и ТФРβ — в направлении Th2
Th1	ИФНγ, ИЛ-2, ФНОα и β, ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины	ИЛ-2 - фактор роста, ИЛ-10 - ингибитор
Th2	ИЛ-4,5,6,9,10,13,3; ГМ-КСФ, хемокины	ИЛ-2 и ИЛ-4 — факторы роста, ИФНγ и ИЛ-10 — ингибиторы

Примечание. ИНФ — интерферон, ТФР — тромбоцитарный фактор роста.

Цитокины взаимосвязаны и образуют цельную систему взаимодействующих элементов - цитокиновую сеть. Для ее функционирования свойственны некоторые общие черты. Назовем некоторые из них.

Без антигенной стимуляции иммунной системы цитокиновая сеть функционирует на минимальном уровне. В отсутствие стимуляции клетки иммунной системы практически не выделяют цитокины и обычно не реагируют на них при их экзогенном введении. Синтез цитокинов и экспрессия их рецепторов, достаточная для развития ответа на эти факторы осуществляются при действии на клетки иммунной системы антигенов или иных стимулирующих агентов. Исключение составляют гемопоэтические цитокины, которые функционируют практически постоянно в ограниченных компартментах, а также некоторые цитокины, продуцируемые в малых количествах спонтанно. Такая особенность биосинтеза цитокинов связана с характером функционирования их генов. Практически все эти гены являются индуцибельными, т.е. для их активации требуется действие индукторов, в качестве которых выступают транскрипционные факторы, взаимодействующие с усиливающими (энхансерными) последовательностями регуляторного участка гена. Структура промоторных участков, ответственных за индукцию генов различных цитокинов и их рецепторов, различна, хотя и содержит общие элементы. Индукторами выработки цитокина и экспрессии его рецептора служат одни и те же факторы. Это обусловливает преимущественно локальный характер действия цитокинов. Локальность действия обеспечивается также тем, что экспрессия генов рецепторов продолжается дольше, чем экспрессия генов самих цитокинов. На уровне индивидуальной клетки экспрессия гена ИЛ-2 и выработка ИЛ-2 продолжаются дольше, чем экспрессия генов самих цитокинов. На уровне индивидуальной клетки экспрессия гена ИЛ-2 и выработка ИЛ-2 продолжается 1 сут, а экспрессия высокоаффинного рецептора - до 3 сут. За этот срок локально секретируемый цитокин успевает полностью утилизироваться клетками-мишенями. Кроме того, экспрессия рецептора усиливается под влиянием самого ИЛ-2. В результате местно секретируемый цитокин полностью потребляется в том микрообъеме, в котором он проявляет свое действие. В норме в кровотоке присутствуют следовые количества цитокинов недостаточные для проявления системных эффектов. Помимо указанных выше обстоятельств, это обусловлено чрезвычайно быстрым выведением цитокинов из кровотока через почки (время полужизни Т_½составляет обычно минуты). Лишь у отдельных цитокинов время полужизни достаточно большое.

Для системы цитокинов характерна избыточность: каждая их разновидность может продуцироваться разными клетками (в связи с этим разделение их на моно- и лимфокины условно). Однако клетки одного и того же типа могут секретировать разные цитокины. Все цитокины полифункциональны, для них характерно значительное перекрывание функций. Цитокины могут усиливать или угнетать как выработку, так и функции друг друга. На рис. 1 представлен пример взаимосвязи между субпопуляциями Th1 и Th2, между которыми существует антагонизм. В регуляцию дифференцировки и соотношений этих клеток вовлекаются продукты нелимфоидных клеток, прежде всего макрофагов. В конечном счете это определяет структуру иммунного ответа и преобладающий характер иммунной защиты.

Рис. 1. Продукция цитокинов

Таким образом, цитокины образуют систему (сеть) близкодействующих факторов, тесно взаимосвязанных на уровне продукции и осуществления эффекта. Цитокиновая сеть характеризуется высокой надежностью вследствие избыточности обеспечения основных влияний; условием ее функционирования служит активация клеток иммунной системы.