РЕАКЦИЯ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ

Жизнь клетки в условиях гомеостатического баланса - это постоянное приспособление к различным воздействиям. При взаимодействии с разными клетками эффекты одного и того же причинного фактора могут быть разными. Исходя из этого, целесообразно рассматривать патологический процесс как результат взаимодействия между патогенными факторами и факторами внутреннего реагирования клетки, определяющими ее ответную реакцию (резистентность, реактивность, адаптационные и компенсаторно-приспособительные возможности).

 

ПРИЧИНЫ И РЕАКЦИЯ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ

Повреждение клетки - это типовой патологический процесс, в основе которого лежит изменение внутриклеточного гомеостаза (структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции), ведущее к нарушению ее жизнедеятельности.

Повреждение клетки проявляется на структурном, функциональном, физико-химическом, биохимическом и термодинамическом уровнях (рис. 1).

Классификация повреждений клетки базируется на нескольких принципах

Патология клетки может быть результатом непосредственного влияния на клетку патогенного агента (первичное повреждение) или развиваться в результате опосредованного нарушения состояния внутренней среды организма (вторичное повреждение).

Характеристика факторов повреждения

По своей природе факторы повреждения разделяют на:

1. Физические:

-          механические (растяжение/сдавление) – вызывают деформацию клетки, устойчивость к  которой зависит от характеристик плазмолеммы и цитоскелета;

-          - термические (снижение или повышение температуры) – следствием действия которых является нарушение активности ферментов, рецепторов, структурных и транспортных белков;

-          - радиационное повреждение – обусловлено действием активных радикалов и мутаций.

2. Химические:

-          - изменение осмотического равновесия  (гипер- и гипоосмия) – определяет уровень гидратации и объем клетки;

-          регуляторные молекулы (гормоны, медиаторы, цитокины, факторы роста) – повышение или снижение концентрации которых вызывает нарушение работы систем внутриклеточной сигнализации;

-          субстраты – изменение их доступности сопровождается  нарушением метаболизма и работы энергетического аппарата клетки;

-          антитела, способные инициировать цитотоксические процессы;

-          ионы;

-          экзогенные токсины и цитотоксические факторы, следствием действия которых является блокирование эффекторных и регуляторных молекул, инициация оксидативного повреждения биомембран и нарушения метаболизма.

3. Биологические:

-          вирусы, трансфекция которых в геном клетки обусловливает включение программ восстановления интактности генома (репаративная регенерация) или апоптоза;

-          бактерии и их продукты (токсины, ЛПС, катаболиты), вызывают нарушения метаболизма, инициируют перекисное окисление липидов и повреждение биологических мембран клетки;

-          яды, токсические продукты – нарушают работу систем внутриклеточной сигнализации и метаболического аппарата клетки.

Понимание механизмов реакции клетки на действие повреждающих факторов предполагает знание не только специфики действия самого причинного фактора, но и исходного состояния клетки.

 

В конечном итоге действие различных причинных факторов приводит к включению  стереотипных реакций клетки на повреждение, включая нарушение:

1. генетического аппарата;

2. работы систем внутриклеточной сигнализации – нарушение Са²⁺-гомеостаза;

3. энергетического обеспечения клетки

4. метаболизма и пластических процессов.

5. целостности мембран и транспортных процессов

Конечным результатом этих изменения является нарушение функции и/или гибель клетки

ПРИНЦИПЫ РЕАКЦИИ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА КЛЕТКИ

Нарушение генной экспрессии лежит в основе различных заболеваний, включая наследственную и врожденную патологию

Геном соматической клетки насчитывает миллионы различных генов, кодирующих структуру органических соединений в составе клетки и ее секреторных продуктов, а также ряд генетических программ, контролирующих реакции клетки на внешние воздействия.

Результатом нарушения генной экспрессии  может быть нарушение как структуры синтеза различных белковых молекул, так и процессов, характеризующих жизнедеятельность клетки (деление, рост, дифференцировку, выполнение специфической функции, старение и гибель). Нарушение целостности генома лежит в основе развития наследственной и врожденной патологии.

Ведущим фактором развития наследственной патологии являются МУТАЦИИ

Мутации - стабильно наследуемое повреждение ДНК.

Виды мутаций:

• генные

• хромосомные

Выделяют также 2 разновидности хромосомных мутаций

• изменение структуры хромосом.

• аномалии количества

Аномалии количества определяют изменения в геноме (геномные мутации).

 

ПО механизму влияния и значимости генные мутации бывают:

-     регуляторные – мутация в 5`- или в 3`-участке гена

-      миссенс-мутации – замена нуклеотида в кодирующей части гена (транцизия, трансверсия), что ведет к замене аминокислоты в белке

-      нонсенс-мутация – замена нуклеотида в кодирующей части гена вызывает образование стоп-кодона (например, ТАА)

-      сплайсинговые – мутация, которая затрагивает сайты сплайсинга или образует новые сайты сплайсинга в интронах

-      молчащие мутации  – мутации, не имеющие фенотипических проявлений

-      динамические (мутации экспансии, 1991) – патологическое увеличение количества тринуклеотидных повторов (дупликации, инсерции), которые локализованы в кодирующих или регуляторных участках гена.

 

МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ И КОРРЕКЦИИ КЛЕТКОЙ МУТАЦИЙ основаны на принципе поддержания интактности генома. К ним относятся:

1. Диплоидность и дублирование генетической информации (аллели). Двойная спираль ДНК повышает  надежность хранения генетической информации, так как при повреждении одной нити ДНК сохраняется возможность восстановить программную запись за счет второй нити.

2. Многофакторный контроль генной экспрессии (взаимодействие транскрипционных факторов, репрессоров).

3. Репарация ДНК. Требует участия четырех ферментов: эндонуклеазы, вырезающей поврежденный участок, экзонуклеазы, разрушающей  дефектную цепь, ДНК-полимеразы, синтезирующей восстановленную последовательность и лигазы, вставляющей фрагмент ДНК на место. При двойных разрывах ДНК ее восстановление становится невозможным ввиду отсутствия матрицы. Благодаря системе репарации ДНК исправляется до 95 % спонтанных мутаций  (от  1 000 до 1 000 000 повреждений молекулы ДНК в клетке в течение суток)

   1. Апоптоз – запрограммированная гибель клетки. Нарушение интактности генома в любом периоде ведет к остановке клеточного цикла, и при необратисмости повореждения ДНК – к гибели клетки (см. далее).

   2. Антиоксидантные ферменты (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатион-пероксидаза и пр.)

   3. Иммунная система, обеспечивающая элиминацию антигенов, противоопухолевый контроль.