3 курс / Фармакология / 2 семестр / л2.3 (Лечение патологий пищеварительной системы)

1

Лечение нарушений секреторной функции

 

         Секреция желудочного сока осуществляется тремя типами клеток слизистой желудка. Главные клетки продуцируют неактивный протеолитический фермент пепсиноген. Обкладочные (оксинтные) клетки секретируют протоны (соляную кислоту), которые активируют пепсиноген. Добавочные клетки продуцируют слизь муцин, котрая защищает слизистую желудка от повреждения желудочным соком. Образование и выделение желудочного сока регулируется нервными, рефлекторными и гуморальными механизмами.

         Влияния блуждающего нерва, который образует синаптические контакты с секреторными клетками слизистой и с нейронами подслизистого сплетения, обеспечивают “базальную” или “нервную” фазу секреции. Когда пища поступает в желудок, включаются гуморальные и рефлекторные механизмы усиления продукции желудочного сока. К числу гуморальных факторов относят гистамин и гастрин. Гистамин продуцируется тучными клетками, которые расположены вблизи оксинтных клеток. Выделяющийся гистамин активирует Н2 гистаминовые рецепторы в мембранах секреторных клеток и усиливает выделение желудочного сока. Гастрин выделяется продуцирующими его G-клетками, расположенными в антральной части желудка, всасывается в кровь и активирует холецистокининовые рецепторы в секреторных клетках, в результате чего усиливается секреция желудочного сока. Поступление пищи в желудок растягивает его и нейтрализует кислоту в составе желудочного сока. В результате возбуждаются механо- и хемосенситивные нейроны, которые вовлечены в реализацию местных рефлексов, усиливающих выделение желудочного сока.

         При гастритах, язвенной болезни и опухолях желудка нарушается секреторная функция желудка. Она может усиливаться (гиперсекреторный синдром) и уменьшаться или прекращаться (гипосекреторный и ахилический синдромы). Лечение этих синдромов осуществляется различными группами лекарственных веществ.

         Существуют два основных направления в лечении гиперсекреторного синдрома. Первое направление сводится к уменьшению выделения желудочного сока (уменьшение его объема). Второе направление сводится к снижению активации пепсиногена и уменьшению переваривающей активности желудочного сока.

         Уменьшение выделения желудочного сока достигается назначением трех групп лекарственных веществ. Из М-холиноблокаторов используют:

 

         1.Atropini sulfas,

         2.Pyrenzepinum.

 

М-холиноблокаторы ослабляют влияния вагуса на секреторные клетки слизистой желудка и на нейроны подслизистого сплетения. В результате на 30 - 50 % уменьшается секреция желудочного сока и уменьшается повреждение слизистой желудка. Однако неселективные М-холиноблокаторы вызывают целый ряд побочных эффектов: сухость во рту, нарушения жевания и глотания; тахикардию, паралич аккомодации, запоры и нарушения мочеотделения. Более толерантным является препарат пирензепин,который блокирует М1-холинорецепторы в мембранах нейронов. Лишь при длительном использовании в больших дозах он вызывает умеренную сухость во рту.

2

         В качестве блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов используют:

 

         1.Ranitidinum,

         2.Famotidinum.

 

Эта группа препаратов конкурентно блокирует Н2 гистаминовые рецепторы в мембранах секреторных клеток слизистой желудка и ослабляет стимулирующее действие гистамина. В результате секреция желудочного сока уменьшается на 40 - 80 %. Продолжительность действия препаратов этой группы 6 - 12 часов. Препараты переносятся хорошо. Из побочных эффектов наблюдается снижение сердечного выброса и МОК, но САД при этом не изменяется.

         Для подавления рефлекторных механизмов усиления секреции желудочного сока используют местные анестетики:

 

         1.Anaesthesinum.

 

Препарат усиливает инактивацию п/з натриевых каналов в мембранах механо- и хемосенситивных нейронов, угнетает их активность и ~ на 30 % снижает секрецию желудочного сока. Продолжительность действия 2 - 3 часа при назначении внутрь.

 

         Поскольку главные клетки слизистой желудка продуцируют неактивный пепсиноген, его активация, т. е. превращение в пепсин происходит при наличии соляной кислоты. Поэтому снижение переваривающей активности желудочного сока может осуществляться в условиях уменьшения концентрации соляной кислоты в желудочном соке. Это может достигаться двумя путями: угнетением продукции соляной кислоты (протонов), либо нейтрализацией соляной кислоты.

         Протоны образуются в митохондриях оксинтных клеток. Из митохондрий с помощью протон/кальциевого обменника протоны переносятся в цитоплазму оксинтных клеток. Далее протоны захватываются мембранной протон/калиевой АТФазой (протонным насосом) и сбрасываются в просвет желудка, где взаимодействуют с анионами хлора. Угнетение продукции соляной кислоты вызывают ингибиторы протонного насоса:

 

         1.Omeprazolum,

         2.Lansaprazolum.

 

Препараты этой группы проникают в цитоплазму оксинтных клеток, где подвергаются биотрансфрмации с образованием активного трициклического метаболита. Последний образует ковалентную связь с SH-группой цистеина в одной из полипептидных цепей транслоказы. В результате этого необратимо угнетается транспорт протонов в просвет желудка, снижается активация пепсиногена и переваривающая способность желудочного сока. Продолжительность действия ингибиторов протонного насоса 2 - 3 суток.

3

         Нейтрализация соляной кислоты в составе желудочного сока осуществляется с помощью антацидных средств, к числу которых относят:

 

         1.Natrii hydrocarbonas,

         2.Magnesii oxydum,

         3.Aluminii hydroxydum,

         4.Suspensio Almagel,

         5.Tabulettae “Vicalinum”.

 

Натрия гидрокарбонат при назначении внутрь всасывается в кровоток и пополняет щелочной резерв плазмы крови, а магния оксид и алюминия гидроксид в кровь не всасываются. Поэтому первый препарат относят к системным антацидам, а два следующих - к несистемным антацидам. Все антациды необратимо связывают протоны и превращают их в воду. Например:

         HCO₃^- + H⁺ = H₂CO₃ = H₂O + CO₂.

Поэтому уменьшение концентрации соляной кислоты в составе желудочного сока, снижает его переваривающую активность и повреждение слизистой желудка.

         Наиболее быстрое антацидное действие развивается при использовании натрия гидрокарбоната, но эффект непродолжителен < 30 мин. Антацидная активность соды низкая - 1 г препарата нейтрализует 13 ммоль кислоты; при этом образуется углекислота, которая растягивает желудок и усиливает секрецию. Наиболее активен магния оксид - 1 г нейтрализует 45 ммоль кислоты; действие продоллжается 1,5 часа. Алюминия гидроксид занимает промежуточное положение. Mg²⁺ не всасываются в кишечнике и при хроническом введении оказывают послабляющий эффект. Al³⁺, напротив, вызывают запоры. Поэтому целесообразно комбинировать эти вещества в виде препаратов - суспензия альмагель и таблетки викалин. В состав суспензии альмагель помимо MgO и Al(ОН)₃ входит экстракт корня солодки, содержащий сапонины, которые усиливают секрецию муцина. Таблетки викалин содержат висмута нитрат основной, который помимо умеренного антацидного действия оказывает противомикробное действие в отношении Helicobacter pylori - возбудителя гиперацидного гастрита и язвенной болезни.

         Основной недостаток антацидных средств - рефлекторное усиление секреции желудочного сока, обусловленное нейтрализацией НСl и возбуждением хемосенситивных нейронов. Для ослабления этого дефекта антациды комбинируют с анестезином..

4

         Лечение гипосекреторных и ахилических состояний - очень сложная задача. Гуморальные стимуляторы секреции желудочного сока - гистамин и гастрин не пригодны для лечения и используются с диагностической целью. Для терапии гипосекреторных состояний назначают препараты витаминов:

        

         1.Pyridoxini hydrochloridum,

         2.Acidum nicotinicum,

         3.Acidum ascorbinicum.

         Пиридоксин является коферментом декарбоксилаз, в частности гистидиндекарбоксилазы, которая участвует в образовании гистамина. Следовательно, пиридоксин усиливает образование и последующее высвобождение усиливающего секрецию желудочного сока гистамина. Кислоты никотиновая (НАД-зависимые дегидрогеназы) и аскорбиновая являются донаторами протонов и повышают концентрацию соляной кислоты в желудочном соке.

         Лечение ахилических состояний осуществляется по принципу заместительной терапии. Назначают натуральный желудочный сок, либо микстуру, содержащую пепсин (0,2 - 0,5 на прием) и соляную кислоту разведенную (5 - 10 капель на прием).

         При недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы и снижении секреции кишечных соков назначают полиферментные препараты - панкреатин, панзинорм, фестал.

5

         Лечение нарушений моторной функции

 

         Перемещение содержимого желудка и кишечника обеспечивается перистальтическими движениями. Источниками перистальтических движений являются водители ритма аналогичные клеткам синусного узла в сердце. Активность водителей ритма модулируется вегетативными нервами и гуморальными факторами. Парасимпатические нервы усиливают, а симпатические нервы угнетают перистальтику. Из гуморальных факторов в регуляции перистальтики участвуют гормон адреналин и многочисленные вещества (серотонин, субстанция Р, опиоидные пептиды), образующиеся в энтерохромаффинных клетках Кульчицкого и выделяющиеся в ограниченных участках ЖКТ.

         Снижение моторной функции наблюдается при послеоперационной атонии кишечника и запорах. Для купирования послеоперационной атонии кишечника используют препараты, которые усиливают или имитируют влияния парасимпатических нервов: антихолинэстеразное средство прозерин и М-холиномиметик ацеклидин. С этой же целью используют препарат Metoclopramidum, который блокирует Д2 дофаминовые рецепторы и усиливает высвобождеие ацетилхолина из парасимпатических нервов и серотониновые рецепторы третьего типа и угнетает высвобождение ноадреналина из симпатических нервов.

         Наблюдаемое при запорах ослабление пропульсивной функции кишечника лечат слабительными средствами, которые представлены двумя группами препаратов.

         Слабительные, действующие на весь кишечник:

 

         1.Magnesii sulfas,

         2.Natrii sulfas,

         3.Oleum Ricini. 

         4. Fortrans 

 

         Слабительные, действующие на толстый кищечник:

 

         1.Radix Rhei,

         2.Extractum Frangulae,

         3.Bisacodylum. 

         4. Lactulosum

6

         Солевые слабительные натрия и магния сульфаты не всасываются в ЖКТ, но после приема внутрь в дозах 15,0 - 30,0 повышают осмотическое давление в просвете кишечника. Это приводит к угнетению всасывания воды, более того, для понижения осмотического давления вода из капилляров начинает поступать в просвет кишечника. Таким образом, сегмент кишки растягивается водой, а это стимулирует перистальтику от двенадцатиперстной до прямой кишки. Опорожнение кишечника наступает через 4 - 6 часов после приема внутрь солевых слабительных. После опорожнения кишечника на 12- 24 часа развивается атония кишечника.

         Касторовое масло гидролизуется липазами в кишечнике с образованием ненасыщенной (рициноловой) жирной кислоты. Последняя подобно арахидоновой кислоте или холерному токсину стимулирует аденилатциклазу в клетках кишечных ворсинок, а это усиливает секрецию воды в просвет кишечника. Избыток воды в кишечнике стимулирует его перистальтику. Эффект после приема касторового масла развивается через 4 - 6 часов.

 

         Солевые слабительные используют для опорожнения кишечника при оперативных вмешательствах или рентгенологическом исследовании кишечника. Кроме того, их назначают при отравлении поступившими внутрь водорастворимыми ядами для уменьшения их всасывания и ускорения выведения. Касторовое масло используют для рефлекторной стимуляции сокращений матки при слабости родовой деятельности.

 

         Слабительные, действующие на толстый кишечник, представлены растительными препаратами - ревень, крушина, - содержащими антрагликозиды (кишечные гликозиды) и синтетическими аналогами генина анрагликозидов - бисакодил. Антрагликозиды угнетают активность Na/K АТФазы в мембранах эпителиальных клеток ворсинок толстого кишечника (клетки тонкого кишечника нечувствительны к антрагликозидам). Это нарушает всасывание Na⁺ из просвета кишечника, повышается осмотическое давление, нарушается всасывание воды, кроме того, вода из капилляров поступает в просвет кишечника. В результате кишечник растягивается водой и усиливается его перистальтика. Антрагликозиды сенсибилизируют механорецепторы толстого кишечника к изменениям давления в кишечнике. Опорожнение кишечника наступает через 10 - 12 часов после приема слабительных и не сопровождается развитием атонии кишечника. Используют эту группу слабительных для лечения хронических запоров. Длительное использование слабительных данной группы сопровождается развитием привыкания, в основе которого лежит повреждение и гибель механорецепторов.

 

         Усиление моторной функции органов ЖКТ наблюдается при коликах (кишечная, желчнокаменная), диарее, рвоте.

         В основе колик лежит повышение тонуса гладких мышц кишечника и желчевыводящих протоков. Основные направления купирования колик:

         1.Ослабление влияния парасимпатических нервов, для чего используют М-холиноблокаторы - Atropini sulfas, Platyphyllini hydrotartras, Extractum Belladonnae.

         2.Понижение внутриклеточной концентрации Са²⁺ в миоцитах. Для этой цели используют миотропные спазмолитики, действущие на органы ЖКТ - Papaverini hydrochloridum, No-spanum.

         3.Купирование болевого синдрома осуществляют используя преимущественно ненаркотические анальгетики - Analginum.

7

         При диарее слабую противопоносную активность обнаруживают М-холиноблокаторы или миотропные спазмолитики. Наиболее активный проиводиарейный препарат (Loperamidum, Imodium). Лоперамид является агонистом мю- и дельта- опиоидных рецепторов. Лоперамид активирует опиатные рецепторы расположенные в окончаниях парасимпатических нервов кишечника и угнетает высвобождение медиатора ацетилхолина. В результате ослабляется пропульсивная деятельность кишечника. Продолжительность действия лоперамида 4 - 6 часов.

 

         Рвота регулируется деятельностью рвотного центра. Под рвотным центром подразумевают конгломерат структур продолговатого мозга, включающий пусковую зону (area postrema), ядро одиночного тракта и моторный центр блуждающего нерва. Центральная (токсическая) рвота вызывается циркулирующими в крови веществами, которые высвобождают в пусковой зоне дофамин и серотонин и возбуждают эту структуру. Рефлекторная рвота возникает при активации рефлексогенных зон - вестибулярного аппарата, слизистых корня языка, привратника - и возбуждении ядра одиночного тракта.

         Центральную рвоту вызывает Apomorphini hydrochloridum. Это дофаминомиметик, который активирует Д2 дофаминовые рецепторы нейронов пусковой зоны, возбуждает эту структуру и вызывает центральную рвоту. Его используют для лечения хронического алкоголизма по условнорефлекторному методу.

         К числу противорвотных средств относят Metoclopramidum, который блокирует Д2 дофаминовые и серотониновые рецепторы третьего типа (С3) в мембранах нейронов пусковой зоны и препятствует развитию токсической рвоты. Противорвотная активность присуща неселективным блокаторам дофаминовых рецепторов галоперидолу и тифтазину. Достаточно высокую противорвотную активность обнаруживает препарат Tropisetronum (Novoban), который является селективным блокатором С3 серотониновых рецепторов.

Препараты этой группы используют для предупреждения токсической рвоты при токсикозах беременности, лучевой болезни, лучевой и химиотерапии онкологических больных.

8

         Желчегонные и гептопротективные средства

 

Желчегонные средства подразделяют на три подгруппы.

Средства, усиливающие образование желчи (холесекретики):

1.Tabulettae “Allocholum”,

2.Acidum dehydrocholicum,

3.Oxaphenamidum.

 

Средства, устраняющие спазм желчевыводящих путей - М-холиноблокаторы и миотропные спазмолитики - (холеспазмолитики):

1.Platyphyllini hydrotartras,

2.Extractum Belladonnae,

3.No-spanum.

 

Средства, усиливающие высвобождение желчи из желчного пузыря в кишечник (холекинетики):

1.Magnesii sulfas.

 

Гепатопротекторы:

1.Siliborum,

2.Legalonum.

 

Содержащие желчные кислоты препараты кислота дегидрохолевая и таблетки ”Аллохол” усиливают секреторную и осмо-фильтрационную активность гепатоцитов и повышают образование желчи. Препарат оксафенамид усиливает главным образом фильтрационные процессы желчеобразования. Кроме того, оксафенамид обладает холеспазмолитической активностью, воздействуя на миоциты желчевыводящих путей.

М-холиноблокаторы и миотропные спазмолитики понижают тонус желчевыводящих путей и облегчают отток желчи.

При спазме сфинктера желчного пузыря и атонии его тела используют гипертонические растворы магния сульфата либо не всасывающихся в кишечнике сахаров (сорбит). Гипертонические растворы усиливают высвобождение из клеток Кульчицкого холецистокинина, который активирует мембранные рецепторы миоцитов и повышает тонус тела, но расслабляет сфинктер желчного пузыря.

Содержащие флавоноиды препараты из расторопши легалон и силибор оказывают умеренное желчегонное действие, но, главным образом, защищают гепатоциты от повреждения, вызываемого бактериальными и другими токсинами, экзогенными ядами и свободными радикалами. Эти препараты усиливают обезвреживающую функцию печени.

Желчегонные средства и гепатопротекторы используют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, холециститах,желчнокаменной болезни, спастических дискинезиях желчных путей.