Принципы реакции клетки на нарушение работы систем внутриклеточной регуляции

Любая клетка в организме человека находится под контролем регуляторных систем, включая:

-          межклеточные кооперации (цитокины, адгезионные молекулы),

-          ткане- и органо-специфические факторы (факторы роста, БАВ),

-          системные регуляторы (нейромедиаторы, гормоны)

 Система регуляции деятельности клетки включает следующую цепь событий

Изменение параметров внеклеточной среды включает каскад событий, определяющих изменение биохимического, структурного и функционального состояния клетки, ее повреждение или адаптацию к действующему фактору.

 

ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫЕ СВЯЗИ В НАРУШЕНИИ РАБОТЫ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

В основе развития дизрегуляторной патологии клетки могут лежать:

1. 1. Нарушение внешней регуляции вследствие:

• отсутствия лиганда, например, при перерезке нерва дефицит нейромедиаторов и нейротрофических факторов приводит к атрофии мышц. Кроме того, ряд лигандов (факторы роста) являются факторами выживания для клетки, их отсутствие приводит к включению программы апоптоза;

• дефицита лиганда: например, дефицит АКТГ вызывает снижение пролиферации и секреторной активности клеток коры надпочечников;

• избытка лиганда: например, избыток глюкокортикоидов вызывает избыточный апоптоз лимфоцитов;

• наличия конкурентных лигандов (например, лекарственные препараты, связывающиеся в рецепторами и предотвращающие их активацию).

1. Нарушение рецепторного звена при нормальной концентрации лигандов могут быть обусловлены:

• отсутствием рецепторов вследствие нарушения экспрессии генов или изменением количества рецепторов;

• изменением химической структуры белков-рецепторов (генетические мутации, денатурация белков);

• изменением чувствительности (сенситивности) рецепторов (при нарушении сопряжения с G-белком и системой вторичных посредников десенситизации);

• конформационными изменениями рецепторов вследствие модификации химического состава мембран.

1. Нарушение работы системы вторичных посредников и пострецепторных событий. Даже при условии нормальной связи рецепторов с лигандами ответ клетки может оказаться неадекватным вследствие изменения:

• · активности ферментов, определяющих образование молекул вторичных посредников (аденилатциклаза, фосфолипазы и пр). Результатом этого является избыточное или недостаточное образование мессенджера, что запускает каскад событий, определяющих эффекты на уровне исполнительного аппарата;

• · баланса между конкурирующими системами вторичных посредников;

• · активности ферментов, разрушающих или снижающих уровень вторичного посредника (фосфодиэстеразы или Са²⁺-АТФазы, закачивающей Са²⁺ в депо).

 

Одним из наиболее частых (типовых) вариантов повреждения клетки вследствие нарушения системы сигнализации является нарушение Са²⁺-гомеостаза.

Это обусловлено ролью Са²⁺ в регуляции жизнедеятельности клетки. Повышение уровня этого мессенджера приводит к нарушению регуляции:

• морфогенетических процессов: адгезия, миграция, пролиферация, дифференцировка, межклеточные кооперации, апоптоз;

• функциональной активности: возбуждения, передача нервного импульса, транссинаптическая передача, сокращение, секреция;

• редокс-потенциала клетки посредством регуляции НАДФ-Н-оксидазы.

НАРУШЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ГОМЕОСТАЗА Са2+

МЕХАНИЗМЫ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО Са²⁺:

1. Избыточное поступление Са²⁺ в клетку из внеклеточного пространства через плазмолемму (нарушение барьерной функции мембран, например, при активации перекисного окисления липидов, открытии Са²⁺-каналов).

2. Повышенная мобилизация Са²⁺ из депо (избыточная стимуляция).

3. Снижение секвестрации Са²⁺ (закачивания в депо), снижение активности Са²⁺-насосов гладкой эндоплазматической сети и Са²⁺-аккумулирующей функции митохондрий. Последнее связано со снижением (нарушением) транспорта электронов в дыхательной цепи и сопровождается дефицитом  АТФ.

4. Нарушение транспорта Са²⁺ из клетки в результате снижения активности Са²⁺-АТФазы и Na⁺,Ca²⁺-обменника плазмолеммы. Наиболее частым фактором, определяющим эти нарушения, является снижение энергопродукции (количества молекул АТФ) в  митохондриях.

 ПОСЛЕДСТВИЯ СТОЙКОГО ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО Са²⁺:

1. Нарушение специфических функций клетки (например, избыточное длительное сокращение гладкомышечных клеток стенки сосудов),

2. Активация свободнорадикального окисления → активация каскада ПОЛ → нарушение барьерной функции биомембран - активация протеолитических ферментов → разрушение структурных белков (цитоскелета) → повреждение клетки (дистрофия, некроз).

3. Стимуляция фосфолипазы А2, инициирующей запуск метаболизма арахидоновой кислоты → повышение проницаемости мембран и продукция клеткой медиаторов повреждения (простагландины, лейкоцитриены) → изменение характера межклеточных коопераций (диссоциация межклеточных контактов, запуск воспалительной реакции)

4. Провоспалительная активация клетки через стимуляцию экспрессии ядерного фактора NF-kB → повышение экспрессии провоспалительных цитокинов.

5. Разобщение окисления и фосфорилирования в митохондриях → снижение продукции АТФ → усугубление энергодефицита, тканевой гипоксии.

6. Активация системы, инициирующей апоптоз, через митохондриальные механизмы (репрессия Bcl-2, повышение Bax) и посредством активации эндонуклеаз (прямо или через  повышение уровня активных радикалов кислорода).

Рисунок. Патогенетические механизмы нарушения внутриклеточного гомеостаза Ca²⁺ .

 

Напряжение адаптационных механизмов клетки (стресс) ведет к активации универсальной системы реагирования клетки на повреждение (рис):