Тема занятия: «Нарушение терморегуляции. Ответ острой фазы»

1.Характеристика понятия «ответ острой фазы». Основные медиаторы ответа острой фазы (ооф), их происхождение и биологические эффекты. Проявления ооф, механизмы их развития. Значение ооф.

 ООФ – это изменения в тканях, органах и системах целого орга­ низма, развивающиеся в результате дистантного эффекта  медиаторов воспаления, в первую очередь ЦК. 

На сегодняшний день доказано, что развитие ООФ, как и развитие воспаления, связано с образованием медиаторов. Роль медиаторов ООФ играют цитокины , выделяемые при повреждении, в первую очередь монокины и лимфокины (цитокины, выделяемые макрофагами и лимфоцитами).

В развитии ответа острой фазы принимает участие большое количество цитокинов, которые вовлекаются в процесс по механизму каскадной реакции, т.е. один цитокин способен запускать синтез нескольких других цитокинов. Однако только 3 цитокина способны при введении в организм вызывать большинство эффектов ответа острой фазы: ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α. Именно эти цитокины и относят к основным медиаторам ООФ.

ИЛ-1 синтезируется в организме различными клетками макрофагального и лимфоидного ряда, фибробластами, эндотелиоцитами, нейтрофилами и рядом других клеток. Основным источником ИЛ-1 в организме являются макрофаги и эндотелиоциты.

Покоящиеся клетки не продуцируют ИЛ-1. Выделение синтезированного ИЛ-1 начинается через 2-4 ч после стимуляции и достигает максимума через 1-2 сут.

В качестве индуктора синтеза ИЛ-1 и других медиаторов ООФ могут выступать:

• компоненты бактериальной стенки (липополисахариды, пептидогликаны, белок А и др.);

• стимуляторы фагоцитоза;

• АГ и иммунные комплексы;

• физические факторы (УФ-облучение, термические факторы).

Концентрация ИЛ-1 в крови у больных с инфекционным процессом коррелирует с подъемом температуры тела.

Следует отметить, что целый ряд биологических эффектов ИЛ-1 (и других медиаторов ООФ) связан с его способностью стимулировать синтез ПГЕ₂ в тканях. В частности, через синтез ПГЕ₂ реализуются механизмы лихорадки, снижения массы тела, повреждение хрящевой и костной ткани и ряд других. Под влиянием ИЛ-1 синтез ПГЕ₂ в фибробластах увеличивается в 20 раз. Подавление синтеза ПГЕ₂ блокаторами фермента циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота, индометацин и т.п.) отменяет ряд эффектов ООФ.

Фактор некроза опухоли (ФНО). Фактор некроза опухоли первоначально был открыт как вещество, обладающее способностью вызывать некроз опухолевого узла in vivo и лизис опухолевых клеток in vitro. Фибробласты выделяют ФНО-α. При исследовании выделяемого цитотоксическими лимфоцитами медиатора лимфотоксина была показана его гомология с ФНО, что позволило присвоить ему наименования ФНО-β. Таким образом, исторически сложившееся имя не отражает спектр биологического действия этого цитокина.

Интерлейкин-6 — главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. Он активирует ось гипоталамус-­гипофиз—надпочечники, вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейоонами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.  Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активи­рованных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками.  Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для муль­типотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макро­фагов.  Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восста­новления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способ­ствует повреждению тканей. Содержание ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы. 

Наиболее характерные проявления ответа острой фазы:

• развитие лихорадки;

• развитие вялости, сонливости, снижения работоспособности;

• синтез белков острой фазы в печени;

• активация гипофизарно-надпочечниковой системы;

• развитие нейтрофилии;

• активация макрофагов и нейтрофилов;

• усиление пролиферации и дифференцирования фибробластов и, как следствие, активация заживления ран;

• активация клеток иммунной системы;

• снижение массы тела.

Механизмы ООФ.  Провоспалительные острофазные ЦК своими ди­ стантными эффектами осуществляют:       

1) системную стимуляцию клеток иннатного (неспецифического) и приобретенного (специфического) иммунитета: усиливаются фагоци­тарная активность, синтез иммуноглобулинов, формирование и акти­вация различных клеточных линий иммунокомпетентных клеток. На­работка белков глобулиновой фракции, изменяет соотношение  фрак­ций плазменных протеинов и определяет ускорение СОЭ.          

2) воздействие на кроветворную систему: в определенных дозах ЦК, стимулируют лейкопоэз (КСФ, ИЛ3), но при более значительном и продолжительном влиянии (ИЛ1α , ФНО α) угнетают кроветворе­ние. Это может проявляться лейкоцитозами (нейтрофильными, лимфоцитарными и моноцитарными), лейкопениями, анемией (чаще желе­зодефицитной).

 3) изменения в соматических клетках различных тканей: ­­­ в мышечной ткани усиливается апоптоз клеток и распад белковых молекул (миальгический синдром); ­­­ в липоцитах блокируется синтез жиров (ФНОα , ИЛ1), стимулируется липолиз,   что клинически проявляется похуданием больных; ­­­ в костной ткани под влиянием ИЛ1α , ФНО α ,  ИЛ6, тромбокса­нов­1  активируются остеокласты, опосредуя остеомаляцию, форми­руя остеопению и остеопоретическое повреждение костей. Разрушает­ся хрящевая ткань. ЦК, изменяя порог болевых рецепторов, способству­ют формированию оссалгического и артралгического синдромов. Цир­кулирующие ЦК активируют воспаление в суставных структурах.     

4) особое значение в период ООФ имеет изменение синтеза белка в гепатоцитах: под влиянием ЦК (ИЛ1α, , ИЛ6, ФНОα ) нарабатыва­ются белки острой фазы  (БОФ), которые имеют важное значение в патогенезе воспалительного процесса и функции всей иммунной си­стемы.   Они имеют название   «вторичных медиаторов воспаления».

 5) В плазме крови в период ООФ отмечается: гипопротеинемия за счет гипоальбуминемии, в ряде случаев гиперглобулинемия; наруша­ется содержание микроэлементов   –   снижается содержание железа, цинка, меди. Возможна гипергликемия (ФНОα конкурирует за цито­леммальные рецепторы к инсулину) и ухудшает использование глюко­зы клетками.     

6) В обменных процессах нарастает интенсивность катаболических реакции: усиливается распад белка, гликогена и других полисахари­дов, липидов. Из-­за истощения жирового депо возможна гиполипиде­мия и гипохолестеринемия,   активируется система гликонеогенеза, имеется напряженная ситуация в энергетическом обмене.

7) Влияние провоспалительных острофазных ЦК на ЦНС   в период ООФ обеспечивается их проникновением в ткань гипотала­ муса через зону сосудистого органа краевой пластинки. Эта область мозга практически лишена ГЭБ и проницаема для полипептидных молекул, циркулирующих в плазме. ЦК воздействуют на различные груп­пы нейронов ядер гипоталамуса.

Роль ФНОa в болезнях. Чрезмерная продукция ФНОa является важнейшим звеном патогенеза септического шока. Содержание ФНОa в сыворотке прямо связано с вероятностью летального исхода при шоке. Блокада образования или предупреждение действия ФНОa на клетки, например, посредством анти-ФНО-a-антител оказывает благоприятное действие при экспериментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей. Предполагают участие ФНОa в развитии раковой кахексии и кахексии при хронических инфекционных болезнях. ФНОa может быть ключевым медиатором в реакциях отторжения трансплантата и в болезнях трансплантат против хозяина. Он играет важную роль в повреждении мозга при менингитах, патогенезе ревматоидного артрита, формировании респираторного дистресс-синдрома и патогенезе других болезней.