2. Поставьте топический диагноз.

Занятие № 8

Тема: Методы медицинской генетики. Хромосомные болезни. Мультифакториальные заболевания. Врожденные аномалии развития.

Контрольные вопросы:

1. Перечислите современные методы, используемые генетиком при распознавании хромосомных болезней.

2. Перечислите методы диагностики, используемые генетиком при распознавании генных болезней.

3. В чем сущность генеалогического метода? Опишите, как составляется схематическое изображение родословной. Назовите используемые при этом стандартные обозначения.

4. Кто такой «пробанд»?

5. Дайте определение понятию «аллель».

6. Какие организмы называют гомозиготными и гетерозиготными? Что это дает генетику?

7. Какое наследование называется аутосомно-доминантным, аутосомно-рецесивным и сцепленным с полом?

8. Что такое экспрессивность и пенетрантность мутантного гена?

9. Как можно подсчитать пенетрантность?

10. Какую роль играет близнецовы метод в медицинской генетике?

11. Чем занимается популяционная генетика?

12. В чем ценность закона Харди-Вайнберга?

13. Что такое дрейф генов?

14. Дайте определение понятию «кариотип». В чем его ценность для медицины?

15. Какое практическое значение имеет исследование полового храмотина?

16. Для чего необходимо генетику изучение соматических клеток?

17. С какой целью используются методы моделировния?

18. Что дает дерматоглифика генетику?

19. Что такое зондовая диагностика?

20. В чем сущность методов гетерозиготного носительства?

21. Изложите подходы к классификации хромосом.

22. Перечислите числовые нарушения при хромосомных синдромах.

23. Перечислите структурные изменения при хромосомных синдромах.

24. Почему хромосома считается носителем наследственной информации. Сколько хромосом содержится в соматической и зародышевой клетках человека? Что такое диплоидный и гаплоидный наборы хромосом?

25. Что такое хромосомные аберрации?

26. Какова сущность мозаицизма?

27. Какие методы диагностики используют для выявления хромосомных аберраций?

28. В чем сущность транслокаций и какие клинические феномены они вызывают?

29. Что такое делеция?

30. В чем сущность инверсии хромосом?

31. Каковы показания для проведения цитогенетического исследования?

32. Что такое прямые и непрямые исследования кариотипа?

33. Какие наиболее частые синдромы возникают при аномалиях половых хромосом?

34. Что такое полиплоидии и какой клинический синдром они вызывают у человека?

35. Какие изменения в хромосоме называются термином «дупликация» и какой клинический феномен они вызывают у человека?

36. В чем проявляется генетический смысл изохромосом?

37. Какой кариотип может быть при синдроме Дауна?

38. Какой кариотип у больного с синдром Эдвардса?

39. Каковы основные клинические проявления синдрома Патау?

40. Какой тип хромосомных мутаций вызывает появление синдрома "кошачьего крика" и на какой хромосоме?

41. В каком возрасте чаще диагностируется синдром Клайнфельтера и почему?

42. Дайте определение мультифакториальному заболеванию.

43. Сущность классификации болезней с наследственной предрасположенностью.

44. Генетико-эпидемиологический подход при мультифакториальных заболеваниях.

45. Приведите примеры заболеваний, которые могут быть отнесены к мультифакториальным.

46. Какие факторы приводят к развитию мультифакториальным заболеваниям?

47. У кого больше риск заболеваемости мультифакториальным заболеванием - у родственников первой или второй степени родства, - и почему?

48. Какие генетические закономерности можно выявить у мультифакториальных болезней?

49. Наследственная предрасположенность и профилактика многофакторных заболеваний.

50. Что такое порог предрасположенности?

51. Характеристика родословных при болезнях с наследственной предрасположенностью.

52. Что такое плейотропность генов?

53. Дайте определение мутации, тератогенным факторам.

54. Что такое врожденный порок развития?

55. Укажите подходы к систематизации основных вариантов врожденных аномалий развития?

56. Назовите основные виды мутаций.

57. Назовите эндогенные причины возникновения врожденных пороков развития.

58. Назовите экзогенные причины возникновения врожденных пороков развития.

59. Какова классификация врожденных пороков развития?

60. Есть ли принципиальная разница между гаметопатическими и эмбриопатическими пороками развития?

61. Укажите принципиальную разницу между первичными и вторичными пороками развития.

62. Как можно выявить стигмы дисэмбриогенеза при внешнем осмотре больного?

63. Перечислите наиболее частые варианты строения формы черепа у человека.

64. Дайте характерные стигмы дисэмбриогенеза области глаз.

65. Опишите наиболее частые формы строения носовой области. Какие микроаномалии можно выявить у человека при осмотре губ и рта?

66. В чем проявляются стоматологические аномалии (зубов, неба и языка)?

67. Какие стигмы дисэмбриогенеза можно выявить при осмотре ушной раковины?

68. Какую информацию может получить врач-генетик при осмотре области шеи и грудной клетки?

69. В чем ценность осмотра особенностей строения позвоночника?

70. Укажите основные варианты аномалий строения рук и ног.

71. В чем генетическая ценность осмотра кожи?

72. О чем свидетельствует порог стигматизации?

Задачи:

1. Нарисуйте предполагаемую родословную больного серповидно-клеточной болезни (аутосомно-рецессивный тип наследования) в четырёх поколениях с родственным браком между двоюродными братом и сестрой.

2. Нарисуйте предполагаемую родословную больного семейной гиперхолестеринемией (аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью) в четырёх поколениях.

3. Нарисуйте предполагаемую родословную больного нейрофиброматозом первого типа (болезнь Реклингаузена – тип наследования аутосомно-рецессивный с неполной пенетрантностью) в четырёх поколениях.

4. Нарисуйте предполагаемую родословную больного гемофилией (сцепленный с Х хромосомой рецессивный тип наследования) в четырёх поколениях.

5. К врачу обратилась семья с ребёнком, имеющим фенотип болезни Дауна. Какие методы обследования вы назначите?

6. Инфаркт миокарда в 18 лет. Какие методы исследования вы предпримите в отношении больного и его родителей?

7. В семье имеется один ребёнок – мальчик, у которого отмечается отставание интеллектуального развития, монголоидный разрез глаз, широкая переносица, маленький брахиоцефалический череп со сглаженным затылком, поперечная ладонная складка.

Определите синдром. Опишите тактику ведения матери при ее повторной беременности.

8. В течение 5 дней наблюдалась новорождённая девочка с множественными пороками развития. Родилась слабой, с выраженным цианозом. Неправильная форма черепа, выступающий затылок, гипертелоризм, выраженная микрогнатия, короткая шея, мышечный тонус повышен, сухожильные рефлексы высокие. Умерла на 14 день. Секция: врождённый порок сердца – дефект в верхней трети межжелудочковой перегородки, кариотип – 47 ХХ, 18+.

Определите синдром. Опишите тактику ведения при повторной беременности.

9. Новорождённый мальчик от 1-й беременности, протекавшей без осложнений. Родители: 22 и 25 лет, роды в срок, вес – 3050 г., длина – 50 см. У ребёнка цианоз, одышка, множественные пороки развития: микроцефалия, расщелина верхней губы и твёрдого неба, короткая шея, шестипалость. Кариотип ребёнка – 47 ХY, 13+.

Определите синдром. Какова будет тактика ведения при повторной беременности.

10. К врачу обратилась супружеская пара по поводу бесплодия. Женщина фенотипически нормальная. Мужчина высокого роста, с непропорционально длинными руками и ногами, гинекомастией, половой инфантилизм.

Напишите предварительное заключение и составьте план дальнейшего обследования.

11. К врачу обратились родители девочки 14 лет по поводу отсутствия у последней менархе.

Девочка невысокого роста, сложена пропорционально, коренаста, бочкообразная грудная клетка, короткая шея с боковыми складками, треугольное лицо, низкопосаженные ушные раковины. Вторичные половые признаки недоразвиты.

По данным УЗИ выявляется подковообразная почка, стеноз аортального клапана.

Напишите предварительный диагноз и укажите, каким должно быть дополнительное обследование.

12. Ребёнок полтора года. Не ходит, стоит с поддержкой, не проявляет интереса к игрушкам и другим детям. Выявляется микроцефалия, низкое расположение и деформация ушных раковин, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, лунообразное лицо, мышечная гипотония. Ранее отмечался пронзительный, нудный плач, напоминающий кошачий крик. Поставьте предварительный диагноз и напишите план дальнейшего обследования.

13. Мальчик 14 лет. Имеет низкий рост, ожирение, маленькие кисти и стопы, сниженный мышечный тонус, гипогонадизм. В школе не успевает, разболтан, несобран, на вопросы отвечает неправильно и с большим латентным периодом. Поставьте предварительный диагноз и напишите план дальнейшего обследования.

Занятие № 9.

Тема: Моногенные заболевания. Медико-генетическое консультирование. Профилактика наследственной патологии.

Контрольные вопросы:

1. Приведите классификации моногенных заболеваний по типу наследования; по этиологии; по органному и системному типу; по виду нарушения обмена веществ.

2. Перечислите основные варианты генных мутаций.

3. Опишите заместительные мутации (миссенс–мутации и нонсенс мутации), инсётинговые, делеционные, дупликационные мутации; мутации места сплайсинга.

4. Что представляют собой вставки транспозонов?

5. Что представляют собой экспансии повторов ДНК-последовательностей

6. Что такое мутации «со сдвигом рамки генетического кода»?

7. Перечислите наиболее часто встречающиеся моногенные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования.

8. Какова вероятность первичного и повторного рисков появления ребёнка с аутосомно-доминантным заболеванием?

9. Дайте определению термину «пенетрантность». Как измеряется пенетрантность. Приведите примеры заболеваний с полной и неполной пенетрантностью

10. Что понимают под термином «экспрессивность»? Приведите примеры вариабельной экспрессивности.

11. Что такое плейотропия и гетерогенность? Приведите примеры.

12. Что такое генный импритинг и эффект антиципации? Приведите примеры.

13. Перечислите наиболее часто встречающиеся моногенные болезни, имеющие аутосомно-рецессивный тип наследования.

14. Какова вероятность первичного и повторного рисков появления ребёнка с аутосомно-рецессивным заболеванием?

15. Факторы, способствующие распространению аутосомно-рецессивных заболеваний. Роль родственных браков в появлении аутосомно-рецессивных болезней.

16. Перечислите наиболее часто встречающиеся болезни с Х – сцепленным типом наследования.

17. Опишите синдром фрагильной Х-хромосомы.

18. Опишите патогенез, клинику и диагностику муковисцидоза.

19. Опишите патогенез, клинику и диагностику врожденного гипотиреоза.

20. Что представляют собой наследственные заболевания соединительной ткани и скелета (синдром Марфана, Элерса-Данлоса, мукополисахаридозы, ахондроплазия, врожденная косолапость).

21. Что представляет собой фенилкетонурия? Опишите патогенез, клинику, лечение, скрининг.

22. Галактоземия: опишите патогенез, клинику, диагностику, лечение.

23. Что такое «липидозы»? Охарактеризуйте такие заболевания, как амавротическая идиотия Тея-Сакса, лейкодистрофия Галлервордена-Шпатца.

24. Дайте описание заболеванию «Острая перемежающаяся порфирия».

25. Что такое гемолитические анемии (талассемия, серповидно-клеточная болезнь)? Опишите их патогенез, клинику, лечение.

26. Какая патология обозначается термином «Гемофилия»?

27. Перечислите показания для лабораторной диагностики при подозрении на моногенное заболевание.

28. Опишите, как изучается вариабельность генов путем исследования систем крови; применения электрофореза белков; изучения полиморфизма длин рестрикционных фрагментов; анализа полиморфизма вариабельного числа тандемных повторов и анализа полиморфизма микросателлитных последовательностей?

29. Опишите методику полимеразной цепной реакции.

30. Опишите техники прямой ДНК-диагностики -Саузерн-блоттинг; прямое секвенирование ДНК дидезокси-методом Сэнгера и другими методами; электрофорез в геле с увеличивающимся градиентом денатурирующего фактора.

31. Перечислите основные виды генетического скрининга и пренатальной диагностики.

32. Какие задачи решает популяционный скрининг генетической патологии? На выявление каких заболеваний чаще всего направлен скрининг новорожденных?

33. Что представляет собой пренатальная диагностика генетической патологии.

34. Перечислите основные диагностические инвазивные тесты, используемые в пренатальной диагностике генетической патологии

35. Опишите амниоцентез. Назовите показания, противопоказания, возможные осложнения этого исследования.

36. Опишите, как осуществляется биопсия ворсин хориона и кордоцентез. Назовите показания и противопоказания, диагностические возможности и осложнения для каждого из этих методов диагностики.

37. Дайте характеристику основным методам визуализации плода (ультрасонография, рентгенография, МРТ)

38. Каковы показания к скринингу беременных женщин? Каково диагностическое значение определения уровня альфа-фетопротеина в амниотической жидкости и сыворотке крови матери?

39. Что представляет из себя «тройной скрининг» и для чего он проводится?

40. Для чего и каким образом проводится семейный скрининг наследственной патологии?

41. В каких случаях на стадии преклинической (досимптомной) диагностики наследственной патологии среди лиц с позитивным семейным анамнезом проводится прямая ДНК диагностика мутаций, а в каких – косвенная ДНК диагностика?

42. В каких ситуациях проводится медико-генетическое консультирование (МГК)? Перечислите основные задачи МГК)?

43. Перечислите 3 этапа МГК.

44. На каком этапе МГК используется справочно-поисковая автоматизированная система?

45. На каком этапе МГК проводится определение риска рождения больного ребёнка?

46. Как называется риск рождения ребёнка с мультифакториальным заболеванием? На чём основан расчёт этого риска?

47. Какой генетический риск (%) считается низким и не является противопоказанием к деторождению?

48. Какой генетический риск считается средним и является относительным противопоказанием к деторождению ?

Задачи:

1. Ребёнок, 6 месяцев имеет следующие фенотипические признаки: голубоглазый, белокурый со светлой сухой кожей. До 3 месяцев развивался нормально, затем появились судороги, прогрессирующее отставание в психомоторном развитии, дерматит. От пелёнок и ребёнка исходит «мышиный» запах.

Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.

2. Больной, 16 лет поступил в клинику по поводу отслойки сетчатки. Фенотипически: высокого роста с длинными конечностями, удлинёнными пальцами кистей и стоп, выраженный кифосколиоз, деформация грудной клетки. Положительный «симптом запястья». Схожий фенотип определяется у отца. По Эхо-КС выявлено расширение восходящего отдела аорты, пролапс митрального клапана.

Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.

3. Больная 19 лет, поступила в приёмное отделение экстренно с клиникой «острого живота». Заболела внезапно, появились острые, невыносимые боли в правом подреберье, повторная рвота. В течение двух дней беспокоит слабость в руках и ногах. Объективно: живот при пальпации мягкий, но резко болезненный в области эпигастрия и правого подреберья, язык влажный, слегка обложен белым налётом, температура - 38°, пульс – 90 уд. в мин. В неврологическом статусе - вялый тетрапарез. Отмечалось мочеиспускание ярко красной мочой (цвета бургундского вина).

Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.

4. На призывной комиссии юноша 18 лет из малообеспеченной семьи пожаловался на общую слабость, частые боли в животе, понос и отрыжку, частые респираторные заболевания и повторные пневмонии. Из анамнеза известно, что двое братьев больного умерли в раннем детском возрасте от пневмонии, родители фенотипически здоровы. При стационарном обследовании выяснено, что больной страдает синдромом мальабсорбции, хронической лёгочной недостаточностью. В поте и слюне больного выявлено избыточное количество хлора.

Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.

5. Больной 16 лет, обратился по поводу прогрессирующей тугоухости на оба уха. При осмотре – рост 164 см, выраженные деформации трубчатых костей рук и ног, голубые склеры, деформированные и маленькие зубы (диздентогенез). Заключение ЛОР-врача – проводниковая тугоухость. Из анамнеза известно, что у больного было 8 переломов рук и ног. Отец больного умер в молодом возрасте и также часто ломал руки и ноги. Поставьте предварительный диагноз.

6. Больная 17 лет обратилась по поводу головокружения. Обращает внимание необычная внешность больной: рост – 130 см, непропорционально короткие относительно туловища руки и ноги со складками кожи на них, относительно большая голова с нависающим лбом, широкой переносицей, низким расположением корня носа, грубыми чертами лица. Отец имеет такую же внешность, дед и бабушка- фенотипически нормальные. Дед был намного старше бабушки. Ваше мнение о диагнозе?

7. Больной 15 года. Жалуется на слабость в ногах, преимущественно в стопах. У отца больного также имеется слабость в ногах и руках. В неврологическом статусе: парез стоп и дистальных отделов рук, походка по типу «степпаж», гипотрофия межкостных мышц на кистях и стопах, отсутствуют карпорадиальный и ахиллов рефлексы, гипестезия по типу перчаток и носков.

Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.

8. Юноша 16 лет обратился в поликлинику по поводу слабости в ногах и руках. Слабость постепенно нарастает с 15 лет, в настоящее время усилилась после ОРВИ, что заставило больного обратиться к врачу. Объективно: гипертрофия икроножных мышц, вялый тетрапарез преимущественно в проксимальных отделах конечностей, утиная походка, вставание лесенкой, крыловидные лопатки, осиная талия. Родители и сестра больного здоровы.

Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.

9. Девушка 15 лет обратилась к врачу по поводу слабости в руках и ногах. Слабость беспокоит в течение 5 лет, однако за медицинской помощью обращается впервые. Родители больной здоровы. Объективно: гипертрофии мышц голеней, утиная походка, вялый тетрапарез. преимущественно в проксимальных отделах конечностей, атрофия мышц первого межпястного промежутка. Больная отмечает периодическое подёргивание мышц в разных отделах туловища и конечностей. При стационарном обследовании повышения уровня ферментов креатинфосфокиназы не выявлено. При игольчатой электромиографии выявлены спонтанные потенциалы фасцикуляций.

Ваше мнение о диагнозе?

10. Юноша 17 лет поступил в клинику по поводу гиперкинезов. При осмотре выявляется неритмичный, среднеамплитудный тремор, напоминающий взмахи крыльев. При проверке мышечного тонуса выявляется феномен «зубчатого колеса». Интеллект снижен. Имеется гепатомегалия, кольцо Кайзера-Флейшера.

Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.

11. Девушка 18 лет поступила в клинику по поводу непроизвольных движений в туловище, конечностях, языке. При осмотре выявляется хореический гиперкинез и снижение интеллекта.

Дифференциальный диагноз между какими заболеваниями Вы проводите, и какова тактика дальнейшего обследования пациентки?

12. На приём к врачу обратился молодой человек 18 лет с жалобами на повышенную утомляемость. Объективно: рост – 164 см, вес – 85 кг, голова имеет форму трилистника с седловидным западанием в теменной области, лобные бугры и надбровные дуги выступают, у глазных щелей имеется опущение наружных углов, обращают внимание запавшая переносица, короткий и мясистый нос, укороченный фильтр, узкий рот, маленькая нижняя челюсть с запавшим подбородком, зубы мелкие, поражены кариесом, узкие, ушные раковины лишены рельефа, шея короткая, грудина без мечевидного отростка, кифоз, укорочение пальцев, косолапость, теменная часть черепа лишена волос.

Дайте название перечисленным стигмам дисэмбриогенеза.

Наличие какой патологии можно предположить у данного пациента?

13. К врачу генетику обратилась родительская пара, у которой 3 года назад родился ребёнок со spina bifida. Какой риск повторного рождения ребёнка с аналогичной патологией, если в целом по популяции риск рождения детей с дефектом нервной трубки составляет 0,1-0,3%? Какой витамин (или продукты с его богатым содержанием) Вы посоветуете принимать матери за несколько месяцев до зачатия? Какие методы пренатальной диагностики Вы используете в этом случае?

14. Рассчитайте риск повторного рождения ребёнка с болезнью Шарко-Мари.

15. Рассчитайте риск повторного рождения ребёнка с болезнью Дауна.

16. Рассчитайте риск повторного рождения ребёнка с амавротической идиотией Тея-Сакса.

17. Рассчитайте риск повторного рождения ребёнка с гемофилией.

18. Катаракта, глухонемота и отсутствие резцов и клыков верхней челюсти аутосомно-рецессивные признаки.

Возможно ли рождение детей со всеми тремя аномалиями в семье, где один из родителей страдает катарактой, глухонемотой и гетерозиготен по третьему признаку, а второй супруг гетерозиготен по катаракте и глухонемоте, но страдает отсутствием резцов и клыков верхней челюсти?

19. В семье отец глухонемой (рецессивный признак, сцепленный с полом), с белым локоном надо лбом (доминантный аутосомный признак), мать – здорова и не имеет белой пряди, сын родился глухонемой с белым локоном надо лбом. Можно ли сказать, что мальчик унаследовал признаки отца? Если да, то какие?

20. В семье имеется ребёнок 3-х лет с болезнью Дауна. Мать – 24-х лет, повторно беременна 8 недель. Ваши действия.

21. Семья из трёх человек. Сын – 12 лет, мать – 35 лет, отец – 36 лет. Отец страдает сахарным диабетом. Мать на 9 неделе беременности. Отец интересуется, как исключить сахарный диабет у будущего ребёнка. Ваши действия.

22. Родительская пара обратилась к врачу генетику за советом по поводу планирования семьи (родители хотят иметь ещё одного ребёнка). В анамнезе - инсулинозависимый сахарный диабет I типа у матери и первого ребёнка. Какова вероятность повторного рождения ребёнка больным сахарным диабетом I типа, если для популяции в целом этот риск составляет 0,5%?