deti_2015_1

Таблица 9. Диспансерное наблюдение детей с врожденным гипотиреозом

	Сроки проведения	Возможные выявляемые
		дефекты
Осмотр детского эндо-	После установления диагно-	Задержка роста (при отсутствии
кринолога (педиатра)	за — каждые 2 нед до 3 меся-	лечения на 3—6-м месяце жиз-
	цев, далее 1 раз в 2—3 месяца	ни), хондродистрофические про-
	в 1-й год жизни.	порции; отставание психомотор-
	Со 2—3-го года — 1 раз в	ного развития; частые респира-
	6 месяцев	торные заболевании, анемия
Гормональные исследо-	После установления диагно-	При первичном ВГ уровень ТТГ
вания (ТТГ, свобод-	за — каждые 2 нед до 3 меся-	значительно повышен, уровень
ный T4)	цев, далее 1 раз в 2—3 месяца	свободного T4 снижен.
	в 1-й год жизни.	При вторичном ВГ уровень ТТГ
	Со 2—3-го года — 1 раз в	в норме (может быть снижен
	6 месяцев (при нормальном	или умеренно повышен), уро-
	уровне ТТГ)	вень свободного T4 снижен
Общий анализ крови	В течение 1-го года жизни,	Анемия — нормохромная нор-
	частота определяется индивимоцитарная, гипохромная желе-
	дуально	зодефицитная, макроцитарная,
		B12-дефицитная
Биохимический анализ	В течение 1-го года жизни,	Гиперхолестеринемия, дислипи-
крови	частота определяется индиви-	демия
	дуально
Исследование уровня	По показаниям	Значительно снижен при апла-
тиреоглобулина		зии ЩЖ.
		Умеренно снижен при эктопии
		ЩЖ
ЭКГ	В течение 1-го года жизни	Уменьшение амплитуды комп-
		лексов QRS, брадикардия
УЗИ щитовидной	После установления диагно-	Аплазия, гипоплазия, эктопия
железы	за; контроль — в возрасте	ЩЖ, многоузловой зоб
	1 года.
	При наличии зоба — 1 раз в
	6—12 месяцев
ЭхоКГ	В течение 1-го года жизни	Врожденные пороки развития;
		выпотный перикардит, сниже-
		ние сократительной способности
		миокарда
УЗИ почек	В течение 1-го года жизни	Врожденные пороки развития
Рентгенография кистей	1 раз в год	Отставание костного возраста
рук

210

Диагностика и лечение врожденного гипотиреоза у детей

Таблица 9 (окончание). Диспансерное наблюдение детей с врожденным гипотиреозом

	Сроки проведения	Возможные выявляемые
		дефекты
Рентгенография колен-	В период новорожденности	Нарушение оссификации эпи-
ных суставов, стоп		физов бедренных костей, кубо-
		видных костей стоп
ЭЭГ	В 5 лет	Диффузное замедление ритма,
		снижение его амплитуды, удли-
		нение латентного периода вы-
		званных зрительных и слуховых
		потенциалов
Осмотр невропатолога	На 1-м году жизни — 1 раз в	Задержка психомоторного разви-
	3—6 месяцев; далее по пока-	тия; атаксия, нарушение коорди-
	заниям	нации движений, спастическая
		диплегия, гипотония
Осмотр окулиста	На 1-м году жизни —	Косоглазие
	1—2 раза в год; далее по по-
	казаниям
Осмотр отоларинголога	В течение 1-го года жизни,	Наличие эктопированной ЩЖ в
	далее по показаниям	корне языка
Осмотр сурдолога	В 12 месяцев (ранее — по по-	Нейросенсорная тугоухость
	казаниям)
Осмотр логопеда	В 4—5 лет	Нарушения речи (от легких до
		тяжелых)
Радиоизотопное скани-	В 5 лет	Аплазия, эктопия ЩЖ
рование ЩЖ
Осмотр психолога, ней-	Первичный в 1—1,5 года; по-	Задержка интеллектуального
ропсихолога	вторно в 5 лет (при необхо-	развития; снижение общего ин-
	димости раньше)	теллекта; ухудшение кратковре-
		менной памяти
МРТ головного мозга	По показаниям	Гиперплазия гипофиза при де-
		компенсированном ВГ; умень-
		шение размеров гиппокампа, на-
		рушение структуры головного
		мозга
Пункционная биопсия	По показаниям (при много-	Наличие аденоматоза ЩЖ; иск-
ЩЖ	узловом зобе)	лючение малигнизации

зом, за некоторым исключением, все дети с врожденным гипотиреозом при раннем и адекватном лечении имеют возможность достичь оптимального интеллектуального развития.

211

Литература

1.American Academy of Pediatrics, Section on Endocrinology, Committee on Genetics; American Thyroid Association, Committee on Public Health. Newborn screening for congenital hypothyroidism: recommended guidelines. Pediatrics 1993; 91:1203—1209.

2.Ayyad A. H., Hashemipour M., Hovsepian S. et al. The relation between serum and filter paper TSH level in neonates with congenital hypothyroidism. Adv Biomed Res 2014; 3:23.

3.Barreiro J., Alonso-Fernбndez J. R., Castro-Feijoo L. et al. Congenital Hypothyroidism with Neurological and Respiratory Alterations: A Case Detected Using a Variable Diagnostic Threshold for TSH. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011; 3:208—211.

4.Castanet M., Polak M., Bonaiti-Pellie C. et al. Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism: familial cases with thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2009—2014.

5.Congenital Hypothyroidism: Initial Clinical Referral Standards and Guidelines. UK Newborn Screening Programme Centre; 1 April 2013. www.newbornbloodspot.screening.nhs.uk.

6.Deladoey J., Belanger N., Van Vliet G. Random variability in congenital hypothyroidism from thyroid dysgenesis over 16 years in Quebec. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3158—3161.

7.Fugazzola L., Persani L., Vannucchi G. et al. Thyroid scintigraphy and perchlorate test after recombinant human TSH: a new tool for the differential diagnosis of congenital hypothyroidism during infancy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34:1498—1503.

8.Gaudino R., Garel C., Czernichow P. et al. Proportion of various types of thyroid disorders among newborns with congenital hypothyroidism and normally located gland: a regional cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62:444—448.

9.Glorieux J., Dussualt J., Van Vliet G. Intellectual development at age 12 years of children with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. J Pediatr 1992; 121:581—584.

10.Jones J. H., Donaldson M. D. C. Guideline for the management of congenital hypothyroidism in Scotland. — Glasgow: National Newborn Screening Laboratory, 2010—2012.

11.Jones J. H., Donaldson M. D. C. Audit of initial management of congenital hypothyroidism in the United Kingdom — comparison of UK practice with European and UK guidelines. J Ped Endocrinol Metab 2009; 22:1017—1025.

12.Jones J. H., Gellen B., Paterson W. F. et al. Effect of high versus low initial doses of L-thyroxine for congenital hypothyroidism on thyroid function and somatic growth. Arch Dis Child 2008; 93:940—944.

212

Диагностика и лечение врожденного гипотиреоза у детей

13.Jones J. H., Mackenzie J., Croft G. A. et al. Improvement in screening performance and diagnosis of congenital hypothyroidism in Scotland 1979—2003. Arch Dis Child 2006; 91:680—685.

14.Mathai S., Cutfield W. S., Gunn A. J. et al. A novel therapeutic paradigm to treat congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69:142—147.

15.Olivieri A., Stazi M. A., Mastroiacovo P. et al. A population-based study on the frequency of additional congenital malformations in infants with congenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (1991—1998). Study Group for Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:557—562.

16.Perry R. J., Maroo S., Maclennan A. C. et al. Combined ultrasound and isotope scanning is more informative in the diagnosis of congenital hypothyroidism than single scanning. Arch Dis Child 2006; 91:972—976.

17.Rastogi M. V., LaFranchi S. H. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:17.

18.Revised guidelines for neonatal screening programmes for primary congenital hypothyroidism. Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Paediatric Endocrinology. Horm Res 1999; 52:49—52.

19.Rose S. R., Brown R. S., Foley T. et al. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117:2290—2303.

20.Samardzic M., Gligorovic-Barhanovic N. Newborn screening program for congenital hypothyroidism in Montenegro. Paediatrics Today 2013; 9:158—162.

21.Salerno M., Militerni R., Bravaccio C. et al. Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hypothyroidism. Thyroid 2002; 12:45—52.

22.Selva K. A., Harper A., Downs A. et al. Neurodevelopmental outcomes in conge-

nital hypothyroidism: comparison of dose and time to reach target T4 and TSH. J Pediatr 2005; 147:775—780.

23.Selva K. A., Mandel S. H., Rien L. et al. Initial treatment dose of L-thyroxine in congenital hypothyroidism. J Pediatr 2002; 141:786—792.

24.Skordis N., Toumba M., Savva S. C. et al. High prevalence of congenital hypothyroidism in the Greek Cypriot population: results of the neonatal screening program 1990—2000. J Pediatr Endocrinol 2005; 18:453—461.

25.Smith L. Practice Guidelines Updated AAP Guidelines on Newborn Screening and Therapy for Congenital Hypothyroidism. Am Fam Physician 2007; 76:439—444.

26.Hung W., Sarlis N. J. Molecular Genetics of Thyroid Disorders in the Neonate: A Review. J Endocrin Genetics 2001; 1:193—213.

213

Приложение 1. Классификация врожденного гипотиреоза [20]

1.Первичный гипотиреоз

А.Дисгенезия щитовидной железы: эктопия, аплазия, гипоплазия, гемиагенезия

Ассоциированы с мутациями генов TTF1, TTF2, NKX2.1, NKX2.5, PAX-8, PAX-9 — в 2% случаев.

Причины неизвестны — в 98% случаев.

Б. Дисгормоногенез (нарушение синтеза тиреоидных гормонов)

Ассоциирован со следующими генетическими дефектами:

дефект натрий-йодного симпортера (NIS);

дефекты пероксидазы:

дефекты синтеза перекиси водорода (мутации генов DUOX2, DUOXA2);

дефект пендрина (синдром Пендреда — мутация гена PDS);

дефект синтеза тиреоглобулина (мутация гена TG).

В.Резистентность к ТТГ

Ассоциирована с мутациями генов:

дефект гена рецептора ТТГ;

мутации G-протеина: псевдогипопаратиреоз типа 1a.

2.Центральный гипотиреоз (вторичный гипотиреоз)

А.Изолированная недостаточность ТТГ (мутации гена, кодирующего -субъединицу ТТГ).

Б. Недостаточность ТРГ: изолированная, синдром повреждения гипофизарной ножки, повреждение гипоталамуса (например, гамартома).

В. Резистентность к ТРГ (мутации рецептора ТРГ).

Г. Гипотиреоз, вызванный недостаточностью факторов транскрипции, вовлеченных в про' цессы развития или функционирования гипофиза (мутации генов HESX1, LHX3, LHX4, PIT1, PROP1).

3.Периферический гипотиреоз

А.Резистентность к тиреоидным гормонам (мутации тиреоидного рецептора ).

Б. Нарушение транспорта тиреоидных гормонов (синдром Allan—Herdon—Dudley — мутация гена MCT8).

4. Синдромальные формы гипотиреоза

А. Синдром Пендреда (гипотиреоз, глухота, зоб) — мутация гена PDS (дефект пендрина).

Б. Синдром Бамфорда—Лазаруса (гипотиреоз, расщелина мягкого неба, волосы с острыми прядями) — мутация гена TTF2.

В. Кохера—Дебера—Семиланжа синдром (мышечная псевдогипертрофия, гипотиреоз).

Г. Эктодермальная дисплазия, гипогидроз, гипотиреоз, цилиарная дискинезия. Д. Доброкачественная хорея, гипотиреоз.

Е. Хореоатетоз, (гипотиреоз — неонатальный респираторный дистресс'синдром) — мутации генов NKX 2.1/TTF1.

Ж. Ожирение, колит (гипотиреоз — гипертрофия миокарда — задержка психического раз' вития).

5. Транзиторный гипотиреоз А. Прием матерью антитиреоидных препаратов.

Б. Трансплацентарный перенос блокирующих антител к рецептору ТТГ.

В. Дефицит или избыток йода у матери или новорожденного.

Г. Гетерозиготные мутации генов THOX2 или DUOXA2.

Д. Врожденная гемангиома печени или гемангиоэндотелиома.

214

Федеральные

клинические

рекомендации

(протоколы) по диагностике и лечению

болезни Грейвса у детей и подростков

Список сокращений

АлАТ	— аланинаминотрансфераза
АсАТ	— аспартатаминотрансфераза
АТ-рТТ	— антитела к рецепторам тиреотропного гормона
ЖКТ	— желудочно-кишечный тракт
НПВС	— нестероидные противовоспалительные средства
ОРВИ	— острая респираторная вирусная инфекция
ПТГ	— паратиреоидный гормон
ТТГ	— тиреотропный гормон
УЗИ	— ультразвуковое исследование
T3	— трийодтиронин
T4	— тироксин

216

Диагностика и лечение болезни Грейвса у детей и подростков

Методология

Методы, использованные для сбора доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 10 лет. Базовым документом для данных рекомендаций послужили опубликованные в ноябре 2011 г. рекомендации Американской тиреоидной ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов по диагностике и лечению тиреотоксикоза «Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists».

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

консенсус экспертов;

оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки уровня доказательств

Тип оценки		Описание оценки
Сила	1	Сильная рекомендация («за» или «против»): подходит для боль-
рекомендаций		шинства пациентов в большинстве ситуаций.
		Результативность во много раз превышает риски (или наоборот)
	2	Слабая рекомендация («за» или «против»): наилучший вариант
		ведения пациента зависит от обстоятельств и состояния пациента.
		Эффективность метода и риски сопоставимы или находятся в со-
		стоянии неопределенности
Качество	+++	Высокое качество; доказательная база не является смещенной
обоснования		оценкой, обычно такая рекомендация подтверждается высокока-
		чественными рандомизированными исследованиями, которые да-
		ют постоянный результат, напрямую применимый в каждом кон-
		кретном случае
	++	Среднее качество; рекомендации основаны на исследованиях,
		имеющих методологические неточности, и/или показывающих
		непостоянный результат
	+	Низкое качество; описание клинических случаев или несистема-
		тичные клинические наблюдения

Методы, использованные для анализа доказательств:

обзоры опубликованных метаанализов;

клинические рекомендации Американской тиреоидной ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов по диагностике и лечению тиреотоксикоза;

217

систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как возможных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается с целью убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

На процессе оценки сказываются и субъективные моменты. Для минимизации возможных ошибок каждое исследование оценивалось по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Имеющиеся различия обсуждались всей группой экспертов.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы использованные для формулировки рекомендаций:

консенсус экспертов.

Индикаторы надлежащей практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке клинических рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Методы валидизации рекомендаций

внешняя экспертная оценка;

внутренняя экспертная оценка.

Описание методов валидизации рекомендаций

Предварительная версия клинических рекомендаций была разослана

независимым экспертам для оценки того, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Полученные замечания и комментарии со стороны практических врачей в отношении доходчивости изложения материала были учтены при доработке рекомендаций.

Предварительная версия клинических рекомендаций была направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения пациентов.

Все комментарии, полученные от экспертов, были систематизированы и позже обсуждены членами рабочей группы и учтены при подготовке окончательной версии клинических рекомендаций.

218

Диагностика и лечение болезни Грейвса у детей и подростков

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в данные клинические рекомендации были внесены для обсуждения на VII Московской городской научно-прак- тической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» 12 декабря 2013 г. Предварительная версия была опубликована для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ Минздрава России.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (1 и 2), качество обоснования (+++, ++, +) и индикаторы надлежащей практики (GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.

Определение

Тиреотоксикоз (гипертиреоз) — состояние, обусловленное повышенным уровнем тиреоидных гормонов в крови. Наиболее частой причиной гипертиреооза (в 95% случаев) как у детей, так и у взрослых является болезнь Грейвса. Все известные на сегодня причины гипертиреоза представлены в табл. 2.

Таблица 2. Причины повышения уровня тироксина (T4) в сыворотке

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса): гипертиреоз, обусловленный выработкой антител к рТТГ ( T4, ТТГ, антитела к рТТГ)

Эндогенный гипертиреоз:

болезнь Мак-Кьюна—Олбрайта;

соматические активирующие мутации рТТГ;

функциональная автономия щитовидной железы;

многоузловой токсический зоб не встречается

ТТГ-зависимый гипертиреоз:

ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза (­T4, ТТГ);

резистентность к тиреоидным гормонам (­T4, или нормальный уровень ТТГ)

219