Фармакология морфина. Эффекты.

Морфин при системном введении оказывает угнетающее действие на ЦНС. Это проявляется нарушениями внимания, восприятия, памяти, ухудшением качества мышления. Помимо этого морфин усиливает действие угнетающих ЦНС веществ - наркозных и снотворных.

В терапевтических дозах морфин существенно изменяет эмоциональное состояние (субъективную оценку действительности и наших поступков). Морфин полностью устраняет отрицательные эмоции (напряжение, тревога, страх), но усиливает положительные эмоции (реакции вознаграждения и др.). Усиление положительных эмоций проявляется немотивированным ощущением радости - морфинной эйфорией, которая побуждает субъекта повторно испытывать это действие морфина.

В больших дозах морфин способствует наступлению сна. Однако вызываемый морфином сон отличается от естественного сна тем, что минимальные афферентные воздействия - шорохи, изменения освещенности, прикосновения и др. вызывают пробуждение. Это указывает на то, что на фоне разлитого охранительного торможения ЦНС (сон) морфин возбуждает корковые концы анализаторов.

Основной эффект, ради которого морфин используют в медицинской практике - обезболивание (Divinumopussedaredolorem).Морфин устраняет все основные виды болей - травматические (повреждение тканей), ишемические (нарушение кровообращения), спастические (спазм гладких мышц), боли при сдавлении тканей разрастающейся опухолью, воспалительные боли. Резистентны нейропатические боли (повреждение нервов).

Морфин угнетает отрицательные эмоции, и вегетативные реакции - повышение САД, миоз, тахикардию, усиление потоотделения,которые вызываются болью.

Морфин через центры среднего и продолговатого мозга меняет вегетативные функции организма. Возбуждает центр глазодвигательного нерва и вызывает миоз. Угнетает дыхательный центр: в терапевтических дозах уменьшает частоту и глубину дыханий, в токсических дозах вызывает периодическое дыхание Чейн-Стокса, а затем паралич дыхательного центра. Угнетает кашлевой центр и подавляет кашлевой рефлекс. У 85 % людей угнетает рвотный центр и препятствует развитию центральной рвоты; у 15 % - возбуждает рвотный центр, вызывает тошноту и рвоту. Возбуждает моторный отдел центра блуждающего нерва, вызывает брадикардию и бронхоспазм.

     Возбуждает спинальные преганглионарные симпатические нейроны, что приводит к повышению тонуса кольцевых гладких мышц органов ЖКТ, желче- и мочевыводяших путей; вызывает спазм всех сфинктеров. Снижает перистальтику и секрецию желудка и кишечника, угнетая пресинаптическое высвобождение Ацх из парасимпатических нервов, вызывает запоры.

Возбуждает спинальные разгибательные мотонейроны и усиливает сухожильные разгибательные рефлексы, но ослабляет сгибательные рефлексы. 

Механизм действия морфина.

Молекулярной мишенью обезболивающего действия и других эффектов морфина являются опиатные рецепторы, расположенные в мембранах центральных и периферических нейронов. Естественными лигандами этих рецепторов являются полипептиды - энкефалины, эндорфины, динорфин - которые синтезируются преимущественно в ГАМК-ергических нейронах, накапливаются в синаптических везикулах и высвобождаются аксонными терминалями этих нейронов параллельно с ГАМК. Постсинаптические опиатные рецепторы - классические метаботропные рецепторы, которые через Go белок усиливают К^+, но угнетают Са²⁺ проводимости мембран, а через Gi белок угнетают активность аденилатциклазы. Опиатные рецепторы делят на три подтипа, обозначаемые греческими буквами - μ-, δ- и κ-опиатные рецепторы. Морфин обладает наибольшим сродством к первому подтипу опиатных рецепторов.

Поскольку боль (ноцицептивная реакция) является системной реакцией организма механизм обезболивающего действия морфина надо рассматривать на этом уровне.

Возбуждение ноцицептивного нейрона приводит к генерации ПД, возбуждению сомы нейрона и высвобождению из аксонных терминалей во второй пластине заднего рога спинного мозга глутамата и комедиатора полипептида - вещества Р, которые возбуждают нейрон входа, и далее это возбуждение передается по спино-таламическим и параллельным путям в сенсорные зоны коры, где происходит интеграция болевой информации и превращение ее в ощущение боли. На уровне спинного мозга, на уровнях продолговатого, среднего и конечного мозга активность синаптических контактов, по которым течет поток ноцицептивной информации, контролируется тормозными интернейронами. Аксонные терминали этих нейронов высвобождают ГАМК и опиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины и др.). Опиоидные пептиды взаимодействуют с мю-опиатными рецепторами, расположенными пресинаптически на аксоне ноцицептивного нейрона, угнетают работу п/з Са²⁺ каналов и существенно ослабляют высвобождение передающих боль медиаторов (глутамат, вещество Р). Активация этих же рецепторов на дендритах нейронов входа вызывает повышение К⁺ проводимости, гиперполяризацию нарушение генерации ПД. Совокупность опиоидергических нейронов на всех уровнях ЦНС формирует антиноцицептивную систему, которая ослабляет или полностью устраняет возникшую в силу разных причин боль. Т. к. морфин активирует те же опиоидные рецепторы, можно утверждать, что морфин действует подобно антиноцицептивной системе.

  Распространение другой афферентной информации (температурной, тактильной, кинестетической) по проводящим путям спинного и головного мозга также контролируется ГАМКергическими нейронами, которые наряду с ГАМК выделяют не опиоидные, а другие полипептиды (парвальбумин, кальбиндин и др.). Поэтому морфин не влияет на другие виды чувствительности помимо болевой.

      Таким образом, механизм обезболивающего действия морфина сводится к следующим моментам:

     Молекулярный уровень - активация пре- и постсинаптических опиатных рецепторов центральных нейронов, участвующих в обработке болевой информации.

      Клеточный уровень - угнетение пресинаптического  высвобождения передающих боль медиаторов, нарушение генерации потенциалов действия (возбуждения) постсинаптических нейронов; угнетение межнейронной синаптической передачи.

      Системный уровень - имитация действия антиноцицептивной системы, приводящая к нарушению проведения ноцицептивной информации на всех уровнях ЦНС.

        Особенности распределения опиатных рецепторов определяют характер вызываемых морфином эффектов - возбуждающие или угнетающие. Например, обезболивающее действие, угнетение дыхательного и кашлевого центров обусловлено пре- или постсинаптическим угнетением возбуждащей глутамат-ергической синаптической передачи. Возбуждение же некоторых структур мозга - центр глазодвигательного или блуждающего нервов - обусловлено угнетением тормозных нейронов, вызываемым активацией опиатных рецепторов.

窗体顶端

窗体底端