РЕАКЦИИ ПО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ
.pdf
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
O |
|
O |
|
O |
|
|
O |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
-O |
P |
O |
P |
O |
P |
O |
|
O |
R3 |
R6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
||
|
O- |
|
O- |
O- |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
R2 |
R7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
(N) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
N |
|
|
|
|
(CH3-O-) -O |
P |
O |
|
O |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(S) |
O |
(N) |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H OH |
|
То чк и м о ди ф и к ац и и , до п уск аю щ и е введен и е ш и ро к о го сп ек тра зам ести тел ей с со хран ен и ем субстратн ы х сво й ств ди н ук л ео ти дтри ф о сф ато в
Субстратные свойства удовлетворительные, определяются строением линкерной группы
Модификация, приводящая к проявлению |
|
терминирующих свойств |
61 |
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
•Существует два основных механизма, по которым
протекают реакции нуклеофильного замещения: SN1 и
SN2.
•SN1-Реакция – мономолекулярное нуклеофильное замещение. Реакция, протекающая через карбокатион. Несогласованный двухстадийный процесс.
•SN2-Реакция – бимолекулярное нуклеофильное замещение. Согласованный процесс, т.е. одностадийная реакция, в которой исходное соединение и продукт разделяет только переходное состояние.
•Следует обратить внимание, что нуклеофильная атака метильной или другой алкильной группы протекает
легко только в том случае, если атом углерода присоединен к какому-либо атому, несущему
положительный заряд. |
62 |
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
•Химическая природа уходящей группы сильно влияет как на скорость реакции нуклеофильного замещения, так и на положение равновесия. Уходящая группа должна иметь пару электронов и несет отрицательный заряд. Существует обратное соотношение между основностью частицы и ее способностью быть уходящей группой. Считается, что лучшей уходящей группой при реакциях нуклеофильного замещения является анион сильной кислоты. В водной среде, например, фосфат-ион – гораздо лучшая уходящая группа, чем ОН-, а пирофосфат и триполифосфат – даже еще лучшие уходящие группы. Студенты иногда спрашивают: «Откуда я знаю, какой атом в сложной структуре будет атакован нуклеофилом?». Наиболее простой ответ звучит так: «Ищите углерод, несущий лучшую уходящую группу, потому что при прочих равных условиях именно этот углерод наиболее легко будет подвергаться атаке».
63
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
•По SN1 механизму могут протекать реакции, при которых возможно образование устойчивого карбокатиона. К этому типу реакций относятся реакции с участием соседней группы. Если в одной и той же молекуле имеется хороший нуклеофил (например, O, S или N) и уходящая группа, и они разделены двумя атомами, то может произойти внутримолекулярное замещение уходящей группы. На второй стадии внешний нуклеофил (функциональная группа нуклеиновой кислоты в нашем случае) замещает внутренний нуклеофил у того углеродного атома, с которым он связывается. Реакция соседней группы описанного типа приводит в целом к сохранению конфигурации атома углерода, связанного с уходящей группой.
64
СПБГУАП группа 4736Химическаяhttps://new.guap.ru/i03/contactsмодификация
гетероциклических оснований.
Алкилирующие реагенты
•Изучение действия алкилирующих агентов на НК привлекает большое внимание; литература, посвященная этому вопросу, весьма обильна и часто противоречива. Наиболее полно материал представлен в книге «Органическая химия нуклеиновых кислот» под редакцией Н.К. Кочеткова и Э.И. Будовского.
•С одной стороны, многие алкилирующие реагенты являются мутагенами и канцерогенами, а с другой стороны, реакции алкилирования, осуществляемые в мягких условиях, широко используются для исследования структуры и функции полинуклеотидов.
•Алкилгалогениды. Первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в терапии злокачественных заболеваний сразу после второй мировой войны, были иприт и его азотистый аналог.
•Эфиры серной кислоты (диметилсульфат)
•N-метил-N-нитрозосоединения и диазометан
65
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
•Характерный пример участия соседней группы мы находим в реакциях горчичного газа [бис-(2-хлорэтил)сульфида или иприта] или его азотистого аналога. Горчичный газ отличается сильным кожно-нарывным действием и является токсичным при концентрации в воздухе 1 м. д. (миллионная доля). Его высокая реакционная способность и токсичность связаны с эффектом участия соседней группы. Способность к легкому раскрытию кольца при нуклеофильной атаке делает трехчленные кольца сильнейшими алкилирующими агентами.
•
66
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
Азотистые аналоги иприта. Механизм SN1
Alk |
|
|
Alk |
+ |
CH |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
N |
CH CH Cl |
|
N |
|
|
Ar |
2 |
2 |
Ar |
|
|
|
|
|
CH |
||
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
Alk |
|
|
|
|
|
|
+H O |
|
N |
CH CH OH |
|
||
|
|
|
2 |
2 |
|
|
|
|
2 |
Ar |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
+Nucleophile |
|
|
|
|
|
|
|
|
Alk |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
CH CH |
2 |
Nucleophile |
|
|
|
Ar |
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
67
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
Алкилирующие соединения латентной активности
•Алкилирующие агенты являются одной из самых
распространенных групп из всех применяемых в настоящее время противоопухолевых препаратов.
Одно из направлений создания модифицированных более селективно действующих алкилирующих препаратов, содержащих в молекуле хлорэтиламиногруппы, основано на принципе получения соединений латентной активности
NH |
N(CH CH Cl) |
2 |
|
|
|||
|
2 |
2 |
|
|
P |
|
|
O |
O |
|
|
|
|
|
|
N’-бис-( -хлорэтил)-N’-О-триметиленовый эфир диамида фосфорной кислоты (циклофосфан). Является алкилирующим цитостатическим препаратом.
68
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
Образование активной формы циклофосфана происходит в
результате действия оксидаз микросом
69
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
Действие монозамещенных ( -хлорэтил)-аминов и ( -хлорэтил)-сульфидов
•Монозамещенные ( -хлорэтил)-амины и ( -хлорэтил)-
сульфиды чрезвычайно легко взаимодействуют с нуклеофильными агентами.
•Реакция протекает через промежуточное образование циклического сульфониевого или циклического иммониевого ионов. Ниже сопоставляется относительная реакционная
способность нуклеозидов при их взаимодействии с диэтил- ( -хлорэтил)амином (рН 7, 40 0С)
• |
Гуанозин |
– 3000 |
• |
Аденозин |
– 850 |
• |
Дезоксицитидин |
– 500-600 |
• |
Тимидин |
- 40 |
•С одной стороны, многие алкилирующие реагенты являются мутагенами и канцерогенами, а с другой стороны, реакции алкилирования, осуществляемые в мягких условиях, широко используются для исследования структуры и функции полинуклеотидов (вспоминаем метод Максама-Гилберта).
• |
70 |
|