Система комплимента

Московская Государственная Академия Ветеринарной

медицины и Биотехнологии им. К.И.Скрябина

Реферат по иммунологии на тему: «Система комплимента»

Работу выполнила

Котлярова А. Д.

6 группа 3 ФВМ

Работу проверил

Москва 2008 г.

Система комплемента — сложный комплекс белков, представленных глав­ным образом во фракции β-глобулинов, насчитывающий, включая регуляторные, около 20 компонентов, на долю которых приходится 10 % белков сыво­ротки крови. Комплемент впервые опи­сал Бухнер в 1889 г. под названием «алексин» — термолабильный фактор, в присутствии которого наблюдается ли­зис микробов. Свое название (Эрлих, 1895) комплемент получил благодаря тому, что он комплементирует (допол­няет) и усиливает действие антител и фагоцитов, защищая организм человека и животных от большинства бактери­альных инфекций.

Комплемент представляет собой си­стему каскадно-действующих пептид-гидролаз, получивших обозначение от С1 до С9. Установлено, что большая часть компонентов комплемента син­тезируется гепатоцитами и другими клетками печени (около 90 %, СЗ, С6, С8, фактор В и др.), а также моноцита­ми/макрофагами (С1, С2, СЗ, С4, С5).

С1-компонент представлен в плазме крови тремя белками (Clq, Clr, С Is).

Наиболее сложной из них является мо­лекула Clq (рис. 1), состоящая из 18 по­липептидных цепей трех типов (по 6 цепей А-, В- и С-типов). Все 18 цепей своими коллагеноподобными N-конца-ми (78 остатков аминокислот) образуют канатообразную спирально закручен­ную структуру, от которой расходятся в разные стороны С-концевые участки цепей (103—108 аминокислотных ос­татков), завершающиеся глобулярными головками, которые могут взаимодей­ствовать с комплементсвязывающими участками Сн-доменов антител (в со­ставе иммунного комплекса АГ—AT).

В норме все компоненты компле­мента — неактивные или малоактивные соединения, но могут последовательно активироваться за счет отщепления или присоединения пептидных факторов (например, С2а, C2b, C4a, C4b и др.) и факторов активации (факторов В и D, липополисахаридов, гликолипидов, ан­тител и др.) — продукт одной реакции катализирует последующую. Катабо­лизм компонентов комплемента самый высокий по сравнению с другими бел­ками сыворотки крови, с обновлением в течение суток до 50 % белков системы комплемента.

Рис. 1. Молекула Clq-компонента комплемента (электронная микроскопия)

Молекула состоит из шести терминальных субъединиц, соединенных центральной единицей (из Schaechter M., Medoff G., Eisenstein В. Mechanisms of microbial diseases, 2^nd ed, Williams & Wilkins, 1993)

Различные компоненты комплемен­та и их фрагменты, образующиеся в процессе активации, способны вызы­вать воспалительные процессы, лизис клеток, стимулировать фагоцитоз. Ко­нечным результатом активации может быть сборка комплекса из С5-, С6-, С7-, С8- и С9-компонентов, атакующего мембрану с образованием в ней каналов и повышением проницаемости мембраны для воды и ионов, что обусловливает гибель клетки.

Активация комплемента может про­исходить двумя основными путями: альтернативным — без участия антител и классическим — с участием антител (рис. 2).

Рис. 2. Активация системы комплемента (из Schaechter M., MedoffG., Eisenstein В. Mechanisms of microbial diseases, 2^nd ed, Williams & Wilkins, 1993)

Альтернативный путь бо­лее древний. В его основе лежит спо­собность некоторых микроорганизмов активировать СЗ-конвертазу (СЗЬВЬ) путем связывания ее на углеводных уча­стках своей поверхностной мембраны с последующей стабилизацией СЗ-кон-вертазы белком пропердином (Р). Про-пердин способен связываться с поверх­ностью бактериальной клетки и ини­циировать при этом фиксацию на ней СЗ-конвертазы и присоединение к ком­плементу дополнительных молекул СЗЬ. СЗЬ способен закрепляться как на поверхности микроорганизма, так и на рецепторах фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов), выполняя роль опсонина, усиливающего фагоцитоз различных бактерий. Образовавшийся комплекс СЗЬВЬР обладает функцией СЗ-конвер­тазы. Формирование СЗ/С5-конвертаз при альтернативном пути активации комплемента происходит при участии факторов В, D, Р в присутствии ионов Mg²⁺ и регулируется некоторыми фак­торами (Н, I и др.) инактивации.

Стабилизированная на мембране ак­тивная конвертаза расщепляет СЗ — один из компонентов системы компле­мента, содержащийся в крови в наи­большей концентрации, что ведет к цепной реакции активации других ком­понентов комплемента.

В результате действия СЗ/С5-кон-вертаз вначале при участии СЗ-конвер­тазы происходит расщепление СЗ-компонента, содержащегося в крови в наи­большей концентрации, что ведет к цепной реакции активации других ком­понентов комплемента, а последующее сформирование С5-конвертазы ведет к расщеплению С5-компонента на более крупный (С5Ь) и мелкий (С5а) фраг­менты. С5Ь связывается с комплексом компонентов комплемента на клеточ­ной мембране, а С5а остается в жидкой фазе, обладая хемотаксической и анафилактогенной активностью.

С5Ь-фрагмент обладает способнос­тью связывать компонент С6 с образо­ванием комплекса С5Ь — С6, к которо­му быстро присоединяется С7, а затем С8. Комплекс С5Ь — С6, 7, 8 проника­ет внутрь липидного бислоя мембраны. На завершающем этапе к С8 присоеди­няются 12—20 молекул С9, что завер­шает формирование высокоактивного литического комплекса (А. А. Ярилин, 1999), формирующего трансмембранный канал, через который внутрь клет­ки поступают ионы водорода, натрия и вода, что ведет к набуханию и лизису клетки. С9-белок, гомологичный перфорину, способный к полимеризации при контакте с фосфолипидами мемб­раны, ответствен за формирование трансмембранного канала цилиндри­ческой формы, наружная поверхность которого образована гидрофобными, а внутренняя (обращенная в полость ка­нала) — гидрофильными участками.

Классический путь актива­ции комплемента возник для усиления фагоцитоза в отношении микроорга­низмов, которые не запускают альтер­нативный путь, т. е. не имеют на мемб­ране полисахаридного участка связыва­ния СЗ-конвертазы. Главная особен­ность этого пути — взаимодействие антигена и антитела с образованием иммунного комплекса (АГ—AT), акти­вирующего компоненты комплемента (С1, С2, С4), которые, в свою очередь, формируют СЗ-конвертазу (С4Ь2а), расщепляющую СЗ-компонент.

В Сн4-доменах IgM и Сн2-доменах IgG имеются участки, обладающие сродством к Clq (только в составе им­мунных комплексов). Clq связывается не менее чем с двумя Сн4-доменами од­ной и той же молекулы IgM и с Сн2-до-менами одновременно двух молекул IgG, в связи с чем комплементактиви-рующая активность IgG ниже, чем у IgM. С комплементсвязывающими уча­стками антител (IgM, IgGl, IgG3 и IgG2) взаимодействуют концевые (гло­булярные) участки Clq, что ведет к ак­тивации молекулы Clq, приобретаю­щей свойства сериновой пептидгидро-лазы. Clq-пептидгидролаза активирует Clr, который участвует в активации Cls. В результате образующиеся при ак­тивации и расщеплении Clr- и Cls-фрагменты встраиваются в Clq, распо­лагаясь между его глобулярными участ­ками (головками). При этом формиру­ется комплекс Clqrs, обладающий активностью трипсиновой пептидгидролазы, катализирующей расщепление С4 (на С4а- и С4Ь-фрагменты) и С2 (на С2а- и С2Ь-фрагменты). Следствием взаимодействия Clqrs, C4b и С2а в присутствии ионов Са²⁺ является обра­зование комплекса С4Ь2а, обладающего свойствами и активностью СЗ-конвертазы, расщепляющей СЗ, и участву­ющего в формировании С5-конверта-зы (С4Ь2аЗЬ). Дальнейшая активация комплемента по классическому пути полностью совпадает с альтернатив­ным путем и завершается формирова­нием мембраноатакующего комплекса С5Ь — 6789 и лизисом клеток.

Рис. 3. Аналогичные этапы активации комплемента по классическому, лектиновому и альтернативному механизмам:

Как классический так и альтернативный путь активации комплемента приводит к появлению СЗ-конвертазы: С4Ь2а и C3bBb соответственно. Классический путь начинается с активации комплексом антиген-антитело и последующего расщепления активированным CIs компонентов С4 и С2. Фрагменты меньшего размера C4a и C2b, высвобождаются, а более крупные образуют С4Ь2а. Компоненты С4 и С2 могут быть активированы также МАСП (маннан-связывающей лектин-ассоциированной сериновой протеиназой) - белком лектинового пути, аналогичным CIs, и МСЛ (сывороточным маннан-связывающим лектином). На первых этапах альтернативного пути возникший в результате «холо­стой» активации и связавшийся с поверхностью белок СЗЬ соединяется с фактором В, от которого Фактор D отщепляет меньший фрагмент- Ва. Больший фрагмент, то есть ВЬ, остается связанным с СЗЬ, образуя СЗЬDЬ-СЗ-конвертазу которая расщепляет дополнительное количество молекул СЗ (механизм положительной обратной связи). Поверхность активирующая комплемент (например, микроорганизмов), стабилизирует СЗЬ, обеспечивая его связы­вание с Фактором В Это способствует дальнейшей альтернативной активации комплемента. СЗ-конвертазы класси­ческого и альтернативного путей могут дополнительно присоединять СЗЬ, образуя ферментные комплексы, называе­мые С5-конвертазами (С4Ь2аЗЬ и СЗЬВЬЗЬ соответственно), которые активируют следующий компонент систем комплемента — С5 (А. Ройт и соавт., 2000)

Таким образом, принципиальных биохимических различий между классическим и альтернативным путями ак­тивации комплемента, по существу, нет, тем более что факторы В и С2, уча­ствующие в активации СЗ по альтерна­тивному и классическому путям, сход­ны между собой (по размеру, строению, фрагментам расщепления, механизму действия). Есть мнение, что, возможно, факторы В и С2 возникли в результате дубликации одного гена (В. В. Чиркин и др., 1999). Однако по клиническим проявлениям различия между этими путями весьма существенны. При аль­тернативном пути в циркуляторном русле значительно увеличивается со­держание осколков белковых молекул с высокой биологической активностью, для нейтрализации которых включают­ся сложные механизмы, что повышает возможность развития вялотекущего, зачастую генерализованного воспали­тельного процесса. Классический путь наиболее безвреден для организма. При нем на микроорганизмы одновременно воздействуют и фагоциты, и антитела, которые специфически связывают ан­тигенные детерминанты микроорганиз­мов и активизируют систему компле­мента, способствуя тем самым актива­ции фагоцитоза. При этом уничтоже­ние атакуемой клетки происходит одновременно при участии и антител, и комплемента, и фагоцитов, что внешне может никак не проявляться. В связи с этим классический путь активации комплемента считается более физиоло­гическим путем обезвреживания и ути­лизации антигенов, чем альтернатив­ный.

Помимо двух основных путей воз­можны и другие механизмы активации комплемента. В частности, существует вариант классической активации комп­лемента — лектиновый путь активации (рис. 3), который мож­но трактовать и как самостоятельный (А. А. Ярилин и др., 1999; А. Ройт и соавт., 2000). Как известно, лектинами называют белки, способные специфи­чески соединяться с определенными группами углеводов. Запуск лектиново-го пути активации комплемента связан с одним из лектинов — маннозосвязывающим белком (МСБ, содержится в сыворотке крови в концентрации 0,1 — 5,0мкг/мл). МСБ имеет очень сходную с Clq структуру хотя негомологичен ему; является Са - зависимым, облада­ет сродством к маннозе, которая в сво­бодной форме присутствует на микроб­ных клетках, но не на клетках макроор­ганизма. Связавшись с маннозосодержащей клеткой, МСБ приобретает способность, подобно Clqrs, активиро­вать С4 и С2.

Дальше лектиновый и классический пути активации совпадают (А. А. Яри лин, 1999). Возможно, что лектиновый путь активации комплемента в филоге­незе появился позднее альтернативно­го, но раньше классического. В отличие от альтернативного лектиновый путь, как и классический, включает актива­цию С4 и С2, но без участия антител, а с участием лишь одного МСБ. Не ис­ключено, что появление в процессе эволюции Clq, подобного маннозосвязывающему белку, но способного при­обретать активность пептидгидролазы, инициирующей каскад реакций актива­ции комплемента лишь после взаимо­действия с антигенами, привело к воз­никновению более эффективного классического пути активации комп­лемента, что значительно расширило возможности для активации компле­мента у позвоночных.

Классический путь активации комп­лемента может также запускаться С -реактивным белком, комплексом гепари­на и протамина, некоторым гликолипидами, пептидгидролазами при неко­торых формах острой воспалительной реакции (пепсином, трипсином, калликреином, лизосомальными и бакте­риальными ферментами) на какой-либо стадии от С1 до С5.

Список литературы:

1. Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришов Д.А. – Иммунология /Под ред. Е.С. Воронина. – М.: Колос-Пресс, 2002. – 408с.

2. Кульберг А.Я. /Учебное пособие – Молекулярная иммунология – М.: Высш. Шк., 1985. – 287с.

3. http://ru.wikipedia.org/