deti_2015_1

Таблица 4 (окончание). Этиологическая классификация нарушений углеводного обмена (ISPAD, 2009)

4.Синдром Клайнфельтера.

5.Синдром Лоуренса—Муна—Бидля.

6.Синдром Прадера—Вилли.

7.Атаксия Фридрейха.

8.Хорея Хантигтона.

9.Порфирия.

10.Миотоническая дистрофия.

В детском возрасте наиболее часто встречается синдром Вольфрама (DIDMOAD).

IV. Гестационный сахарный диабет (сахарный диабет беременных) — любые состояния с нарушением углеводного обмена (в том числе нарушенная толерантность к глюкозе), диагностированные при беременности. Выделение гестационного СД в отдельный тип обусловлено повышенным риском перинатальной смертности и врожденных уродств при нарушениях углеводного обмена у беременных.

Классификация СД не 1-го типа по Международной классификации болезней (МКБ-10)

В международной классификации болезней (МКБ-10) инсулинонезависимый сахарный диабет представлен в рубриках Е11—Е14.

Е11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

E11.0 Инсулинонезависимый сахарный диабет с комой

E11.1 Инсулинонезависимый сахарный диабет с кетоацидозом

E11.2 Инсулинонезависимый сахарный диабет с поражением почек

E11.3 Инсулинонезависимый сахарный диабет с поражением глаз

E11.4 Инсулинонезависимый сахарный диабет с неврологическими осложнениями

E11.5 Инсулинонезависимый сахарный диабет с нарушениями периферического кровообращения

E11.6 Инсулинонезависимый сахарный диабет с другими уточненными осложнениями

E11.7 Инсулинонезависимый сахарный диабет с множественными осложнениями

E11.8 Инсулинонезависимый сахарный диабет с неуточненными осложнениями

E11.9 Инсулинонезависимый сахарный диабет без осложнений Е12 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.

E12.0 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с комой

80

Диагностика и лечение моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков

E12.1 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с кетоацидозом

E12.2 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением почек

E12.3 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением глаз

E12.4 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неврологическими осложнениями

E12.5 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с нарушениями периферического кровообращения

E12.6 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с другими уточненными осложнениями

E12.7 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с множественными осложнениями

E12.8 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неуточненными осложнениями

E12.9 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, без осложнений

Е13 Другие уточненные формы сахарного диабета

E13.0 Другие уточненные формы сахарного диабета с комой

E13.1 Другие уточненные формы сахарного диабета с кетоацидозом

E13.2 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением почек

E13.3 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением глаз

E13.4 Другие уточненные формы сахарного диабета с неврологическим нарушениями

E13.5 Другие уточненные формы сахарного диабета с нарушениями периферического кровообращения

E13.6 Другие уточненные формы сахарного диабета с другими уточненными осложнениями

E13.7 Другие уточненные формы сахарного диабета с множественными осложнениями

E13.8 Другие уточненные формы сахарного диабета с неуточненными осложнениями

E13.9 Другие уточненные формы сахарного диабета без осложнений Е14 Сахарный диабет неуточненный

E14.0 Сахарный диабет неуточненный с комой

E14.1 Сахарный диабет неуточненный с кетоацидозом

E14.2 Сахарный диабет неуточненный с поражением почек

E14.3 Сахарный диабет неуточненный с поражением глаз

E14.4 Сахарный диабет неуточненный с неврологическими осложнениями

81

E14.5 Сахарный диабет неуточненный с нарушениями периферического кровообращения

E14.6 Сахарный диабет неуточненный с другими уточненными осложнениями

E14.7 Сахарный диабет неуточненный с множественными осложнениями

E14.8 Сахарный диабет неуточненный с неуточненными осложнениями

E14.9 Сахарный диабет неуточненный без осложнений

Моногенные формы сахарного диабета

Моногенные формы сахарного диабета являются наследственными заболеваниями. Наследование может быть аутосомно-доминантным или рецессивным; заболевание может развиться также вследствие спонтанно возникшей мутации.

Заподозрить моногенную форму СД следует, если:

СД развился у новорожденного или в возрасте менее 6 мес (B) — при СД1 это встречается менее чем в 1% случаев;

имеется отягощенный семейный анамнез (болен один из родителей) — при СД1 это встречается в 2—4% случаев (C);

имеется умеренная гипергликемия натощак (5,5—8,5 ммоль/л), особенно при семейной форме СД;

отмечается низкая потребность в инсулине вне ремиссии, т. е. через 3 года после диагностики заболевания; больной может обходиться

без инсулина;

секреция C-пептида вне периода ремиссии составляет более 200 нмоль/л (E);

отсутствуют аутоантитела ICA, GADa, IA2, IAA, особенно в момент установления диагноза (E);

отсутствует ожирение (E) — при СД2 встречается в 20% случаев;

имеются экстрапанкреатические заболевания.

Неонатальный сахарный диабет

Неонатальный СД, как правило, является инсулинозависимым и диагностируется в первые три месяца жизни (B). Это редкое состояние (1 на 400 000 рождений) может ассоциироваться с задержкой внутриутробного развития (C).

82

Диагностика и лечение моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков

Этиология

Аномалии импринтинга в локусе 6q24, затрагивающие гены ZAC и HYAMI, являются наиболее распространенной причиной неонатального сахарного диабета и приводят к транзиторному сахарному диабету (B). Наиболее распространенными аномалиями 6q24 являются унаследованные дупликации или партеногенетическая дисомия по линии отца, хотя чаще выявляются нарушения метилирования (E).

Причиной 12% случаев неонатального сахарного диабета являются мутации гена SUR1, которые также часто приводят к развитию транзиторного сахарного диабета.

Диагностика

СД обычно выявляется в течение первой недели жизни и проходит примерно через 12 нед (B). Уровень глюкозы в плазме в момент диагностики составляет до 57 ммоль/л. В 23% случаев выявляется макроглоссия (B).

В 50% случаев сахарный диабет проявляется снова через 10— 14 лет (B).

Лечение и тактика ведения больных

При установлении диагноза — инсулинотерапия в интенсифицированном режиме. Показано динамическое наблюдение вследствие повышенной опасности рецидива сахарного диабета. При рецидиве у больных нет зависимости от инсулина, и их можно лечить посредством диеты, хотя впоследствии им часто требуется инсулин (E). Реакция на пероральные сахаропонижающие препараты, такие как препараты сульфанилмочевины или метформин, остается неясной.

Стимулированная глюкозой секреция инсулина требует закрытия ATФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеток. Этот канал состоит из четырех подгрупп калиевых каналов (Kir6.2) и четырех подгрупп рецепторов, чувствительных к препаратам сульфанилмочевины. Активирующие мутации генов, кодирующих эти рецепторы, приводят к тому, что каналы остаются открытыми, что препятствует секреции инсулина и приводит к развитию неонатального сахарного диабета. Мутации генов, кодирующих Kir6.2, являются вторыми по распространен-

83

ности среди больных с диагнозом сахарного диабета, поставленным в первые 6 мес жизни (B).

Перманентный неонатальный сахарный диабет ассоциируется с аплазией поджелудочной железы, активирующими мутациями KCNJ11 (гена, кодирующего АТФ-чувствительную субъединицу Kir6.2 калиевого канала (7p15)), мутациями инсулинового промоторного фактора 1 (хромосома 7) с аплазией поджелудочной железы, гомозиготными мутациями гена глюкокиназы (хромосома 7) (C), мутациями гена FOXP3 (транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку T-лимфоцитов) как составляющей части IPEX-синдрома (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, синдром нарушений регуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии, сцепленный с Х-хромосомой) (C).

Клиническая картина

Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появляются сразу после рождения. Иногда отмечается обменный ацидоз

иочень редко — кетонурия и кетонемия. Степень гипергликемии различна и может достигать уровня 70—100 ммоль/л. У большинства больных имеется изолированный сахарный диабет, хотя у 20% наблюдаются неврологические нарушения. Несмотря на то что они несут мутацию в гетерозиготе, у большинства пациентов нет семейной истории сахарного диабета, так как в 90% случаев заболевание обусловлено спонтанными мутациями.

Наиболее тяжелым является синдром задержки развития, эпилепсии

инеонатального сахарного диабета (DEND-синдром, developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes syndrome) (C); чаще встречается промежуточный синдром i-DEND, при котором пациенты страдают менее тяжелой формой задержки развития, и у них нет эпилепсии.

Перманентный неонатальный сахарный диабет требует постоянного лечения с момента установления диагноза.

Лечение

Проводится инсулинотерапия в интенсифицированном режиме. При наличии у больного определенных мутаций гена KCNJ11 возможно лечение препаратами сульфанилмочевины; начальная доза глибенкламида составляет 0,5 мг/кг/сут, затем до 1 мг/кг/сут (С). С течением времени доза, необходимая для поддержания удовлетворительного гликемического контроля, значительно снижается (E).

Динамическое наблюдение

1.Осмотр эндокринологом — 1 раз в месяц.

2.Определение уровня гликозилированного гемоглобина — 1 раз в 3 месяца.

84

Диагностика и лечение моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков

3.Регулярное определение уровня глюкозы в плазме натощак и после еды (E). При острых заболеваниях или при симптомах гиперили гипогликемии показано более частое определение (E). Пациентам на инсулинотерапии или на терапии препаратами сульфанилмочевины необходим мониторинг по поводу бессимптомной гипогликемии (E).

4.Общий анализ крови — 1 раз в 6 месяцев.

5.Общий анализ мочи — 1 раз в 6 месяцев.

6.Биохимический анализ крови — 1 раз в год (АлАТ, АсАТ, уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов).

7.Определение микроальбуминурии в трех порциях мочи — 1 раз в год.

8.УЗИ брюшной полости — 1 раз в год.

9.Консультация офтальмолога, невролога — 1 раз в год.

10.Госпитализация — 1 раз в год (или внеплановая госпитализация при декомпенсации заболевания).

Наблюдение за пациентом в стадии ремиссии

1.Осмотр эндокринологом — 1 раз в 3 месяца.

2.Определение уровня гликозилированного гемоглобина — 1 раз в 6 месяцев.

3.Определение уровня глюкозы в плазме — 1 раз в месяц или при изменении самочувствия (появление полиурии, полидипсии, похудание, ОРВИ и т. д.).

Сахарный диабет, тип MODY

MODY — акроним английского названия Maturity-Onset Diabetes of the Young (юношеский диабет взрослого типа), термина, впервые введенного Tattersall в 1974 г. Сахарный диабет, тип MODY представляет собой гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутациями различных генов. Нарушения углеводного обмена, как правило, обусловлены дисфункцией бета-клеток; заболевание развивается в молодом возрасте (до 25 лет) и передается аутосомно-доминантным путем (C).

Клиническая гетерогенность MODY обусловлена мутациями разных генов. Первый ген, вызывающий MODY (мутация гена глюкокиназы), был идентифицирован в 1992 г. К настоящему времени известно более 15 генов, мутации которых приводят к MODY (табл. 5).

Наиболее распространены MODY2 и 3, вклад остальных известных генов составляет менее 10%, у 15% пациентов мутации не идентифицированы, такие варианты названы MODY-X.

85

Таблица 5. Варианты MODY [59, с изменениями]

Тип	Ген	Белок	Функция
MODY1	HNF4A	Ядерный фактор гепато-	Бета-клетки: регуляция гена INS,
		цитов 4	транспорта и метаболизма глюко-
			зы. Печень: синтез липопротеидов
MODY2	GCK	Глюкокиназа	Бета-клетки: фосфорилирование
			глюкозы. Печень: синтез гликогена
MODY3	HNF1A	Ядерный фактор гепато-	Бета-клетки: регуляция гена INS,
	(TCF1)	цитов 1	транспорта и метаболизма глюко-
			зы. Печень: синтез липопротеидов
MODY4	IPF-1	Инсулиновый промотор-	Регуляция гена INS, эмбриогенез
	(PDX1)	ный фактор 1	поджелудочной железы, регуляция
			глюкокиназы
MODY5	HNF1B	Ядерный фактор гепато-	Бета-клетки: регуляция гена INS,
	(TCF2)	цитов 1	транспорта и метаболизма глюко-
			зы. Печень: синтез липопротеидов
MODY6	NEUROD1	Фактор нейрогенной	Регуляция гена INS, эмбриогенез
		дифференцировки 1	поджелудочной железы
MODY7	KLF11	«Крюппель»-подобный	Регуляция гена INS
		фактор 11
MODY8	CEL	Карбоксилэстергидролаза	Компонент панкреатического сек-
			рета

В настоящее время считается, что около 10% всего СД в детском и подростковом возрасте составляет СД не 1-го типа. На первое месте в структуре СД не 1-го типа вышел СД типа 2, а затем сахарный диабет, тип MODY.

Дифференциальная диагностика MODY представлена в табл. 6, 7.

Таблица 6. Дифференциальный диагноз MODY и СД типа 1

Параметр	MODY	СД типа 1
Тип наследования	Моногенный аутосомно-	Полигенный, многофакторный
	доминатный
Возраст начала	Как правило, до 25 лет	В основном дети и подростки
Родословная	Как правило, имеются	Как правило, нет больных
	больные в нескольких	родственников первой степени
	поколениях	родства

86

Диагностика и лечение моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков

Таблица 6 (окончание). Дифференциальный диагноз MODY и СД типа 1

Параметр	MODY	СД типа 1
Аутоантитела, ассоци-	Отсутствуют	При дебюте заболевания опре-
ированные с дебютом		деляются в 80—85% случаев
СД типа 1
HLA	Отсутствие ассоциации	Ассоциация с предрасполагаю-
		щими гаплотипами
Кетоз	Отсутствует	Как правило, присутствует
Терапия	Низкая потребность в	Инсулинотерапия необходима
	инсулине или возможность
	обходиться без него

Таблица 7. Дифференциальный диагноз MODY и СД типа 2 [59, с изменениями]

Параметр	MODY	СД типа 2
Тип наследования	Моногенный аутосомно-	Полигенный
	доминатный
Возраст начала	Как правило, до 25 лет	40—60 лет, редко у под-
		ростков (при ожирении)
Родословная	Как правило, имеются боль-	Больные в нескольких
	ные в нескольких поколениях	поколениях имеются редко
Пенетрантность	80—95%	Вариабельная
		(по-видимому, 10—40%)
Ожирение	Нехарактерно	Типично
Метаболический синдром	Нехарактерен	Типичен

Гетерозиготные инактивирующие мутации гена GCK, кодирующего глюкокиназу (MODY2), приводят к нарушению чувствительности бе- та-клеток к глюкозе; механизм регуляции гомеостаза глюкозы у этих детей остается на высоком уровне. Секреция инсулина может достигать некоторого максимума, однако инсулиновый ответ не соответствует уровню глюкозы в плазме.

Клиническая картина

умеренная гипергликемия натощак (5,5—8 ммоль/л), обычно не прогрессирует десятилетиями;

симптомы заболевания обычно отсутствуют (C);

диагноз может быть установлен в любом возрасте, чаще при проведении рутинного обследования по поводу другого заболевания;

87

при проведении ОГТТ повышение уровня глюкозы в плазме по сравнению с базальным уровнем обычно не превышает 3,5 ммоль/л;

уровень гликозилированного гемоглобина около верхнего предела нормы или слегка выше;

отягощенная наследственность — у родителей имеются нарушения углеводного обмена (СД2, НТГ, НГН); в случае отсутствия у родителей очевидных признаков заболевания требуется определение у них уровня глюкозы натощак; это важно при рассмотрении диагноза мутации гена глюкокиназы (E);

микро- и макрососудистые осложнения наблюдаются редко (C).

План обследования пациента с подозрением на сахарный диабет, тип MODY2

1.Определение уровня глюкозы в плазме натощак и гликемического профиля.

2.ОГТТ.

3.Определение уровня гликозилированного гемоглобина.

4.Определение специфических аутоантител (GADa, IA2, ICA, IAA).

5.Биохимический анализ крови (активность АлАТ, АсАТ, уровни ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, общего холестерина, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, C-реактивного белка).

6.Тщательный сбор анамнеза — составление генеалогического древа, при необходимости обследование родителей на нарушения углеводного обмена.

7.Молекулярно-генетические исследования.

8.Электрокардиография.

9.УЗИ органов брюшной полости.

10.УЗИ органов малого таза (по показаниям).

При наличии показаний — консультации других специалистов (офтальмолог, невролог, гинеколог, генетик).

По результатам обследования диагноз сахарного диабета, тип MODY2 устанавливается на основании следующих критериев:

1.Выявление нарушения углеводного обмена (СД, НТГ, НГН).

2.Уровень гликозилированного гемоглобина 6,0%.

3.Отсутствие кетоацидоза как в период выявления/манифестации заболевания, так и в дальнейшем.

4.Наличие родственников первой или второй степени родства с нарушением углеводного обмена (СД, НТГ, НГН).

5.Сохранная секреция инсулина и C-пептида более чем через 3 года от установления диагноза.

6.Отсутствие аутоиммунного процесса (титры аутоантител в пределах референсных значений или небольшое повышение титра одного из видов аутоантител).

88

Диагностика и лечение моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков

7.Нет ассоциации с системой HLA.

8.Диагноз подтверждается при обнаружении мутаций в гене глюкокиназы.

Лечение

диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (C);

достаточные физические нагрузки (E);

при недостаточной компенсации (уровень гликозилированного

гемоглобина более 7,0%) возможно назначение инсулина, < 0,5 ед/кг/сут. У пациентов отмечается низкая чувствительность к инсулину (E).

Ведение пациента в амбулаторно-поликлинических условиях

1.Осмотр эндокринологом — 1 раз в 6 месяцев.

2.Определение уровня гликозилированного гемоглобина — 1 раз в 6 месяцев.

3.Общий анализ крови — 1 раз в год.

4.Общий анализ мочи — 1 раз в год.

5.Биохимический анализ крови — 1 раз в год.

6.Госпитализация — 1 раз в год.

7.Внеплановая госпитализация при увеличении уровня гликозилированного гемоглобина более чем до 7,0% и/или стойко повышенном уровне глюкозы в плазме (более 7,5 ммоль/л натощак и более 11,1 ммоль/л в течение дня) и/или появлении симптомов сахарного диабета (полиурия, полидипсия, кетонурия).

При наличии мутации гена HNF1A в гетерозиготе развивается сахарный диабет, тип MODY3.

Клиническая картина

Характерна мягкая бессимптомная манифестация, первым признаком является появление гипергликемии после еды в результате недостаточного повышения уровня инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой (E). Диагноз чаще устанавливается в подростковом возрасте, однако если ребенок рожден матерью с сахарным диабетом, диабет у него может быть диагностирован в значительно более раннем возрасте (C). Характерны гипергликемия натощак и после еды (до 12,0— 14,0 ммоль/л). На ранних стадиях заболевания при проведении ОГТТ наблюдается повышение уровня глюкозы через 2 ч более чем на 6 ммоль/л, даже при нормальном уровне глюкозы натощак (B). Характерна глюкозурия при относительно нормальных уровнях глюкозы в плазме, так как у пациентов низкий почечный пороговый уровень (B).

89