4006204

4006204-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006204A[]

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ BACKGROUND OF THE INVENTION 1.

Область изобретения Field of the Invention Это изобретение в целом относится к сложным эфирам фосфорной и фосфоновой кислот и способу их получения. This invention generally relates to esters of phosphoric and phosphonic acids and their method of making. Более конкретно, это изобретение относится к диэфирам фосфорной кислоты и моноэфирам фосфоновых кислот, в которых одна из групп, участвующих в образовании сложного эфира, получена из α-(3,4-дизамещенных фенил)алканолов. More particularly, this invention relates to diesters of phosphoric acid and monoesters of phosphonic acids in which one of the groups involved in the ester formation is derived from .alpha.-(3,4-disubstituted phenyl) alkanols. 2.

История предшествующего уровня техники Background of the Prior Art Разработка противовоспалительных соединений за последние два с половиной десятилетия привела к появлению большого количества новых лекарств. The development of anti-inflammatory compounds in the past two and a half decades has been the growth of a great many new drugs. Большинство из них были стероидами 11-оксигенированного прегнанового ряда и производными арилуксусных кислот. Многие из этих соединений, хотя и очень эффективны, имеют недостаток, заключающийся в том, что они вызывают множество побочных эффектов. Давно ощущалась потребность в эффективных нестероидных противовоспалительных соединениях гораздо более простой структуры и с меньшим количеством побочных эффектов. Most of these have been steroids of 11-oxygenated pregnane series and derivatives of aryl acetic acids. Many of these compounds, while highly effective, have the drawback of causing many side effects. There has been a long-felt need for effective, non-steroidal anti-inflammatory compounds of much simpler structure and having fewer side effects. Например, известно, что оба энантиомера соединений, имеющих структурную формулу ##STR2##, обладают противовоспалительными свойствами (патент США № 3435075). Однако это соединение также токсично и поэтому неприменимо при лечении воспаления. Известно также, что другие производные фенилуксусной кислоты, такие как, например, ибупрофен и флурбипрофен, обладают противовоспалительной активностью. For example, both enantiomers of compounds having the structural formula ##STR2## are known to possess anti-inflammatory properties (U.S. Pat. No. 3,435,075). However, this compound is also toxic and therefore is not useful in the treatment of inflammation. Other phenyl acetic acid derivatives, such as, for example, Ibuprofen and Flurbiprofen are also known to possess anti-inflammatory activity. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION Сложные эфиры фосфорной и фосфоновой кислот, полученные описанными здесь способами, являются противовоспалительными средствами. Эти соединения обладают высокой степенью противовоспалительной активности и эффективны при лечении артритных и дерматологических заболеваний и подобных состояний, которые поддаются лечению противовоспалительными агентами, то есть они временно облегчают признаки и симптомы вышеуказанные условия. The esters of phosphoric and phosphonic acids prepared by the methods described herein are anti-inflammatory agents. These compounds have a high degree of anti-inflammatory activity and are effective in the treatment of arthritic and dermatological disorders and in like conditions which are responsive to treatment with anti-inflammatory agents, that is, they act to temporarily alleviate the signs and symbols of the foregoing conditions. Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую структуру: где X представляет собой алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода, арил, замещенный арил, циклоалкил, например циклогексил или циклопентил или гетероциклическая кольцевая система, такая как пирролидинил, . ДЕЛЬТА.@3-пирролинил, морфолинил и т.д. The present invention relates to compounds having the general structure: ##STR3## wherein X is an alkyl group having 1-12 carbon atoms, aryl, substituted aryl, cycloalkyl e.g. cyclohexyl or cyclopentyl or a heterocyclic ring system such as pyrrolidinyl, . DELTA.@3 -pyrrolinyl, morpholinyl, etc. Y представляет собой либо водород, либо галоген, такой как, например, фтор, хлор или бром и предпочтительно фтор или хлор; R представляет собой низший алкил и предпочтительно метил; n равно 0 или 1, и Z выбран из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей 1-12 атомов углерода, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, -O-алкила, где алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. атомов, -O-арил или замещенный -O-арил. Y is either hydrogen or halogen, such as, for example, fluorine, chlorine or bromine and preferably fluorine or chlorine: R is lower alkyl and preferably methyl; n is 0 or 1 , and Z is selected from the group consisting of an alkyl group having 1-12 carbon atoms, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, --O-alkyl, where the alkyl group has 1-12 carbon atoms, --O-aryl or substituted --O-aryl. Заместители в арильных кольцах могут представлять собой галоген, нитро, CF3, низший алкил, низший алкокси или ди-низший алкиламино. The substituents on aryl rings may be halogen, nitro, CF3, lower alkyl, lower alkoxy or di-lower alkylamino. М представляет собой водород, соль щелочного металла, соль амина или низшую алкильную группу и предпочтительно метил. M is hydrogen, an alkali metal salt, an amine salt or lower alkyl group and preferably methyl. Следующие примеры иллюстрируют некоторые из соединений, охватываемых приведенной выше общей формулой: ##STR4## и их фармацевтически приемлемые соли. The following examples illustrate some of the compounds covered by the general formula above: ##STR4## and pharmaceutically acceptable salts thereof. Эти соединения широко используются при лечении воспалений, таких как дерматиты, увеиты, артриты, солнечные ожоги и т. д. Под «лечением воспаления» понимают временное облегчение симптомов воспаления. These compounds are useful broadly in the treatment of inflammation such as dermatitis, uveitis, arthritis, sunburn, etc. By "treatment of inflammation" is meant the temporary alleviation of symptoms of inflammation. 4-Замещенные α-(3-галогенфенил)алканолы получают, как правило, способами, описанными в патенте США No. № 3 435 075. Алканолы расщепляют известными химическими методами перед превращением их в сложные эфиры фосфатов или фосфоновой кислоты. Оптически активные алканолы могут быть также получены восстановлением алкилкетонов, получаемых в качестве промежуточных продуктов при получении рацемических алканолов ферментами или микроорганизмами, или асимметричным восстановлением. The 4-substituted .alpha.-(3-halophenyl) alkanols are prepared in general by methods as described in U.S. Pat. No. 3,435,075. The alkanols are resolved by known chemical techniques before converting them into the phosphate or phosphonate esters. Optically active alkanols may also be obtained by reduction of alkyl ketones, obtained as intermediates in the preparation of racemic alkanols with enzymes or microorganisms or by asymmetric reduction. Сложные диэфиры фосфатов по данному изобретению могут быть получены способами, описанными в Houben-Weyl's "Methoden der Organischen Chemie", Band XII, Teil II, p. 226; заголовок «Фосфорилирование» Д. М. Брауна, с. 75, в "Достижениях органической химии" Vol. Phosphate diesters of this invention can be prepared by methods described in Houben-Weyl's "Methoden der Organischen Chemie", Band XII, Teil II, p. 226; the heading "Phosphorylation" by D. M. Brown, p. 75, in "Advances in Organic Chemistry" Vol. 3,

Interscience Publishers, 1963 и Э. Шербюлье в «Химии соединений фосфора», том. 6, Глава 15, Wiley-Interscience, Ed. Г. М. Косалапов и Л. Майер, 1972. Interscience Publishers, 1963 and E. Cherbulier in "Chemistry of Phosphorous Compounds" Vol. 6, Chapter 15, Wiley-Interscience, Ed. G. M. Kosalapof and L. Maier, 1972. Сложные эфиры фосфоновой кислоты по данному изобретению могут быть получены способами, описанными в Houben-Weyl's "Methoden der Organischen Chemie", Band XII, Teil I. Phosphonate esters of this invention can be prepared by methods described in Houben-Weyl's "Methoden der Organischen Chemie", Band XII, Teil I. Например, в качестве фосфорилирующего агента можно использовать P,P-дифенилпирофосфорную кислоту в форме ее соли пиридиния. Его готовят любым из общепринятых способов, указанных в ссылке 1, с. 880. Фосфорилирование алканола P,P-дифенилпирофосфатом проводят в присутствии конденсирующего агента, предпочтительно в основном растворителе, таком как пиридин. Предпочтительным конденсирующим агентом является трихлорацетонитрил. Реакцию проводят предпочтительно при температуре около 70oC в течение около 18 часов. For example, P,P-diphenyl pyrophosphoric acid in the form of its pyridinium salt may be used as the phosphorylating agent. It is prepared by any of the conventional methods mentioned in reference 1, p. 880. Phosphorylation of an alkanol with P,P-diphenylpyrophosphate is carried out in presence of a condensing agent preferentially in a basic solvent such as pyridine. The condensing agent of choice is trichloroacetonitrile. The reaction is carried out preferentially at about 70 DEG C for about 18 hours. Другой способ получения диэфира фосфорной кислоты заключается в конденсации алкилфосфорной кислоты или арилфосфорной кислоты в активированной форме с избытком алканола. Активаторами этой реакции являются п-толуолсульфокислота, трихлорид s-триазина, этоксиацетилендициклогексилкарбодиимид, трихлорацетонитрил и карбонилдиимидазол. Предпочтение отдается последним трем. Реакцию проводят в присутствии третичного основания, такого как пиридин, при 90oC. Любое образовавшееся производное пирофосфорной кислоты удаляют в виде соли циклогексиламина при 0oC, а затем из фильтрата выделяют сложный диэфир добавлением петролейного эфира. Another method of preparing the phosphate diester is to condense an alkyl phosphoric acid or an aryl phosphoric acid in an activated form with an excess of alkanol. Activating agents for this reaction are p-toluene sulfonic acid, s-triazine trichloride, ethoxyacetylene dicyclohexylcarbodiimide, trichloroacetonitrile, and carbonyldiimidazole. The latter three are preferentially used. The reaction is carried out in presence of a tertiary base such as pyridine at 90 DEG C. Any pyrophosphoric acid derivative formed is removed as cyclohexylamine salt at 0 DEG C and then the diester is isolated from the filtrate by addition of petroleum ether. Альтернативно первичный сложный эфир фосфорной кислоты, такой как арил или алкилфосфорная кислота, может реагировать в активированной форме примерно с одним молем алканола. Эта реакция может быть проведена, например, в присутствии приблизительно двух молей 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида и приблизительно 2 молей третичного амина, т.е. триэтиламин с использованием подходящего растворителя, например пиридина. После завершения конденсации добавляют воду, что позволяет выделить диэфир фосфорной кислоты. Alternatively the primary phosphoric acid ester, such as an aryl or an alkyl phosphoric acid is allowed to react in an activated form with about one mole of an alkanol. This reaction may, for instance, be carried out in the presence of about two moles of 2,4,6-triisopropylbenzene sulfonyl chloride and about 2 moles of tertiary amine, e.g. triethylamine, using a suitable solvent, for instance pyridine. After the condensation has been completed, water is added, making it possible to isolate the phosphoric acid diester. Еще в другом способе алканол обрабатывают арилом или алкилдихлорфосфатом в присутствии третичного основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин, с последующим гидролизом монохлорида диэфира фосфата. Еще в одном способе соль серебра арилбензилфосфата или алкилбензилфосфата обрабатывают алкилбромидом, полученным из соответствующего алканола обычными способами. Полученный таким образом триэфир подвергают гидрогенолизу или гидролизу с основанием или нейтральной солью и получают диэфир фосфата по настоящему изобретению. Yet in another method an alkanol is treated with an aryl or an alkyldichlorophosphate in presence of a tertiary base such as pyridine or diisopropylethylamine followed by hydrolysis of the phosphate diester monochloride. Yet in another method the silver salt of an arylbenzylphosphate or alkylbenzylphosphate is treated with alkyl bromide prepared from the corresponding alkanol by conventional methods. The triester so obtained is subjected to hydrogenolysis or hydrolysis with a base or a neutral salt and affords the phosphate diester of this invention. Еще в одном способе, особенно для получения диалкилфосфатов, моноалкилфосфат растворяют в метанольном растворе гидроксида тетраметиламиния и выделяют соль четвертичного аминия путем удаления растворителя в вакууме при 40°С. Последующую реакцию с одним молем алкилгалогенида проводят в ацетонитриле, время зависит от реакционной способности галогенида. Реакцию проводят, особенно при использовании алкилхлоридов, в кипящем ацетонитриле в течение до 50 часов. Когда диалкилгидрофосфат представляет собой твердое вещество, его можно легко очистить перекристаллизацией, в противном случае его можно превратить в натриевую соль путем нейтрализации в спирте, при которой одновременно удаляется непрореагировавший моноалкилфосфат в виде нерастворимой динатриевой соли. Yet in another method, especially for the preparation of dialkyl phosphates, a monoalkyl phosphate is dissolved in methanolic tetramethylaminium hydroxide and the quaternary aminium salt is isolated by removing solvent in vacuum at 40 DEG. Subsequent reaction with one mole of an alkyl halide is carried out in acetonitrile, the time depending on the reactivity of the halide. The reaction is carried out, especially if alkyl chlorides are used, in boiling acetonitrile for a period of up to 50 hours. When the dialkyl hydrogen phosphate is a solid, it can be readily purified by recrystallization, otherwise it can be converted to the sodium salt by neutralization in alcohol, which procedure simultaneously removes the unreacted monoalkyl phosphate as the insoluble disodium salt. Для получения фосфонатных моноэфиров, представленных формулами VI и VII, арил или дигалогенид аралкилфосфоновой кислоты обрабатывают эквимолярным количеством алканола в присутствии третичного основания, такого как пиридин или триметиламин. Галогенид алкилового эфира арил- или аралкилфосфоновой кислоты затем гидролизуют до сложного моноэфира фосфоната. Гидролиз проводят в горячей воде или в водном растворе щелочи, после чего получают щелочную соль моноэфира, которая при подкислении дает свободный моноэфир. For the preparation of phosphonate monoesters, represented by the formulae VI and VII, aryl or aralkylphosphonic dihalide is treated with an equimolar amount of an alkanol in presence of a tertiary base such as pyridine or trimethylamine. The aryl- or aralkylphosphonic acid alkyl ester halide is then hydrolyzed to the phosphonate monoester. The hydrolysis is carried out in hot water or in aqueous alkali, whereupon an alkali salt of the monoester is obtained which on acidifying gives the free monoester. Еще в одном способе диалкиловый эфир арил- или аралкилфосфоновой кислоты гидролизуют в присутствии минеральной кислоты или щелочи. Однако предпочтительным является щелочной гидролиз. Гидролиз можно проводить водным раствором гидроксида натрия, водн. гидроксид бария или спиртовая щелочь. Исходный диэфир может быть получен из арил- или аралкилфосфондигалогенида с алканолом в присутствии основания, такого как пиридин. Yet in another method, an aryl- or aralkylphosphonic acid dialkylester is hydrolyzed in presence of a mineral acid or an alkali. Alkaline hydrolysis, is, however, preferred. The hydrolysis can be carried out with aqueous sodium hydroxy, aq. barium hydroxide or alcoholic alkali. The starting diester can be prepared from aryl- or aralkylphosphonic dihalide with an alkanol in the presence of a base such as pyridine. Еще в одном способе алканол кипятят с обратным холодильником, например, с P,P-арилпирофосфоновой кислотой, полученной in situ из арилфосфоновой кислоты и дициклогексилкарбодиимида. Реакцию удобно проводить в тетрагидрофуране в течение от 10 до 24 часов. Yet in another method, an alkanol is refluxed with, for example, P,P-arylpyrophosphonic acid prepared in situ from an arylphosphonic acid and dicyclohexylcarbodiimide. The reaction is conveniently carried out in tetrahydrofuran for 10 to 24 hours. Еще в другом способе алкилбензилдиэфир арил- или аралкилфосфоновой кислоты обрабатывают Pd/водородом с получением моноэфира фосфоната. Сложные диэфиры могут быть получены в соответствии с ссылками, упомянутыми ранее. Yet in another method, aryl- or aralkylphosphonic acid alkylbenzyldiester is treated with Pd/Hydrogen to obtain the phosphonate monoester. The diesters can be prepared according to the references mentioned before. Описанные здесь активные соединения можно использовать в форме фармацевтических композиций. The active compounds described herein may be used in the form of pharmaceutical compositions. Фармацевтические композиции могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы для получения фармацевтически элегантного и приятного на вкус препарата. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, пригодными для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, например, карбонатом кальция, карбонатом натрия, лактозой, фосфатом кальция или фосфатом натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие агенты, например стеарат магния или стеариновая кислота. The pharmaceutical compositions may be in a form suitable for oral use, for example, as tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared according to any method known to the art for the manufacture of pharmaceutical compositions and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preserving agents in order to provide a pharmaceutically elegant and palatable preparation. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for manufacture of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents, for example calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example maize starch, or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatine or acacia, and lubricating agents, for example magnesium stearate or stearic acid. Таблетки могут быть непокрытыми или на них может быть нанесено покрытие известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения устойчивого действия в течение более длительного периода времени. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. Препараты для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с масляной средой. например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Formulations for oral use may also be presented as hard gelatine capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatine capsules wherein the active ingredient is mixed with an oil medium, for example arachis oil, liquid paraffin or olive oil. Водные суспензии содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующими или смачивающими агентами могут быть встречающиеся в природе фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации продукты этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, например моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукт конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Указанные водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин, или цикламат натрия или кальция. Aqueous suspensions contain the active ingredients in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents may be a naturally-occurring phosphatide, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethyleneoxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol, for example polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation product of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The said aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxy benzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin, or sodium or calcium cyclamate. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов являются уже упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители. Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients, for example, sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать смягчающее средство, консервант, вкусовые и красящие вещества. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, например, в виде стерильной водной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена в соответствии с известным уровнем техники с использованием тех подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable preparation, for example as a sterile, injectable aqueous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile, injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butane diol. Фармацевтические композиции могут быть таблетированы или иным образом приготовлены таким образом, что на каждые 100 массовых частей композиции приходится от 5 до 95 массовых частей активного ингредиента и предпочтительно от 25 до 85 массовых частей активного ингредиента. Стандартная лекарственная форма обычно будет содержать от около 10 мг до около 500 мг активного ингредиента формулы, указанной выше. The pharmaceutical compositions may be tableted or otherwise formulated so that for every 100 parts by weight of the composition there are present between 5 and 95 parts by weight of the active ingredient and preferably between 25 and 85 parts by weight of the active ingredient. The dosage unit form will generally contain between about 10 mg and about 500 mg of the active ingredient of the formula stated above. Фармацевтические композиции могут быть в форме, подходящей для местного применения, например, вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями для местного применения, включая, но не ограничиваясь ими, мази, водные растворы, аэрозоли, суспензии или масляные растворы. Доля активного соединения в композиции может варьироваться в широких пределах. Необходимо только, чтобы активный ингредиент по изобретению присутствовал в носителе в концентрации, достаточной для того, чтобы обычная лекарственная форма для местного применения содержала эффективное количество активного соединения. The pharmaceutical compositions may be in the form suitable for topical use, for example, being used together with conventional pharmaceutically acceptable topical carriers including, but not limited to ointments, aqueous solutions, aerosols, suspensions or oil solutions. The proportion of the active compound in the composition may be widely varied. It is only necessary that the active ingredient of the invention be present in the carrier in sufficient concentration such that a conventional topical dosage form contains an effective amount of active compound. Способ применения вышеуказанных составов обычно является обычным: нанесение состава для местного применения на воспаленный участок от одного до четырех раз в день путем распыления или покрытия воспаленного участка обычным количеством выбранного состава для местного применения. Концентрация активного соединения, которое следует использовать в составе для местного применения, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5% и предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 3% по весу. The manner of application of the foregoing formulations is generally conventional: one to four times daily application of the topical formulation to the inflamed area by spraying or coating the inflamed area with a conventional amount of the selected topical formulation. The concentration of active compound which is to be used in the topical formulation ranges from about 0.1 to about 5% and preferably about 0.5 to about 3% by weight. Вышеуказанные композиции можно использовать для местного лечения воспаления, при котором некоторые или все признаки и симптомы воспаления по меньшей мере временно уменьшаются или облегчаются при местном применении. Примерами состояний, к которым применимо вышеизложенное, являются солнечные ожоги, артрит, экзема, дерматит, увеит и т. д. The foregoing compositions may be used in the topical treatment of inflammation whereby some or all of the signs and symptoms of inflammation are at least temporarily diminished or alleviated by topical application. Examples of conditions to which the foregoing is applicable are sunburn, arthritis, eczema, dermatitis, uveitis, etc. Из приведенного выше обсуждения составов становится очевидным, что композиции по настоящему изобретению можно вводить местно, перорально или парентерально. Используемый здесь термин «парентеральный» включает подкожную инъекцию, внутривенную, внутримышечную или интрастернальную инъекцию или методы инфузии. From the foregoing formulation discussion, it is apparent that the compositions of this invention can be administered topically, orally or parenterally. The term "parenteral" as used herein includes subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, or intrasternal injection of infusion techniques. Это изобретение дополнительно продемонстрировано следующими примерами, в которых все части даны по массе. This invention is further demonstrated by the following examples in which all parts are by weight. ПРИМЕР I EXAMPLE I Способ изготовления (. ±.)-α.-(3-хлор-4-циклогексилфенил)этилфенилгидрофосфатмононатриевая соль ##STR5## Method of making (. ±.)-.alpha.-(3-chloro-4-cyclohexyl phenyl) ethyl phenyl hydrogen phosphate monosodium salt ##STR5## 3.31 г (0,0454) моля диметилформамида по каплям добавляют к 9,56 г (0,0454 моля) фенилдихлорфосфата. Через 5 минут образуется желтая паста. К этому добавляют при комнатной температуре раствор 7,9 г (0,0454 моль) фенилфосфорной кислоты, 4,58 г (0,0454 моль) триэтиламина и 30 мл ацетонитрила. После завершения добавления (15 мин) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор фильтруют для удаления гидрохлорида триэтиламина и к прозрачному желтому раствору добавляют 5 мл воды и 10 мл пиридина. Его взбалтывают в течение нескольких минут, а затем концентрируют до желтого масла. Затем это масло полностью растворяют в ацетонитриле и добавляют раствор 3,9 г (0,092 моля) хлорида лития в минимальном количестве воды. Выпадает большое количество литиевой соли п,п-дифенилпирофосфорной кислоты. Его промывают ацетоном, затем фильтруют и сушат, получая 10,5 г (67%) дилитиевой соли. 3.31 g (0.0454) mole of dimethyl formamide is added to 9.56 g (0.0454 mole) phenyl dichlorophosphate dropwise. After 5 minutes a yellow paste is formed. To this is added at room temperature a solution of 7.9 g (0.0454 mole) phenyl phosphoric acid, 4.58 g (0.0454 mole) of triethylamine and 30 ml of acetonitrile. After completion of addition (15 min.), the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solution is filtered to remove triethylamine hydrochloride and 5 ml of water and 10 ml of pyridine is added to the clear yellow solution. This is swirled for a few minutes and then concentrated to a yellow oil. This oil is then completely dissolved in acetonitrile and a solution of 3.9 g (0.092 mole) of lithium chloride in a minimum amount of water is added. A large amount of lithium salt of p,p-diphenyl pyrophosphoric acid precipitates out. This is washed with acetone, then filtered and dried to obtain 10.5 g (67%) of the dilithium salt. 19 г этого вещества (0,0552 М) растворяют в 150 мл воды и пропускают через колонку Amberlite IR-120 Н+, охлажденную ниже 5oC, и пропускают через 20 мл пиридина. Раствор концентрируют при пониженном давлении и оставшуюся воду отгоняют азеотропной перегонкой с п-диоксаном, оставляя светло-желтое масло, которое затвердевает при царапании в смеси пиридин:эфир (2:1) с получением 22 г (81%) соли дипиридина. 19 g of this material (0.0552 M) is dissolved in 150 ml of water and passed through an Amberlite IR-120 H@+ column cooled below 5 DEG, and run into 20 ml of pyridine. The solution is concentrated under reduced pressure and the residual water is azeotroped off with p-dioxane leaving a light yellow oil which solidifies on scratching under pyridine:ether (2:1) to give 22 g (81%) of dipyridinium salt. 1.2 г (0,00245 моль) дипиридиниевой соли п,п-дифенилпирофосфорной кислоты смешивают с 1,46 г (0,006125 моль) (. ±.)-α-(3-хлор-4-циклогексилфенил)этиловый спирт и 2,45 мл (0,0245 моль) трихлорацетонитрила вместе с 25 мл пиридина. Эту смесь перемешивали при 70oC в течение 18 часов и затем концентрировали до темно-коричневого масла. Его растворяли в ацетоне и добавляли избыток циклогексиламина. Выпадает белое твердое вещество, которое фильтруют и промывают ацетоном. Твердое вещество суспендируют в воде и рН раствора доводят до рН 2. Свободное производное фосфорной кислоты экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, фильтруют через целит, сушат и концентрируют, получая 570 мг (29% в пересчете на пиридиниевую соль п,п-дифенилпирофосфорной кислоты) светло-желтого масла. Его растворяют в метаноле и доводят до pH 6,9 метанольным раствором гидроксида натрия. Затем его концентрируют до масла и промывают изопропиловым эфиром. 1.2 g (0.00245 mole) of the dipyridinium salt of p,p-diphenyl pyrophosphoric acid is combined with 1.46 g (0.006125 mole) of (. ±.)-.alpha.-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl) ethyl alcohol and 2.45 ml (0.0245 mole) of trichloroacetonitrile, along with 25 ml pyridine. This mixture was stirred at 70 DEG for 18 hours and then concentrated to a dark brown oil. This was dissolved in acetone and an excess of cyclohexylamine was added. A white solid precipitates which is filtered and washed with acetone. The solid is suspended in water and the pH of the solution is adjusted to pH 2. The free phosphoric acid derivative is extracted into chloroform. The organic phase is washed with water, filtered through celite, dried and concentrated to obtain 570 mg (29% based on the pyridinium salt of p,p-diphenylpyrophosphoric acid) of a light yellow oil. This is dissolved in methanol and brought to pH 6.9 with methanolic sodium hydroxide solution. This is then concentrated to an oil, and washed with isopropyl ether. В результате растворения в течение 2 суток из раствора выделяется белый порошок. Наблюдались следующие физические характеристики (данные взяты по свободной фосфорной кислоте): Dissolution results and within 2 days a white powder is isolated out of solution. The following physical characteristics were observed (data taken on free phosphoric acid): ИК: 2926, 2858, 1593, 1492, 1449, 1410, 1378, 1212, 1020, 985, 940, 758, 687 см-1. I.R.: 2926, 2858, 1593, 1492, 1449, 1410, 1378, 1212, 1020, 985, 940, 758, 687 cms@@-1. ЯМР (CDCl3): 121 δ. Синглет 7,0 - 7,35 . дельта. Мультиплет5.4 .дельта. Пятерка0,8 - 3,2 .дельта. Мультиплет NMR (CDCl3): 121 .delta. Singlet7.0 - 7.35 .delta. Multiplet5.4 .delta. Quintuplet0.8 - 3.2 .delta. Multiplet ПРИМЕР II EXAMPLE II Способ изготовления (. ±.)-β-(3-хлор-4-циклогексилфенил)пропанолфенилгидрофосфатмононатриевая соль ##STR6## Method of making (. ±.)-.beta.-(3-chloro-4-cyclohexyl phenyl) propanol phenyl hydrogen phosphate monosodium salt ##STR6## (. ±.)-β-(3-хлор-4-циклогексилфенил)этанол превращали в его цианид через бромид способом, показанным в патенте США No. № 3 435 075. Процедура гидролиза для получения кислоты была изменена следующим образом: (. ±.)-.beta.-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl) ethanol was converted to its cyanide through the bromide by the method shown in U.S. Pat. No. 3,435,075. The hydrolysis procedure to produce the acid was modified as follows: 21.7 г (0,0876M) (. ±.)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-цианоэтан смешивали с 60 мл 50%-ной серной кислоты и нагревали до 110o в течение 1 дня. Смесь охлаждали и органический материал растворяли в хлороформе. Органический раствор дважды промывали водой, сушили и концентрировали до масла, которое перегоняли при 160-180o/50 мкм. с получением 15 г (64%) светло-желтого прозрачного стекла. 21.7 g (0.0876M) (. ±.)-1-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)-1-cyano ethane was combined with 60 ml 50% sulfuric acid and heated to 110 DEG for 1 day. The mixture was cooled and the organic material taken up in chloroform. The organic solution was washed twice with water, dried, and concentrated to an oil which was distilled at 160 DEG-180 DEG/50 .mu. to give 15 g (64%) of a faint yellow clear glass. 12 г (0,045M) (. ±.)-2-(3-хлор-4-циклогексилфенил)пропановую кислоту растворяли в сухом эфире (200 мл) и добавляли по каплям в атмосфере азота к суспензии 2,165 г (0,0698 М) алюмогидрида лития в 100 мл сухого эфир. Наблюдали вспенивание и нагревание, поскольку добавление продолжали в течение 1 часа, а затем смесь перемешивали в течение 3 часов. Последовательно добавляли 2,5 мл воды, 2,5 мл 15% NaOH и 8 мл воды. После перемешивания в течение 10 мин осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили, концентрировали и пропускали через короткую колонку с силикагелем/этилацетатом для удаления из продукта примесей, прилипших к силикагелю. Концентрирование соответствующих фракций дало 10,6 г (93%) белого мутного масла. 12 g (0.045M) (. ±.)-2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl) propanoic acid was dissolved in dry ether (200 ml) and added dropwise, under nitrogen, to a suspension of 2.165 g (0.0698 M) lithium aluminum hydride in 100 ml dry ether. Foaming and warming was observed as the addition was continued for 1 hour, and then the mixture was let stir 3 hours. In succession, 2.5 ml water, 2.5 ml 15% NaOH, and 8 ml water were added. After stirring 10 min., the precipitate was filtered off. The filtrate was dried, concentrated and run through a short silica gel/ethyl acetate column to rid the product of impurities which adhere to silica gel. Concentration of the appropriate fractions gave 10.6 g (93%) of a white cloudy oil. 5

.02 .02 г (0,0199 М) (. ±.)-2-(3-хлор-4-циклогексилфенил)пропиловый спирт смешивали с 3,9 г (0,00797 М) дипиридиевой соли п,п-дифенилпирофосфорной кислоты, 11,52 г (0,0798 М) трихлорацетонитрила и 40 мл пиридина. и смесь перемешивают при исключении влаги в течение 18 часов при 70-80°С. Большую часть пиридина удаляли при пониженном давлении, а коричневое масло растворяли в 0,1 н. растворе NaOH/эфир. Водную фазу отделяли и снова промывали эфиром. Затем водную фазу подкисляли и экстрагировали хлороформом. Высушивание и концентрирование органического раствора давали светло-желтое масло, которое затвердевало. Его растворяли в метаноле и доводили до pH 7 метанольным раствором NaOH. Раствор концентрировали и полученное масло промывали эфиром с получением 4,1 г (60%) соли натрия в виде белого порошка со следующими физическими характеристиками (данные взяты по свободной фосфорной кислоте): g (0.0199 M) (. ±.)-2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl) propyl alcohol was mixed with 3.9 g (0.00797 M) of the dipyridinium salt of p,p-diphenyl pyrophosphoric acid, 11.52 g (0.0798M) trichloroacetonitrile and 40 ml pyridine and the mixture stirred with the exclusion of moisture for 18 hours at 70 DEG-80 DEG. Most of the pyridine was removed under reduced pressure and the brown oil taken up in 0.1N NaOH/ether. The aqueous phase was separated and again washed with ether. The aqueous phase was then acidified and extracted with chloroform. Drying and concentration of the organic solution gave a light yellow oil which solidified. This was dissolved in methanol and adjusted to pH 7 with methanolic NaOH. The solution was concentrated and the resultant oil washed with ether to give 4.1 g (60%) of the sodium salt, a white powder, having the following physical characteristics (data taken on free phosphoric acid): ИК: (чистый, см@@-1) 2937, 2858, 1594, 1558, 1492, 1451, 1411, 1391, 1373, 1337, 1210, 1168, 1141, 1020, 1050, 1002, 950, 908, 8382, 8382 , 827, 810, 763, 691, 618. I.R.: (neat, cm@@-