Клиническая фармакология часть 5 антибиотики
.pdfГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
2.1. Классификация антибиотиков
Существует несколько классификаций антибактериальных, антивирусных и антифунгальных средств. Однако наиболее удобным в клиническом плане следует признать разделение антибиотиков на пенициллины, цефалоспорины (и цефемы), макролиды, аминогликозиды, полимиксины и полиены (включая антифунгальные препараты), тетрациклины, сульфаниламиды, производные 4,8-аминохолинов, нитрофураны, производные нафтиридина. Что касается противовирусных препаратов, то их разработка и вопросы классификации находятся в стадии изучения.
Сохраняется некоторое значение деления антибактериальных средств на бактериостатические и бактерицидные. К бактериостатическим средствам относят сульфаниламиды, тетрациклины, левомицетин (хлорамфеникол), эритромицин, линкомицин, клиндамицин, парааминосалициловую кислоту. Бактерицидными являются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, эритромицин(ввысоких дозах), рифампицин, ванкомицин. В целом это деление следует учитывать при назначении комбинированной антибиотикотерапии, при которой сочетание средств из различных групп считается нецелесообразным. Применение бактериостатических средств нежелательно у больных, у которых защитные свойства организма снижены и не всегда достаточны для разрушения бактерий, размножение которых приостановлено (при агранулоцитозе, иммунодепрессивной терапии, инфекционномэндокардите). Вэтих случаях, несмотрянарезультаты бактериологического исследования и чувствительности микробов к бактериостатическим средствам, предпочтительнее назначать бактерицидные препараты.
Классификация антибактериальных препаратов по механизму действия
I. Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, ванкомицин, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, тиенамицины и др.).
21
II. Препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию клеточных мембран (полимиксины, полиены).
III. Препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом (макролиды, линкомицины, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, фузидин).
IV. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и ингибиторы, действующиенаметаболизмфолиевойкислоты(рифампицины, сульфаниламиды, триметоприм, пириметамин, хлорохин).
V. Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы (актиномицины, антибиотики группы ауреоловой кислоты, 5-флюороцитозин).
VI. Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы (митомицин С, антрациклины, стрептонигрин, блеомицины, метронидаэол, нитрофураны, налидиксовая кислота, новобиоцин).
Связьантимикробногопрепаратасточкамиприложениявмикробной клетке может быть прочной или непрочной, что той или иной мере определяет степень активности данного препарата. Антимикробные средства должны обладать высокой избирательной токсичностью, т.е. они должны быть активны по отношению к микробным клеткам и безвредны для клеток больного организма. Подобная избирательная токсичность может быть реализована лишь в том случае, если активные биохимические системы микробных клеток – мишени антимикробных препаратов – отличны от подобных систем клеток макроорганизма. Селективная токсичность может носить пограничный характер, когда различия в биохимических структурах клеток организма человека и бактерии заключаются в различном положении фосфолипидов в цитоплазматической мембране.
Проблема селективности противовирусных препаратов сложнее вследствие того, что для репликации вирусы используют ферменты клеток хозяина. Аналогичные проблемы возникают при создании противогрибковых препаратов, потому что клетки грибков являются эукариотами, т.е. имеют много общего с клетками хозяина.
2.2. Особенности фармакокинетики антибиотиков
Одним из критериев выбора антибактериального препарата является его эффективность в отношении возбудителя. Представленные
22
данные могут служить ориентиром, позволяющим выбрать активный препарат или комбинацию препаратов при известной этиологии заболевания. Однаковкаждомслучаенеобходимдифференцированный подход к назначению антибактериальных лекарственных средств с точным учетом их терапевтических возможностей и фармакокинетических особенностей.
Эффективность лечения зависит от таких важных фармакокинетических параметров, как полнота и скорость всасывания, кажущийся объем распределения, период полувыведения (T1/2) и клиренс, которые для большинства препаратов хорошо изучены. На их основе разработаны стандартные схемы применения антибиотиков и других лекарственныхсредств, рассчитанныенанеизмененнуюфункциюорганов, обеспечивающих выведение и метаболические превращения препаратов.
Полнота и скорость всасывания характеризуют степень проникновения антибактериального вещества в большой круг кровообращения привнесосудистыхспособахвведения(внутрь, внутримышечно, подкожно и т.д.).
С практической точки зрения важно знать фармакокинетические особенностивсасываниякакосновныххимическихгрупппрепаратов, так и отдельных представителей внутри группы. Так, в группе пенициллиназоустойчивых пенициллинов оксациллин и диклоксациллин хорошо всасываются при приеме внутрь, обеспечивая концентрации в крови, близкие к наблюдаемым при парентеральном введении. Диклоксациллин по сравнению с оксациллином обладает большей полнотойвсасыванияименьшимпочечнымклиренсом, счемсвязаныего высокие концентрации в крови и органах и большая продолжительность циркуляции в организме. Другие препараты характеризуются недостаточной полнотой всасывания (например, классические тетрациклины) при пероральном введении, что должно быть скорректировано за счет изменения величины доз и интервалов между приемами препарата. Бензилпенициллин, метициллин, карбенициллинразрушаются под действием кислоты желудочного сока и поэтому применяются только парентерально.
Важным, но не всегда учитываемым фактором, воздействующим на фармакокинетику, является лекарственная форма антибактериаль-
23
ного препарата. Так, при использовании различных солей препарата его кинетика может существенно меняться даже при одном способе введения (например, имеются существенные различия в фармакокинетике бензилпенициллина при его внутримышечном введении в виде натриевой и новокаиновой солей, а также бициллинов). Дляповышениястабильностиантибактериальныхпрепаратоввжелу- дочно-кишечном тракте созданы специальные лекарственные формы
– пролекарства (про-драг), которые, защищая активное начало от разрушения, быстро высвобождают его в крови. Подобными формами, например, карбенициллина, являются его эфиры – индониловый (кариндоциллин) и фениловый (карфециллин), которые способствуют полному всасыванию антибиотика при приеме внутрь.
Навсасываниеантибактериальныхпрепаратовмогутоказыватьсущественное влияние не только факторы, обусловленные свойствами препарата и организма, но и другие лекарственные средства, назначаемые одновременно с антибиотиком. Например, всасывание тетрациклина ухудшается при его одновременном применении с антацидами. На всасывание антибиотиков могут влиять и компоненты пищи. Так, тетрациклины образуют хелатные комплексы с двухвалентными ионами металлов, например, с железом, содержащимися в молоке и других пищевых продуктах. В связи с этим не рекомендуется принимать тетрациклины одновременно с пищей или сразу после еды.
Кроме того, целый ряд заболеваний сопровождается изменением всасываемости антибиотиков в желудочно-кишечном тракте.
Распределение антибактериальных препаратов в тканях зависит от их способности проникать через стенки капилляров и мембраны животных клеток и характеризуется величиной кажущегося объема распределения, то есть суммарным объемом биологических жидкостей,
вкоторых концентрация препарата равна его концентрации в крови. Высокий объем распределения имеют антибиотики, хорошо растворимые в липидах (тетрациклины, эритромицин, олеандомицин, налидиксовая кислота и т.п.) и способные проникать в животные клетки, низкий объем распределения – антибиотики, малорастворимые
влипидах (например, аминогликозиды) и соответственно распределяющиеся в основном во внеклеточном пространстве. Клиницистам важно помнить, что распределение антибактериальных препаратов в
24
органах и тканях неоднородно, поэтому следует знать те ткани и жидкости, которые имеют большой объем распределения. Это помогает выбрать антибактериальные препараты, которые наиболее эффективны в данном случае благодаря их максимальной концентрации в пораженном органе или ткани, учесть возможные побочные эффекты антибактериальных препаратов при превышении их допустимых концентраций в органе или ткани. Например, с секретом предстательной железы выделяются (в терапевтически существенных количествах) липидорастворимые антибиотики: эритромицин, олеандомицин, отчасти налидиксовая кислота, а также триметоприм и сульфаметоксазол, в костной ткани создается высокая концентрация линкомицина,
вбронхиальном секрете находят значительную концентрацию гентамицина, но меньше цефалоспоринов и ампициллина. Большинство антибиотиков интенсивно проникает в плевральную, асцитическую
ипрекардиальную жидкости (табл. 14.7). Труднопроходим для антибактериальных препаратов гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это обусловлено строением хориоидальной оболочки, значительными размерами молекул и недостаточной растворимостью антибиотиковвлипидах. ЛегчевсегочерезГЭБпроникаютлевомицетин, ристомицин, сульфаниламиды, так как они хорошо растворимы в липидах
имало связываются с белками плазмы. Концентрация левомицетина
вткани мозга больше, чем в крови, а в ликворе составляет 30 – 50% от уровня в крови. При менингитах улучшается проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина, ампициллина, рифампицина, оксациллина, аминогликозидов, тетрациклинов, сульфаниламидов и других препаратов, что обусловливает их успешное применение при менингитах. Приэтомотношениеуровняантибактериальногопрепаратавликворе куровнюеговкровивозрастает. Однако, несмотрянаточтосодержание аминогликозидов в ликворе повышается, их концентрация недостаточна для подавления большинства грамотрицательных бактерий. Поэтому при менингитах, вызванных синегнойной и кишечной палочками и другими микроорганизмами, целесообразно эндолюмбальное введение аминогликозидов.
Важным фактором, оказывающим влияние на распределение и выведение антибактериальных препаратов из организма, является их связывание с белками плазмы крови. Чем прочнее связь с плазмен-
25
ными белками, тем хуже они выделяются с мочой путем клубочковой фильтрации. Для препаратов, экскретирующихся канальцами, величина связывания с белками значения не имеет. Клиническое значение этого явления определяется тем, что антимикробной активностью и способностью распределиться в тканях и в крови обладает лишь не связаннаябелкамифракцияпрепарата. Вместестемсвязываниеантибактериального препарата с белками обратимо, поэтому потеря препаратов из крови компенсируется диссоциацией комплекса “антибактериальный препарат – белок”. Связывание протеинов может играть и положительную роль.
При воспалительных процессах благодаря непрочной связи между альбуминами и антибактериальным препаратом последний в виде активного препарата высвобождается и длительно обнаруживается в инфекционном очаге. Установлено, что бензилпенициллин, связывающийся с белком плазмы на 50%, подавляет рост микробов в ране
втечение 12 ч после введения, несмотря на его быстрое исчезновение из крови. Практическим следствием этого наблюдения является возможность создавать высокий уровень препарата при его струйном внутривенном введении. Поскольку при воспалительном процессе белки поступают из сосудов в ткани, концентрация связанного с ним антибактериального препарата достигает в очаге воспаления уровня, обнаруживаемого в крови. Однако на процесс связывания препарата и его высвобождение в инфицированных тканях оказывают влияние рН среды, взаимодействие с тканевыми метаболитами, другие лекарственные средства и агенты.
Эффективность антибактериальной терапии в значительной степени зависит от длительности циркуляции препарата в организме. Для характеристики этого фактора используют, как правило, два параметра: период полувыведения препарата и его клиренс. Например, почечный клиренс ампициллина ниже, чем у бензилпенициллина, в связи с чем при внутривенном капельном введении обоих препаратов
водинаковой дозе уровень ампициллина в крови в два раза выше, а его период полувыведения вдвое длиннее, чем у бензилпенициллина. Пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, диклоксациллин) тоже выделяются почками, но оксациллин выводится очень быстро и уровень его в крови в 4 раза меньше, чем уровень диклок-
26
сациллина при одинаковых дозах. Цефалоспорины также по-разному выделяются почками. Цефалоридин выводится медленнее, чем цефалотин, а концентрация последнего в крови более чем в два раза выше при введении адекватных доз. Механизм выделения антибиотиков почками различен.
Для антибиотиков, основным механизмом выделения которых является экскреция почками, недостаточность функции последних, обусловленная пожилым возрастом или патологией, оказывает значительное влияние на фармакокинетику, так как при этом замедляется скорость их выведения, что способствует кумуляции препаратов в организме. Для препаратов, характеризующихся низким терапевтическим индексом, то есть недостаточным разрывом между терапевтическими и токсическими дозами (например, аминогликозиды, полимиксин В, ристомицин и т.д.), постоянный контроль за их фармакокинетическими параметрами является обязательным условием безопасности их применения.
Для многих антибиотиков установлена в настоящее время корреляция между показателями, характеризующими выделительную функцию почек (клиренс эндогенного креатинина, концентрации мочевины и креатинина в крови), и периодом их полувыведения (T1/2). Выделяясь почками, антибиотики концентрируются в моче, где их уровень намного превышает наблюдаемый в крови, что следует использовать при лечении пиелонефритов и других заболеваний.
Значение концентрации антибиотиков в моче с позиций эффективности лечения определяется двумя факторами: возможностью ликвидации источника реинфекции почек при санации мочи и пропорциональной зависимостью концентрации антибиотика в ткани почек от его уровня в канальцевой моче. В корковом слое почек создается высокая концентрация аминогликозидов, ампициллина и цефалоспоринов, ноприпиелонефритеуровеньампициллинаикарбенициллина снижается наполовину от их уровня в крови, при этом уменьшается их концентрация в моче. Это следствие плохой диффузии препаратов и ухудшения концентрационной способности почек. Продолжительность циркуляции в организме больного антибиотиков (аминогликозидов, ристомицина, полимиксина и т.д.), основным механизмом выделения которых является экскреция почками, резко увеличивается.
27
Во избежание токсического действия таких препаратов необходимо корректироватьлечениеирежимвведениясучетомстепенипочечной недостаточности по существующим схемам. Однако эти схемы и номограммы не во всех случаях могут обеспечить выбор оптимальных режимов введения аминогликозидов, применение которых требует обязательного определения уровня их концентрации в крови.
Ряд антибактериальных препаратов экскретируется почками в неизмененном виде (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и т.д.). Некоторые антибиотики (доксициклин, левомицетин, рифампицин, линкомицин) инактивируются в результате метаболических превращений (главным образом, в печени). Левомицетин под действием глюкуронилтрансферазы превращается в лишенные биологической активности метаболиты, экскретируемые почками. Рифампицин метаболизируется в печени путем дезацетилирования, которое ведет к потере его активности в отношении грамположительных бактерий при сохранении активности против грамотрицательных микроорганизмов и микобактерий.
Продукты дезацетилирования цефалотина обладают в 2-16 раз меньшей активностью, чем исходный препарат. Только 5-15% антибиотиков не изменяются в печени и выводятся почками в активной форме путем клубочковой фильтрации.
На активность антибактериальных препаратов оказывает влияние рН мочи. В кислой среде активны триметоприм, новобиоцин, пенициллин, нитрофурановые препараты, в щелочной среде – стрептомицин, гентамицин, неомицин, эритромицин, сульфаниламиды, налидиксовая кислота. В комбинированном препарате из триметоприма и сульфаметоксазола первый компонент более активен, когда моча кислая, а второй – когда моча щелочная.
Следует почеркнуть, что у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, T1/2 большинства антибиотиков уменьшается во много раз и часть препарата осаждается на диализаторе. Это следует учитывать при определении дозы и режима введения лекарств.
Экскреция некоторых антибактериальных препаратов с желчью также важна для санации желчевыводящих путей при наличии в них инфекционного агента, особенно при нормальной функции печени. Но при хронической печеночной недостаточности значительно повы-
28
шаетсяуровеньвкровитакихантибактериальныхпрепаратов, какрифампицин, линкомицин, левомицетин, тетрациклины, эритромицин и т.д., что влечет за собой усиление не только общетоксических, но и гепатотоксических реакций, так как многие из перечисленных выше антибиотиков потенциально гепатотоксичны.
Таким образом, при печеночной недостаточности, протекающей нередко как печеночно-почечная недостаточность, кинетика препаратов, подвергающихся метаболическим превращениям в печени, изменяется (макролиды, рифампицин, фузидин и т.д.), что указывает на необходимость соответствующей коррекции антибактериальной терапии. Особую осторожность в этих условиях следует соблюдать при назначении потенциально гепатотоксических антибиотиков.
Оценка скорости выведения и концентрации антибактериальных препаратов в тканях и жидкостях организма свидетельствует о том, что в экскреции антибактериальных препаратов (кроме выведения с мочой и желчью) участвуют дополнительные механизмы. Так, амфотерицинВисчезаетизкровичерез8 чпослевнутривенноговведения. Однако только 5% этой дозы выделяется за 8 ч с мочой, а остальное количество обнаруживается в ней по окончании лечения в течение 2 мес. Долго сохраняются в тканях без потери активности тетрациклины. В виде инактивированных форм длительно обнаруживаются аминогликозиды и полимиксины. В экскреции эритромицина, линкомицина, доксициклинанарядусвыведениеммочой, желчью, связыванием тканями, участвуют неизученные механизмы.
Следует помнить, что при совместном назначении целого ряда препаратов в результате их взаимодействия могут появиться нежелательныереакцииилиснижениеэффективностидействиясульфаниламида или антибиотика.
С профилактической целью антибиотики применяют достаточно широко. Например, приревматизме, мочевойибронхолегочнойинфекции. При печеночной недостаточности подавление флоры кишечника позволяет предупредить или отсрочить кому. Для этого обычно назначают меньшие дозы препаратов, чем при лечении. Однако решение многих вопросов профилактического лечения вызывает трудности, например, проведение профилактической терапии у больного вирусной легочной инфекцией, необходимость профилактики инфекционного эндокардита у больных пороками сердца при экстракции зуба и т.п.
29
2.3. Отдельные группы антибактериальных препаратов
Пенициллины
В настоящее время антибиотики группы пенициллинов делят (С.М. Навашин, И.П. Фомина, 1982) на природные пенициллины и их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем [9].
Классификация пенициллинов
1.Природные пенициллины (бензилпенициллин, его калиевая и натриевая соли и эфиры, феноксиметилпенициллин, бициллин I, бициллин III, бициллин V).
2.Полусинтетические пенициллины:
а) пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов (в том числе образующих пенициллиназу множественно устойчивых стафилококков): метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин;
б) широкого спектра действия:
активные в отношении большинства грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (за исключением пенициллиназообразующих стафилококков) микроорганизмов: ампициллин, гетациллин, пивампициллин, талампициллин, амоксициллин; активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий: карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мез-
лоциллин, пиперациллин; с преимущественной активностью в отношении грамотрицатель-
ных бактерий: мециллинам, пивмециллинам, бакмециллинам, ацидоциллин (активны в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл, сальмонелл, шигелл и т.д.);
комбинированные антибиотики: ампиокс (ампициллин-оксацил-
лин, 2:1);
кислотоустойчивые, ноинактивируемыепенициллиназой: фенетициллин, пропициллин (применение ограничено приемом внутрь, не имеют преимуществ перед феноксиметилпенициллином) [6].
Бензилпенициллин представляет собой одноосновную кислоту. В виде свободной кислоты препарат плохо растворим в воде и нестоек, поэтому в медицинской практике применяется в виде хоро-
30