3 курс / Фармакология / 2 семестр / л2.1 (Антиангинальные средства)

1

         Антиангинальные средства – лекарственные вещества, которые различными путями ослабляют гипоксию миокарда и применяются для предупреждения и купирования приступов ишемической болезни сердца (ИБС).

          Прежде чем заняться рассмотрением фармакодинамики и фармакокинетики антиангинальных средств, необходимо ознакомиться с регуляцией корнарного кровообращения и патогенезом ИБС.

          В отличие от ОПС тонус коронарных артерий мало зависит от активности сосудодвигательного центра и определяется, в основном, работой сердца.

         В покое, когда сила и частота сердечных сокращений минимальны, коронарные артерии спазмированы и объемная скорость коронарного кровотока (ОСКК) наименьшая. Когда человек выполняет физическую нагрузку или переживает эмоциональное возбуждение существенно возрастают сила и частота сердечных сокращений, что приводит к расслаблению коронарных артерий и увеличению ОСКК.

2

Нервные и гуморальные факторы вызывают расслабление коронарных артерий. В условиях нагрузки  возбуждается СДЦ, усиливается влияние симпатических нервов на бета-1 и бета-2 адренорецепторы в мембранах миоцитов коронарных артерий, и, поскольку плотность адренорецепторов в мембранах невелика, происходит незначительное расширение коронарных артерий. Основные коронарные вазодилататоры – гуморальные факторы аденозин и эндотелиальный фактор расслабления (ЭФР) оксид азота.

         При увеличении силы сердечных сокращений происходит массивное разрушение АТФ и накапливается конечный продукт метаболизма АТФ – аденозин. Он поступает во внеклеточную жидкость и активирует А2 аденозиновые рецепторы в мембранах миоцитов коронарных артерий, вызывая понижение их тонуса и увеличение ОСКК. При стимуляции работы сердца в эндотелии коронарных артерий образуется ЭФР, который является сильнейшим котонародилататором и в максимальной степени увеличивает ОСКК.

3

         Наиболее частой причиной ИБС лежит образование атеросклеротических бляшек и обтурация просвета коронарных артерий. При умеренной окклюзии коронарных артерий ОСКК в покое практически не изменяется, однако при увеличении силы и частоты сердечных сокращений ограниченный коронарный кровоток не обеспечивает адекватной доставки крови и кислорода ко всем участкам сердца. Возникает ишемия какого-то участка сердца, которая проявляется приступом стенокардии напряжения. В дальнейшем, когда над атероматозной бляшкой образуется тромб, происходит еще большее сужение просвета коронарной артерии и в покое коронарный кровоток становится недостаточным. Это проявляется стенокардией покоя – хроническая коронарная недостаточность. Помимо классической формы ИБС существует стенокардия Принцметалла, при которой нет атеросклероза, но наблюдается функциональный спазм коронарных артерий.

 

         Основные направления лечения ИБС:

         1.Расширение коронарных артерий и увеличение ОСКК;

         2.Угнетение работы сердца (снижение силы и частоты сердечных сокращений, уменьшение венозного притока к сердцу и преднагрузки, уменьшение ОПС сосудов и постнагрузки) и снижение потребности сердца в кислороде.

 

         Антиангинальные средства делят на три подгруппы:

 

         1.Средства, увеличивающие ОСКК

         Validolum,

         Dipiridamolum;

         2.Средства, снижающие потребность сердца в кислороде (бета-адреноблокаторы)

         Anaprilinum,

         Metoprololum,

         Nebivololum;

 

         3.Препараты смешанного действия (увеличивающие ОСКК и снижающие потребность сердца в кислороде)

         нитраты

         Nitroglycerinum,

         Tab. Sustac,

         Tab. Nitrong,

         Isosorbidi dinitras (Nitrosorbit);

         блокаторы п/з Са2+ каналов L-типа

         Verapamilum,

         Nifedipinum (Corinfar),

         Amlodipinum.

4

         Валидол (производное ментола) применяют в форме таблеток или капсул сублингвально. Он возбуждает чувствительные нервы в составе тройничного нерва, что приводит к активации СДЦ и через симпатические нервы рефлекторному расширению коронарных сосудов. Эффект наступает через 5 мин и длится до 20 мин (пока валидол не будет удален со слизистой полости рта). Препарат используют для купирования легких приступов стенокардии.

         Дипиридамол повышает уровень аденозина в тканях сердца. Это достигается двумя путями. Препарат угнетает активность фермента аденозиндезаминазы, который превращает аденозин в неактивный аденин. С другой стороны, дипиридамол препятствует инактивации аденозина путем его связывания с тканевыми белками, за которые дипиридамол конкурирует с аденозином. Аденозин активирует А2 аденозиновые рецепторы и расширяет коронарные артериолы в миокарде. Может вызвать «феномен обкрадывания» - ухудшение кровоснабжения эндокарда поскольку основная масса крови устремляется в миокард – и спровоцировать приступ стенокардии.  В настоящее время препарат используют для диагностики, но не лечения ИБС.

5

         Бета-адреноблокаторы ослабляют влияние симпатических нервов на сердце. В результате снижается сила и частота сердечных сокращений, а это приводит к уменьшению потребности сердца в кислороде. Блокируя, бета-адренорецепторы в коронарных артериях, прпараты повышают их тонус и уменьшают ОСКК. Однако это полностью нивелируется существенным снижением потребления кислорода, обусловленным ослаблением деятельности сердца. Бета-адреноблокаторы используют для купирования и предупреждения приступов стенокардии напряжения. При стенокардии покоя препараты, кроме небиволола, неэффективны из-за повышения тонуса коронарных артерий. Небиволол усиливает продукцию оксида азота, расширяет коронарные артерии и может использоваться при стенокардии покоя. При инъекционных путях введения антиангинальные эффекты развиваются через 5 – 20 мин, а при назначении внутрь – через 1 час. Продожительность действия анаприлина – 6 часов, метопролола – 12 часов, а небиволола – до 24 часов. Важнейшие побочные эффекты – бронхоспазм, угнетение внутрисердечной проводимости.     

6

         Наиболее длительную историю применения в качестве антиангинального средства имеет нитроглицерин (тринитроглицерин). Нитроглицерин является донатором ЭФР (оксида азота):

После всасывания в тканях, преимущественно в печени, нитроглицерин превращается в динитрат; в эндотелии сосудов динитрат восстанавливается до мононитрата, из которого при взаимодействии с тиоловыми группами образуется оксид азота.

         NO в цитоплазме миоцитов сосудов активирует фермент гуанилатциклазу, которая превращает ГТФ во вторичный посредник цГМФ. ЦГМФ активирует протинкиназу G (ПКG). ПКG препятствует образованию ИТФ при активации рецепторов, связанных с Gq белком, усиливает поглощение Са2+ в саркоплазматическую сеть и дефосфорилирует миозин, нарушая его взаимодействие с актином. Эти три компонента обеспечивают расширение коронарных артерий и увеличение ОСКК.

         Однако при внутривенном введении нитроглицерина наблюдают более мощное антиангинальное действие по сравнению с его введением в коронарные артерии. При системном введении нитроглицерин расширяет вены и венулы, снижает венозный приток к сердцу и ~ на 20 % снижает преднагрузку и потребление кислорода сердцем.

         При сублингвальном применении эффект нитроглицерина разыивается через 5 мин и длится до 40 мин. Для удлинения его действия созданы специальные лекарственные формы двуслойные таблетки Сустак, эффект которых при приеме внутрь развивается через 30 мин и за счет всасывания препарата из внутреннего слоя длится 4 – 6 часов. В таблетках Нитронг нитроглицерин находится в микрокапсулах, которые в кишечнике медленно разрушаются и обеспечивают всасывние препарата на протяжении 6 – 8 часов. Длительность антиангинального действия нитросорбита до 6 часов.

         При хроническом приеме нитратов развивается привыкание, которое связывают с истощением запаса тиоловых групп в эндотелии и нарушением образования NО. Важнейшие побочные эффекты – головная боль, покраснение и зуд лица, тахикардия, образование метгемоглобина.

7

         Блокаторы п/з Са2+ каналов (БКК) уменьшают поступление Са2+ из внеклеточной жидкости в цитоплазму миоцитов, расширяют коронарные артерии и увеличивают ОСКК. БКК, действуя на клетки синусного и атриовентрикулярного узлов, уменьшают ЧСС. Блокада Са2+ каналов в сократительных миокардиоцитах снижает ССС. Вызываемое БКК угнетение работы сердца существенно снижает его потребность в кислороде. Кроме того, БКК понижают тонус артерий и артериол большого круга кровообращения, уменьшают ОПС сосудов и постнагрузку сердца. Последнее способствует снижению  потребности сердца в кислороде.

         Как и нитраты, БКК используют для купирования и предупреждения приступов стенокардии напряжения и покоя. При в/в введении эффект верапамила развивается через 5 мин, при сублингвальном прменении эффект БКК развивается через 10 мин, при назначении внутрь – через 30 – 60 мин. Продолжительность действия верапамила и нифедипина 6 – 8 часов, амлодипина – более 24 часов. Важнейшие побочные эффекты – гипотензия, ортостатический коллапс, запоры.

8

Фармакотерапия атеросклероза

 

         По образному выражению терапевтов ИБС прочно стоит на железобетонном фундаменте атеросклероза. Поэтому антиангинальные средства являются средствами симптоматической терапии. Основное же направление в лечении ИБС – противоатеросклеротическая терапия.

         В основе атеросклероза лежит проникновение в эндотелий сосудов содержащих холестерин и триглицериды белково-липидных комплексов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). При повышении содержания в плазме крови ЛПНП они начинают поглощаться макрофагами, которые превращаются в «пенистые» клетки. Последние гибнут и в интиме сосудов откладывается холестерин и триглицериды. На остатки «пенистых» клеток садятся тромбоциты, которые выделяют факторы роста, вызывающие разростание эндотелия и мышечного слоя. Так формируется атеросклеротическая бляшка. На вершине бляшки образуется тромб, который существенно снижает проходимость сосуда. Причины, приводящие к развитию атеросклеролза многообразны. Прежде всего это генетически обусловденное нарушение жирового обмена с избыточной продукцией ЛПНП и ЛПОНП. Далее это воспалительные поражения эндотелия сосудов. Наконец, это усиление процессов свободнорадикального поражения эндотелия. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) удаляют отложения холестерина и жиров из эндотелия и препятствуют развитию атероматозных бляшек.

         Основные направления лечения атеросклероза:

1.Снижение в плазме крови концентрации атерогенных ЛПНП и ЛПОНП с помощью гиполипидемических средств;

2.Улучшение функционального состояния эндотелия сосудов с помощью антиоксидантов и ангиопротекторов;

3.Угнетение процессов тромбообразования.

 

К гиполипидемическим средствам относят:

Colestipolum,

Lovastatinum,

Atorvastatinum,

Gemfibrosilum,

Phenofibratum,

Acidum nicotinicum.

 

Колестипол анионобменная смола, которая связывает холестерин в кишечнике и препятствует его всасыванию в лимфатическую систему. В результате синтез желчных кислот гепатоцитами обеспечивается эндогенным холестерином. Это приводит к нарушению образования атерогенных ЛПОНП и последующей их трансформации в ЛПНП.

Статины – ловастатин и аторвастатин – угнетают активность фермента 3-окси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы и прекращают синтез холестерина на стадии мевалоновой кислоты. Снижение уровня холестерина в гепатоцитах сопровождается нарушением образования атерогенных ЛПОНП и ЛПНП. При хроническом использовании статинов особенно в комбинации с фибратами может развиться миопатия, характеризующаяся болями в мышцах конечностей.

9

Фибраты – фенофибрат и гемфиброзил – усиливают образование в эндотелиальных клетках липопротеинлипазы и белкового фрагмента (аполипопротеина) антиатерогенных ЛПВП. Липопротеинлипаза разрушает атерогенные ЛПОНП и усливает пермещение холестерина в желчь. Последнее способствует образованию желчных камней в желчном пузыре и желчевыводящих протоках.

Никотиновая кислота в больших дозах (2,0 – 3,0/сутки) угнетает липолиз в жировых клетках, снижает уровень жирных кислот в плазме крови и нарушает образование в гепатоцитах ЛПОНП. Препятствует катаболизму ЛПВП и повышает их уровень в крови.

         Все гиполипидемические средства при длительном использовании вызывают компенсаторное увеличение количества рецепторов ЛПОН преимущественно в мембранах гепатоцитов, что сопровождается усилением поглощения и снижением концентрации в плазме крови атерогенных липопротеинов.

         При повышении тонуса сосудов, на фоне сахарного диабета или гипотиреоза наблюдается усиление перекисного окисления липидов в эндотелии сосудов. Это вызывает повреждение эндотелия и в этих местах обычно образуются атероматозные бляшки. Поскольку усиление процессов свободнорадикального окисления обусловлено снижением активности антиоксидантной системы в качестве средств заместительной терапии используются препараты естественных антиоксидантов и их синтетических аналогов. Наиболее мощные антиоксиданты токоферол (витамин Е) и его синтетический аналог мексидол; кислота аскорбиновая (витамин С) обладает более умеренной антиоксидантной активностью. Препараты антиоксидантов благодаря наличию мобильных электронов и протонов нейтрализуют активные радикалы О₂^-, Н₂О₂^-, ОН^- и превращают их в нетоксичные вещества.

         Активация брадикининовых рецепторов в мембранах эндотелиальных клеток повышает концентрацию Са2+ в их цитоплазме, усиливает образование активных форм кислорода (О₂^-) и пероксинитрильных радикалов (NОО^-), которые разрушают эндотелиальные клетки и способствуют образованию атероматозных бляшек. Пармидин блокирует брадикининовые рецепторы, уменьшает вероятность повреждения эндотелиальных клеток и оказывает ангиопротективное действие.

         Активые формы кислорода и другие оксиданты угнетают активность ЦОГ2 в эндотелии сосудов. Это приводит к нарушению образования простациклина (ПГI2). В результате в сосудах нарушается соотношение простациклин/тромбоксан А2 в пользу тромбоксана, что приводит к усилению агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. Для предупреждения тромбэмболических осложнений назначают антиагреганты, препятствующие образованию тромбоксана (кислота ацетилсалициловая), либо блокирующие в мембранах тромбоцитов рецепторы АДФ (клопидогрель).