1)Дофамин. Синтез и постсинаптическое действие.

• Группа катехоламинов

• Выступает в качестве нейротрансмиттера и гормона одновременно

• Дофамин-гормон вырабатывается мозговым веществом надпочечников

• Дофамин-нейротрансмиттер – областью среднего мозга, называемой «черным телом», а также в вентромедиальной части покрышки среднего мозга

Синтезируется из L-тирозина, который под действием тирозингидроксилазы превращается в L-ДОФА, который затем под действием ДОФА-декарбоксилазы в дофами

• Накапливается в пузырьках

• Снижение образования дофамина происходит благодаря торможению активности тирозингидроксилазы

• Деградируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), катехол-О-метилтрансферазой (KOMT)

• Ведущая роль в прекращении действия дофамина принадлежит механизмам обратного захвата (опосредуется специальным белком-транспортером) — точка приложения кокаина и амфетамина

• Способствует как повышенному настроению и эмоциональному удовлетворению, так и нестандартной активности головного мозга (в том числе, вероятно, и творческой)

· Играет важную роль в «системе поощрения»

1)Вырабатывается во время деятельности, доставляющей удовольствие

2)Мозг использует дофамин для мотивации полезных действий

Постсинаптическое действие дофамина опосредуется целым семейством рецепторов:

- Дофаминовые D1-, D5-рецепторы сопряжены с GsG-протеином, который усиливает продукцию цАМФ, они широко представлены в различных отделах головного мозга, получающих дофаминергическую иннервацию

- D2-, D3-, D4- рецепторы сопряжены с Gi-протеином, который тормозит продукцию цАМФ, обнаружены преимущественно в кортиколимбических зонах головного мозга

- D2-рецепторы могут блокироваться нейролептиками, стимулироваться препаратами для ослабления симптомов болезни Паркинсона

!!!Заболевания, связанные с нарушениями нейротрансмиссии дофамина: шизофрения и паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство.

2)Четыре главные дофаминергические системы ЦНС. 4 главные дофаминергические системы в ЦНС

(А) Стриопалидарная система; нигростриальный дофаминовый путь проектируется от substantia nigra к basal ganglia

• управление движениями

(В) Мезолимбическая система; мезолимбический дофаминовый путь проектируется от среднего мозга к nucleus accumbens — прилежащее ядро - лимбической системы

• отвечающей за многие виды эмоционального поведения

• типа эффектов радости, эйфории при употреблении наркотиков,

• возникновения галлюцинаций при психозах.

(C) Мезокортикальная система; мезокортикальный дофаминовый путь, тесно связан с мезолимбическим дофаминовым путем (В). Он также проектируется от среднего мозга, но аксоны проходят в лимбическую кору мозга

• опосредует как позитивные, так и негативные психотические симптомы

• когнитивные побочные эффекты нейролептического средства при его применений

(D) Нейрогипофизарная система; тубероинфундибулярный дофаминовый путь проектируется от гипоталамуса (релизинг-факторы) до гипофиза.

• секрецией пролактина

3)Серотонин. Синтез и постсинаптическое действие.

Относится к группе биогенных аминов / группа индолилалкиламинов:

Образуется в стволе головного мозга и энтерохромаффинных клетках кишечника,

• синтезируется из аминокислоты триптофана после того как эта аминокислота транспортируется в серотониновый нейрон (нужна глюкоза и солнечный свет).

• Ферменты триптофангидроксилаза и триптофандекарбоксилаза трансформируют триптофан в конечный продукт — серотонин, который скапливается в синаптических пузырьках до тех пор, пока не поступит нейронный импульс для его выброса.

• Локализация: ядра шва в ростральной части моста, нейроны дают проекции к лимбической системе, базальным ганглиям, коре больших полушарий.

Сейчас известны по крайней мере четыре главных типа серотониновых рецепторов (всего их 17) различных по фармакологическим и молекулярным свойствам. Имеется ключевой пресинаптический серотониновый рецептор — 5-HT1D-рецептор, а также множество других постсинаптических серотониновых рецепторов (5-HTn, где n — буквенно-цифровые обозначения подтипа).

• Есть 5-HT-гормон и 5-HT-нейротрансмиттер.

• Серотониновый нейрон имеет пресинаптический транспортный насос аналогичный дофаминовому.

• Норадреналин ингибирует выброс серотонина, действие их транспортных систем является схожим. Ещё 5-HT разрушается ферментом МАО, превращаясь в неактивный метаболит.

• 5-НТ играет важную роль в регуляции эмоционального поведения, двигательной активности, пищевого поведения, сна, терморегуляции, участвует в контроле нейроэндокринных систем.

• Структурно сходен с ЛСД.

Известно, по крайне мере, 5 проводящих путей для разнообразных регулирующих влияний серотонина: ( необязательно, но пусть будет !!!!)

1. Эффекты антидепрессантов связаны с блокадой серотонинового насоса — это путь от шва среднего мозга до префронтальной коры. Этот проводящий путь к префронтальной коре опосредуют влияние серотонина на когнитивные функции.

2. Действие лекарств при обсессивно-компульсивном расстройстве, вероятно, опосредовано путем от шва среднего мозга до базальных узлов.

3. Путь от шва до лимбической коры — регулирующие функции серотонина на эмоции, включая панику и тревожность.

4. Влияние серотонина на пищевое поведение и аппетит связаны с путем от шва среднего мозга до гипоталамуса.

5. Влияния серотонина на половое функционирование могут быть связаны с путем, который проецируется от шва вниз в спинной мозг.

Есть еще другие серотониновые центры в мозговом стволе, которые влияют на регуляцию цикла сна.

Серотониновые нейроны из серединного шва среднего мозга и дофаминовые нейроны из черной субстанции проецируются на базальные ганглии, где могут взаимодействовать, причем серотонин тормозит выброс дофамина.

4)Шизофрения. Основные симптомы. Продуктивная и негативная симптоматика. Особенности нарушений мышления при шизофрении.

Симптом	Локализация групп симптомов
Позитивные симптомы шизофрении	Мезолимбический путь	Бред Галлюцинации Искажения и избыточность в речевой продукции и коммуникации Дезорганизованная речь Дезорганизованное поведение Кататоническое поведение Ажитация
Негативные симптомы шизофрении	Мезокортикальный путь к префронтальной коре	Уплощенный аффект Эмоциональная отгороженность Малоконтактность Пассивность Aпатическая социальная изоляция Затруднения в абстрактном мышлении Недостаток спонтанности Стереотипное мышление Ограничения в беглости и продуктивности мышления и речи Ограничения в инициировании целенаправленного поведение Ангедония Нарушения внимания Негативные симптомы, выявляемые с помощью наблюдения Бедность речи Пренебрежение уходом за собой Ограниченный зрительный контакт Негативные симптомы, выявляемые с помощью опроса Сниженная эмоциональная отзывчивость Сниженный интерес Снижение социальных побуждений
Когнитивные симптомы шизофрении	Мезокортикальный путь к дорсолатеральной префронтальной коре	Проблемы с обозначением целей и следованием им Проблемы с распределением внимания Проблемы с сосредоточением внимания Проблемы с удержанием внимания Проблемы с функциями оценки Проблемы с мониторингом выполненных действий Проблемы с определением приоритетов Проблемы с модулированием поведения на основе социальных сигналов Проблемы с последовательным научением Сниженная беглость речи Трудности с решением конкретных задач
Симптомы агрессии	Орбитофронтальная кора
Аффективные симптомы шизофрении	Мезокортикальный путь к вентромедиальной коре	Депрессивное настроение Тревожное настроение Чувство вины Напряжение Раздражительность Беспокойство

5)Формы шизофрении.

Параноидная	Паранойяльный синдром (без галлюцинаций, стройность бреда) Параноидный синдром (психические автоматизмы, псевдогаллюцинации) Парафренный синдром (нелепые идеи величия, конфабуляторный бред)
Кататоническая	Ведущий — синдром люцидной кататонии
Гебефреническая	Ведущий — гебефренический синдром
Простая	Продуктивные симптомы мало выражены/отсутствуют, ведущий - апатико-абулический синдром

6)Нейролептики. Мишень воздействия. Основные направления клинического действия. Показания к назначению нейролептиков. Типичные и атипичные нейролептики. Их различия.

Антипсихотики Основные направления клинического действия

• Глобальное антипсихотическое или инцизивное

• Первичное седативное (затормаживающее)

• Селективное антипсихотическое

• Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее, антиаутистическое) антипсихотическое

• Депрессогенное

• Нейротропное (экстрапирамидные и нейро-вегетативные нарушения)

• Соматотропное

Виды антипсихотиков

• Традиционные (классические, типичные, 1 поколения)

• Атипичные

Традиционные антипсихотики

• Антагонизм к Д2-рецепторам делает антипсихотик традиционным

• Терапевтическое действие связано с блокированием Д2-рецепторов в мезолимбическом дофаминовом тракте (влияние на позитивную симптоматику)

но к сожалению

• Мезолимбический путь является общим конечным путем всей системы подкрепления и вознаграждения => пациенты становятся апатичными развивается ангедония. Возникают нарушения мотивации, утрачивается интерес и удовольствие от социальных взаимодействий (очень схоже с негативными симптомами шизофрении)

• Блокируют Д2-рецепторы мезокортикального пути, где и так может быть недостаток дофамина, => усугубление негативных и когнитивных симптомов=>

• НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ ДЕФИЦИТАРНЫЙ СИНДРОМ

• Блокируют Д2-рецепторы нигростриатного пути => двигательные нарушения — ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПАРКИНСОНИЗМ (экстрапирамидные симптомы)

• Если Д2-рецепторы нигростриатного пути заблокированы в течение продолжительного времени => гиперкинетическое двигательное расстройство — поздняя дискинезия

• Блокируют Д2-рецепторы тубероинфундибулярного пути =>

• Гиперпролактинемия (галакторея, аменорея, ускорение деминерализации костей, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела)

• Блокируют М1-холинергические рецепторы => сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, когнитивные нарушения

• НО Блокирование мускариновых рецепторов снижает выраженность экстрапирамидных симптомов (за счет обратных отношений между дофамином и ацетилхолином в нигростриатном пути) =>

• При применении антипсихотиков выраженными антихолинергическими свойствами риск развития экстрапирамидных симптомов ниже

• Можно одновременно дополнительно назначать антихолинергический препарат

• Блокируют гистаминовые H1-рецепторы (увеличение массы тела и сонливость)

• Блокирование а1-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия и сонливость)

Атипичные антипсихотики

• Низкий потенциал развития экстрапирамидных симптомов

• Меньшая выраженность гиперпролактинемии

• Равная (по сравнению с классическими) степень антипсихотической активности

• Что принято понимать под атипичностью?

• Сочетание антагонизма к Д2-рецепторам с антагонизмом к серотониновым 5НТ_2а-рецепторам

Принцип действия

• 5НТ_2а-рецепторы, расположенные на корковых пирамидных нейронах, опосредуют процесс возбуждения, а значит, могут увеличивать высвобождение глутамата в нижележащих структурах, глутамат, в свою очередь, регулирует высвобождение дофамина в нижележащих структурах.

• 5НТ_2а-рецепторы — «тормоза» высвобождения дофамина в полосатом теле

• Антагонисты 5НТ_2а-рецепторов (атипичные нейролептики) разрезают «тормозной трос» (т.е. стимулируют высвобождение дофамина в полосатом теле) => низкий риск развития экстрапирамидных симптомов

• Сложное влияние на дофаминовую активность за счет антагонизма к серотониновым 5НТ_2а-рецепторам –

• В мезолимбическом пути увеличения высвобождения дофамина не происходит

• В нигростриатном, мезокортикальном (?) и тубероинфундибулярном- увеличивается высвобождение дофамина

• Частичный агонизм к 5НТ1а-рецепторам => увеличение высвобождения дофамина в полосатом теле

• Частичный агонизм к Д2-рецепторам (принцип «в самый раз»)

Другие эффекты атипичных антипсихотиков

• Антидепрессивное действие при биполярной и униполярной депрессии

• Антиманиакальное действие

• Анксиолитическое действие

• Седативно-снотворное и седативное действие

• Кардиометаболическое действие

7)Побочные действия. Осложнения терапии нейролептиками. Злокачественный нейролептический синдром. Диагностика. Терапия.