Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

Флюцитозинявляетсяфторированнымпроизводнымпиримидина (5-флюороцитозин), применяемым в химиотерапии опухолей. Флю-

цитозин подавляет рост Candida, C. neoformans, Cladosporium spp.

КнемуразвиваетсяустойчивостьуCandida u Cryptococcus. Механизм действияантибиотикасводитсякпроникновениюеговнутрьгрибковой клетки и замещению урацила при синтезе нормальной РНК фторированным производным пиримидина. Флюцитозин быстро и полностью всасывается при приеме внутрь (его биодоступность составляет 80%, у больных с почечной недостаточностью она значительно меньше). Концентрация в крови после приема 1,5 г флюцитозина (45 мкг/мл) достигает максимума через 2 ч у больных криптококковым менингитом с нормальной функцией почек. T1/2 у здоровых людей составляет 3-4 ч и находится в прямой зависимости от функции почек. Для определения T1/2 можно использовать формулу:

T1/2 = 0.55M/C1, где M – масса тела (кг), Cl – клиренс креатинина (мл/мин). При введении флюцитозина в крови с белком связывается 4% принятой зозы, 75% концентрации в крови можно определить в спинномозговой жидкости. Препарат проникает в перитонеальную и синовиальную жидкость, переднюю камеру глаза, соединительную ткань и бронхиальное дерево. Флюцитозин назначают внутрь в суточной дозе 2-4 г, в вену и интраперитонеально – от 50 до 150 мг/кг массы тела. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Среди побочных явлений отмечают насморк, поносы, кожные сыпи, тромбоцито- и лейкопению. При применении флюцитозина с амфотерицином B повышается нефротоксичность обоих лекарств. Неомицин, антациды уменьшают абсорбцию флюцитозина в желудочно-кишеч- ном тракте. Препарат показан при тяжелых системных микозах, минингите и грибковом сепсисе.

Миконазол относится к синтетическим производным имидазола. Механизм его действия сводится к изменению свойств оболочек гриба вследствие изменения метаболизма ДНК и РНК. Активен в отно-

шенииAspergillus, C. neoformans, C. immitis, P. brasiliensis. Миконазол плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят в вену. Имеется лекарственная форма препарата и для наружного применения. В плазме он находится в связанном с альбумином состоянии (93%). Распределяется преимущественно в соединительной

91

ткани, проникаетвсиновиальныеоболочки. Вклетчаткуглазаичерез гематоэнцефалический барьер проходит плохо. T1/2 составляет около 24 ч. У людей миконазол метаболизируется микросомальными ферментами печени, подвергаясь окислительному дезалкилированию. Концентрация миконазола в крови поддерживается на терапевтическом уровне 4-6 ч. Его вводят капельно медленно в дозе 200-1200 мг 3 разавдень. Средняядозасоставляет9 мг/кгмассытелавсутки. Системно миконазол можно использовать лишь при непереносимости амфотерицина B, так как возможны тяжелые псевдоаллергические проявления. Суточнаядозадлявзрослыхколеблетсяот200 до3600 мг и у детей от 20 до 40 мг/кг массы тела. Время инфузии должно быть не менее 30 мин. При грибковом менингите взрослым вводят препарат интратекально в дозе 20 мг. Миконазол показан при системных микозх, вызванных чувствительной к нему грибковой флорой. Среди побочных эффектов следует отметить тромбофлебиты, насморк, озноб, понос, отсутствие аппетита, при быстром введении в вену могут появитьсятранзиторнаятахикардияиаритмия, повышениеагрегации эритроцитов и гиперлипидемия.

Кетоконазол (низорал) также относится к синтетическим производным имидазола. Его фармакодинамика близка фармакодинамике миконазола. Препарат хорошо абсорбируется при приеме внутрь. После однократного приема 200 мг максимальная концентрация его в крови достигается через 2 ч. Данные о распределении препарата в тканях ограничены, но известно, что он проникает в спинномозговую жидкость, поэтому его используют при лечении грибкового менингита. Антациды и циметидин, обильная еда угнетают всасывание препрата. За 4 сут выводится 70% принятого количества в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов. Биоусвояемость препарата находится в прямой зависимости от принятого количества. T1/2 придозе200 мгсоставляет2-4 ч, приповышенииееувеличивается. У больных с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью отмечены изменения метаболизма кетоконазола. Гемодиализ не изменяет концентрацию препарата в крови. При системном введении 200 мг кетоконазола его концентрация в эпидермисе достигает 3 мкг/г, а при дозе 600 мг – 5 мкг/г ткани. При местном применении препарат проникает лишь до среднего слоя кожи, резорбируется около 1%

92

действующего вещества. Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища достигаются на 3-4-й день после применения. Поскольку действие кетоконазола развивается медленно, то лечение острых и тяжелых грибковых инфекций нецелесообразно начинать этим препаратом. Его больше используют для хронической терапии. Применяют ежедневно в дозе 200-400 мг/сут. Клиническая эффективность кетоконазола составляет 52% при гистоплазмозе, 80%

– при паракокцидиомикозе, 90% – при кандидозе влагалища, 80% – придермофитии, онихомикозепальцев– от55 до80%. Прикандидозе кожи полное излечение наступает в 25%, частичное – в 52% случаев. Одним из серьезных побочных эффектов от внутреннего применения кетоконазолаявляетсяпоражениепечени. Бессимптомноеповышение активности трансаминаз наблюдается в 5-10% случаев. В 1 из 10000 случаев независимо от дозы диагностируется гепатит. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительность применения кетоконазола. Реже наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, гинекомастия: доза 800 мг/сут приводит к падению уровня тестостерона в плазме крови. При локальном применении производных имидазола побочные эффекты имеют место в 5% случаев (покраснения, крапивница, зуд). Зависимость между клинической эффективностью

иконцентрацией кетоконазола в крови до настоящего времени не выявлена. Биотрансформациякетоконазолаизменяетсяприодновременном назначении циметидина, неомицина, антацидов. Предполагается антагонизммеждуамфотерициномB икетоконазоломимиконазолом. Вследствие воздействия на цитохром P-450 кетоконазол тормозит метаболизм варфарина, хлордиазепоксида, метилпреднизолона, циклоспорина с повышением нефротоксичности последнего. Рифампицин

иизониазид ускоряют метаболизм кетоконазола, а кетоконазол угнетает резорбцию рифампицина. Поскольку резорбция кетоконазола зависит от pH, то антациды, антихолинолитики и b-блокаторы уменьшают его всасывание в желудке. Кетоконазол показан при тяжелых системных микозах и грибковом сепсисе. Применяют препарат до 200 мг 1-2 раза в сутки натощак, продолжительность курса лечения приглубокихмикозах1-3 нед. Примикозертаивлагалищаназначают 400 мг 1 раз в сутки в течение 5-10 дней. Выпускаются препараты для

93

местного и вагинального использования. Кетоконазол противопоказан больным с заболеваниями печени, беременным.

К антифунгальным препаратам 3-го поколения, производным триазола, относится флуконазол (дифлюкам). Препарат активен против различных видов грибов, особенно хорошо зарекомендовал себя при системных микозах. Препарат, в отличие от средств 2-го поколения (миконазола и кетоконазола), выпускается в различных лекарственных формах: в виде мазей, таблеток, растворов для парентерального введения. При приеме внутрь биодоступность равна 90% и не зависит от приема пищи. Препарат лишь на 12% связан с белками, хорошо распределяется в органах и тканях – мокроте, моче, слюне, влагалище, ЦСЖ. До 70% препарата проникает через гематоэнцефалический барьер и хорошо накапливается в тканях мозга. T1/2 равен 30 ч, до80% препаратавнеизмененномвидеэкскретируетсяпочками. В отличие от производных имидазола флуконазол не влияет на обмен эндогенных стероидов (кортизола, тестостерона). Побочные эффекты оченьредки. Прикандидозеполостиртаиглоткиприменяютпо50 мг препарата в течение 7-10 дней, при кандидозе влагалища – 150 мг однократно. Высокая эффективность флуконазола и низкая частота побочных эффектов по сравнению с амфотерицином B и флуцитозином наблюдается при лечении криптококкового менингита. В последнем случае используют дозы 200-400 мг в сутки в течение 6-8 недель.

Ингибиторы скваленэпоксидазы представлены двумя новыми противогрибковыми средствами: нафтицином (эксодерил) и толнафтатом, которые действуют против дерматофитов. Оба препарата угнетают скваленэпоксидазу грибов и нарушают синтез эргостерола, входящего в состав мембран. Фунгистатическое действие связано с недостатком эргостерола, а фунгицидное – с накоплением сквалена в клетке. Кроме того, в больших концентрациях нафтицин угнетает синтез жирных кислот и фосфолипидов. Препараты этой группы эффективно действуют против дрожжевых грибов и кандид.

Нафтицин и толнафтат применяют только местно. При накожной аппликациивсасываетсятолько3% нафтицина, от10 до50% которого выделяется с мочой. Препараты наносят однократно на кожу. По своей эффективности они сравнимы с клотримазолом. При дерматофитии стоп толнафтат приводит к полному излечению в 80%.

94

Циклопироксоламин (батрафен) является антибиотиком широкого спектра действия. При местном применении резорбируется не более1,5%, T1/2 равен1,7 ч. Ввиде1% мазиегоуспешноприменяютпри лечении локального кандидоза (эффективность 90%), а также различных дерматофитий. Циклопироксоламин равномерно проникает через роговой слой и с этой целью применяется при гиперкератических формах кандидозов.

Галопрогин (миканден) действует фунгицидно против дерматофитов и кандид. Умеренно резорбируется через кожу, далее метаболизируется до трихлорфенола. Двукратная аппликация 1% мази в течение 3-4 нед при трихофитии стоп приводит к излечению в 80% случаев. Иногда наблюдаются покраснение и зуд, связанные не только с действием препарата, но и с влиянием микотоксинов.К утвердившимся средствам для местной терапии относят ундециленовую кислоту и соли цинка, генцианвиолет, препараты йода и тимола, гидроксихолиновые производные, препараты салициловой кислоты.

95

ГЛАВА 5. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ

Внебольничные пневмонии условно разделяют на 3 группы:

1)пневмонии, не требующие госпитализации,

2)пневмонии, требующие госпитализации в стационар,

3)пневмонии, требующие госпитализации в отделения интенсивной терапии [10].

Пневмонии, не требующие госпитализации - самая многочис-

леннаягруппа, наеедолюприходитсядо80% всехбольныхспневмонией, эти больные имеют легкую пневмонию и могут получать терапию в амбулаторных условиях, летальность не превышает 1%.

Пневмонии, требующие госпитализации в стационар - эта группа составляет около 20%, больные имеют фоновые хронические заболевания и выраженные клинические симптомы, риск летальности госпитализированных больных достигает 10%.

Критерии внебольничной пневмонии, требующей госпитализации в стационар:

возраст > 70 лет;

наличие хронического инвалидизирующего заболевания (ХОБЛ, застойная сердечная недостаточность, хроническая печеночная илипочечнаянедостаточность, сахарныйдиабет, алкоголизмили наркомания, иммунодефицитные состояния, включая ВИЧ);

отсутствие ответа на предшествующую антибактериальную терапию в течение 3 дней;

снижение уровня сознания;

возможная аспирация;

частота дыхания > 30 в минуту;

нестабильная гемодинамика;

сепсис или метастатическая инфекция;

вовлечение в процесс нескольких долей легкого;

значительный плевральный выпот;

образование полостей;

лейкопения (< 4,000 клеток/мм3) или выраженный лейкоцитоз

(> 20,000 клеток/мм3);

анемия (гемоглобин < 90 г/л);

96

острая почечная недостаточность (мочевина крови > 7 ммоль/л);

социальные проблемы

Критерии внебольничной пневмонии, требующей госпитализации в отделение интенсивной терапии:

острая дыхательная недостаточность:

гипоксемия (PaO2 / FiO2 < 250 мм рт.ст. < 200 мм рт.ст. у больных ХОБЛ);

признаки утомления диафрагмы;

потребность в искусственной вентиляции легких нестабильная гемодинамика: шок (систолическое АД < 90 мм рт.ст. или диастолическое АД < 60 мм рт.ст.);

потребность в вазопрессорах более 4 часов;

диурез < 20 мл/час (при отсутствии гиповолемии)

остраяпочечнаянедостаточность, требующаяпроведениядиализа

ДВС-синдром

менингит

кома

Таблица 1

Балльная система для оценки факторов риска при внебольничной пневмонии (шкала Fine) [13]

Характеристика	Баллы
Демографические факторы
Возраст: мужчины	= возраст (лет)
Возраст: женщины	= возраст - 10 лет
Пребывание в домах ухода	+ 10
Сопутствующие заболевания
Опухоли	+30
Заболевания печени	+20
Застойная сердечная недостаточность	+10
Цереброваскулярная болезнь	+10
Заболевания почек	+10
Физикальные признаки
Нарушение сознания	+20
Частота дыхания >30 /мин	+20
Систолическое АД < 90 мм рт.ст.	+20
Температура < 35 o C или >40 о С	+15
Пульс > 125/ мин	+10

97

Лабораторные и рентгенологические данные

РН артериальной крови < 7,35	+30
Мочевина крови > 10,7 ммоль /л	+20
Натрий крови < 130 ммоль /л	+20
Глюкоза крови > 14 ммоль/л	+10
Гематокрит < 30%	+10
РаО2 < 60 мм рт.ст.	+10
Плевральный выпот	+10

Категории риска и клинический профиль пациентов					Таблица 2
с внебольничной пневмонией в соответствии со шкалой Fine [13]
Класс	I	II	III	IV		V
Число баллов	-	<70	71-90	91-130		>130
Летальность, %	0,1-0,4	0,6-0,7	0,9-2,8	8,5-9,3		27-31,1
Госпитализация более 7 дней, %	25	33,8	45,8	62,8		72,6

Рисунок 1. Алгоритм оценки риска у пациентов с внебольничной пневмонией [16]

98

ТЕСТЫ

1. Антибиотик выбора при остеомиелите

1.полимексин В

2.цефалоспорин

3.линкомицин*

4.пеницилин

2. Какой из антибиотиков обладает наименьшим нефротоксическим действием

1.гентамицин

2.неомицин

3.эритромицин

4.стрептомицина

3. Для лечения инфекций у беременных наиболее безопасным будет

1.стрептомицин

2.терациклин

3.пенициллин*

4.гентамицин

4. Наиболее токсичным из аминогликозидов является

1.амикацин

2.тобрамицин

3.неомицин

4.гентамицин

5.Лицам, выезжающим в эндемичные районы по малярии используют для профилактики

1.примахин

2.ципрофлоксацин

3.делагил

4.левамизол

99

6. Один из побочных эффектов метранидазола используется в лечении

1.язвенной болезни желудка*

2.язвенного колита

3.алкоголизма

4.ревматического артрита

7. Наиболее эффективным в лечении аскаридоза является

1.мебендазол (вермокс)

2.тиабендазол (минтезол)

3.левамизол (дкарис)

4.пирантел-памоат (гельминтокс)

8. Препаратом выбора для лечения чесотки является

1.бензилбензоат

2.метиленовый синий

3.серно-салициловая мазь

4.синафлан

9.В лечении дифиллоботриоза до назначения противогельминтных средств рекомендуется применение

1.селена

2.витамина В12 и препаратов железа

3.витаминов А и Е

4.витаминов С и Р

10. Все ниже перечисленные препараты являются антибиотиками, кроме:

1.новобиоцина

2.цефалоспорина

3.пара-аминосалициловой кислоты*

4.стрептомицина

11. Все ниже перечисленные антибиотики обладают бактерицидным механизмом действия, кроме:

1.пенициллина

2.стрептомицина

100