Противобактериальный иммунитет
Бактерии являются высокоорганизованными микроорганизмами, относятся к классу прокариотов, имеют независимый метаболизм, размножаются бинарным делением и существуют в гаплоидном состоянии. Они имеют сложное строение. Снаружи бактерии покрыты оболочкой (клеточной стенкой), представляющей собой биогетерополимер сложного состава. Основу клеточной стенки составляет пептидогликан. Под клеточной стенкой располагается цитоплазматическая мембрана (ЦПМ), состоящая, в основном, из белков, липидов и небольшого количества углеводов и РНК. Компоненты ЦПМ для организма человека являются сильными эндотоксинами. Ряд бактерий содержит жгутики, являющиеся средством передвижения. У преобладающего числа бактерий имеются фимбрии, которые используются для прикрепления к клеткам хозяина. Многие бактерии имеют капсулу (пневмококки, менингококки, гемофильные бактерии). Как правило, капсулы образованы полисахаридными молекулами или белковыми молекулами. Многие полисахариды капсулы и некоторые белки жгутиков являются Т-независимыми антигенами. Ряд бактерий обладает способностью вырабатывать экзотоксины, способные поражать различные органы и ткани и нарушать в них жизнеобеспечивающие процессы.
Бактерии проникают в организм, как правило, через респираторный тракт, желудочно-кишечную трубку, мочеполовую систему или через поврежденную кожу. В зависимости от количества проникших микробов и их вирулентности включаются разные механизмы защиты организма. При попадании в организм малого количества микробов, обладающих низкой вирулентностью, реакция неспецифических гуморальных факторов и фагоцитирующих клеток оказывается достаточной для эффективного их элиминирования. При проникновении в организм высоковирулентных бактерий или массивных количеств бактерий на помощь неспецифическим факторам защиты приходят иммунные механизмы. На внеклеточные бактерии реагирует гуморальный иммунитет, на внутриклеточные бактерии – клеточный иммунитет.
Среди неспецифических факторов защиты организма от бактериальной инфекции ведущее место занимают лизоцим, комплемент и система фагоцитарных клеток.
Лизоцим – фермент мурамидаза, обладающий антибактериальной активностью. Продуцируется тканевыми макрофагами и нейтрофилами. В крови присутствует в концентрации 1 мг/мл. Способен лизировать многие сапрофиты (например, Micrococcus lysodeicticus) и некоторые патогенные бактерии. Лизоцим также повышает фагоцитоз бактерий в результате изменения их поверхностных свойств и усиливает литическое действие гидролитических ферментов на бактерии.
Комплемент – комплекс белков сыворотки крови, который способен индуцировать воспаление, лейкотаксис и вызывать лизис бактериальных клеток. Бактерии и их продукты (ЛПС) активизируют систему комплемента по альтернативному пути, активируя С3 компонент комплемента В результате такой активации формируется мембраноатакующий комплекс (МАК), состоящий из молекул С5, С6, С7, С8, С9, который, встраиваясь в мембрану клетки, формирует трансмембранную пору, через которую происходит гипергидратация клетки, вызывающая ее гибель. Компоненты комплемента С3b способны выступать в качестве опсонинов, тем самым стимулируя фагоцитоз микробов.
Полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги среди клеток с фагоцитарной активностью играют решающую роль в борьбе с бактериальной инфекцией. ПМЯЛ обеспечивает основную защиту организма от пиогенных бактерий, макрофаги – от внутриклеточных бактерий. Поглощенные бактерии под влиянием бактерицидных систем (кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов) в большинстве случаев разрушаются и перевариваются (с помощью протеолитических ферментов) внутри фагоцитов В ряде случаев этого не происходит в силу либо высокой устойчивости микробов к действию бактерицидных факторов клетки, либо сниженной литической активности самих фагоцитов.
Среди факторов, участвующих в разрушении бактерий, основную роль играют лизоцим, катионные белки, аскорбат, лактоферрин, миелопероксидаза, протеолитические ферменты, токсичные формы кислорода и окись азота.
Катионные белки (фагоцитин, лейкин) содержатся в гранулах полиморфноядерных лейкоцитов. Особенно богаты ими эозинофилы.
Лактоферрин, связывая железо и лишая его бактерий, оказывает подавляющее действие на их развитие.
Миелопероксидаза – фермент, обладающий антимикробной активностью. Присутствует в гранулоцитах и отсутствует в зрелых макрофагах. Значительное повышение активности миелопероксидазы происходит после ее взаимодействия с перекисью водорода и галогенидионами (хлоридами).
Протеолитические ферменты – кислая фосфатаза, липаза, эластаза, β-глюкуронидаза, катепсины играют важную роль в переработке антигенов и подготовке связывания их с антигенами HLA-2 класса.
Цитотоксичные формы кислорода – супероксид (О2-), перекись водорода (Н2О2), свободный гидроксид (ОН), синглетный кислород (1О2) образуются в результате превращения кислорода, при взаимодействии его с ферментами с участием НАДФ-Н-оксидазы и супероксиддисмутазы. Окись азота в клетках вырабатывается из аргинина.
Факторами, усиливающими фагоцитоз, выступают опсонины: С3b компонент комплемента и антитела.
Основной формой защиты организма от внеклеточных бактерий является гуморальный иммунитет. При классическом типе развития иммунной реакции первые антитела в сыворотке крови появляются на 4-5 сутки от момента проникновения микроба На 10-15 сутки их титр достигает максимальных значений, после чего с элиминацией микробов из организма плавно снижается. Основным местом продукции антител являются регионарные лимфатические узлы и лимфоидная ткань слизистых покровов. В случае попадания микробов в кровь важным местом их продукции выступает селезенка.
Основным и единственным продуцентом антител являются плазматические клетки, которые формируются в ходе иммунной реакции из В-лимфоцитов. В процессе формирования плазматических клеток принимают участие три категории клеток: АПК, Т-лимфоциты хелперы (CD4+, Тн2) и В-лимфоциты. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) представляют антиген Т-хелперам в иммуногенной форме, которые, как известно, способны распознавать его только в комплексе с молекулами гистосовместимости (ГКГ) II класса. Роль Т-хелперов сводится к оказанию помощи В-лимфоцитам в их активации, пролиферации и дифференцировке в антителопродуцирующие клетки. Без помощи Т-лимфоцитов трансформация В-лимфоцитов в плазматические клетки не происходит. В-лимфоциты являются прямыми предшественниками плазматических клеток – основных продуцентов антител. Роль бактериальной инфекции (антигена) в развитии гуморальной иммунной реакции сводится к отбору клоноспецифичных Т-лимфоцитов хелперов и В-лимфоцитов, индукции созревания наивных Т-хелперов (Тн0) в активные Т-хелперы (Тн2) и примировании В-лимфоцитов, а также в обеспечении их когнатного взаимодействия.
В ходе развития первичной иммунной реакции на бактериальную инфекцию из примированных В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов хелперов формируются В- и Т-лимфоциты «памяти», которые при повторной инфекции обеспечивают развитие иммунного ответа по вторичному типу.
По мере развития иммунного ответа происходит переключение синтеза антител с одного изотипа на другой. Этот процесс контролируется и регулируется, главным образом, Т-лимфоцитами хелперами через продукцию цитокинов – ИЛ-4, ИЛ-5, ИНФγ, ФНОβ и др.
Вырабатываемые в ходе иммунного ответа антитела уничтожают бактерии в результате: а) бактерицидного действия, б) опсонизации бактерий и усиления фагоцитоза. Механизм антительного бактериолиза заключается в следующем: антитела, взаимодействуя с бактерией, формируют иммунный комплекс антитело+бактерия, который, активируя систему комплемента, приводит к формированию мембраноатакующего комплекса (МАК). МАК, атакуя клеточную стенку бактерий, формирует в ней пору. Через образовавшуюся пору сывороточный лизоцим получает доступ к внутреннему пептидогликановому слою клеточной стенки бактерий, разрушает ее, тем самым вызывая гибель бактерий. Следует также помнить, что продукты активации комплемента (С3а, С4а, С5а) являются мощными хемотаксическими факторами для нейтрофилов и макрофагов. Эти факторы способны концентрировать клетки с фагоцитарными свойствами в месте проникновения бактерий и активировать фагоцитоз. Опсонизация бактерий антителами и комплементом (С3b) существенно облегчает и повышает процесс связывания микробов фагоцитами и их эндоцитоз. В этом случае антитела через свой специфический участок (F(ab)2 связывают микроб, а через Fc-фрагмент присоединяют его к фагоциту (FcR).
Специфические антитела, вырабатываемые в ходе развития гуморального иммунного ответа, являются также главным фактором защиты организма от экзотоксинов, которые в развитии ряда бактериальных инфекций (столбняка, дифтерии, газовой гангрены) играют основную патогенетическую роль. Нейтрализация токсинов антителами происходит в результате стереохимического блокирования активного центра токсина или аллостерических конформационных изменений в нем. Кроме того, взаимодействие антитела с токсином приводит к образованию молекулярных комплексов, которые не способны к диффузии в тканях и становятся легким объектом фагоцитоза.
Так, любое инфекционное поражение бактериальной этиологии обычно сопровождается ростом активности системы комплемента, увеличением количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов (главным образом IgG), усилением фагоцитирующей активности нейтрофилов и т. д.