Волкова_С_А_,_Боровков_Н_Н_Основы_клинической_гематологии

Глава 3. Синдромальный подход к диагностике заболеваний крови

При этом свободный гемоглобин связывается с плазменными белками: гаптоглобином, гемопексином, альбумином. Образовавшиеся комплексы захватываются гепатоцитами, а затем удаляются клетками ретикулогистиоцитарной системы. Если разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле, а количество свободного билирубина превышает гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, то свободный гемоглобин проникает из крови в мочу через гломерулярный барьер почек: возникает гемоглобинурия, и моча приобретает темную окраску.

Гемолитические анемии — самая многочисленная по количеству нозологических форм группа анемий. В соответствии с

патогенетической классификацией гемолитических анемий выделяют:

А. Наследственные гемолитические анемии, связанные с внутренними дефектами эритроцитов (наиболее часто встречающиеся и клинически значимые):

1)cтруктуры мембраны эритроцита (мембранопатии) — наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара), наследственный овалоцитоз, стоматоцитоз и др.;

2)активности ферментов эритроцитов (ферментопатии) — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.;

3)структуры или синтеза гемоглобина (качественные и количественные гемоглобинопатии) — серповидноклеточная анемия, талассемии и др.

Б. Приобретенные гемолитические анемии:

1)иммунные (аллоиммунные и аутоиммунные);

2)неиммунные;

3)приобретенная мембранопатия — пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ).

Клинические симптомы позволяют заподозрить гемолитическую анемию, но не установить нозологический диагноз.

Хроническая наследственная гемолитическая анемия может проявляться анемией, желтухой, кризовым течением заболевания, спленомегалией, желчекаменной болезнью. С меньшей частотой встречаются хронические язвы дистальных отделов ног, аномалии и деформации скелета.

121

Часть 1. Введение в клиническую гематологию

Приобретенные гемолитические анемии могут иметь острое, возможно, острейшее начало с фебрильной лихорадкой, ознобами, болями в спине, пояснице, животе, с головной болью, слабостью, тошнотой, рвотой. Боли в животе могут сопровождаться мышечным спазмом и ригидностью мышц передней брюшной стенки, имитирующими «острый живот». Сильная слабость, шок приводят к олиго- и анурии. Бледность, желтуха, тахикардия позволяют заподозрить анемию.

В случае постепенного начала возникают нарастающая бледность, желтуха, слабость, быстрая утомляемость, одышка

идругая сердечно-сосудистая симптоматика.

Уряда больных на первый план могут выступать признаки заболевания, обусловившего симптоматический аутоиммунный гемолиз. Например, симптомы лимфомы, системной красной волчанки, микоплазменной пневмонии.

В связи с малоспецифичностью клинических проявлений разных видов гемолитических анемий установление нозологического диагноза требует проведения лабораторного обследования, включающего три группы диагностических тестов:

I. Лабораторные тесты, направленные на выявление признаков повышенного распада эритроцитов.

Универсальные признаки внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза:

1) повышение билирубина за счет непрямого;

2) повышение активности лактатдегидрогеназы;

3) снижение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Признаки внутриклеточного гемолиза:

4) повышение уробилина в моче;

5) сплено-, гепатомегалия.

Признаки внутрисосудистого гемолиза:

6) снижение концентрации гаптоглобина. Чем интенсивнее гемолиз, тем больше расходуется гаптоглобина. Его расход превышает синтетическую способность печени;

7) наличие свободного гемоглобина в сыворотке крови, гемоглобинурия, гемосидеринурия;

8) ДВС-синдром, тромбозы различных локализаций.

122

Глава 3. Синдромальный подход к диагностике заболеваний крови

II. Лабораторные тесты, направленные на выявление признаков акселерированного эритропоэза по данным анализа крови и пунктата костного мозга:

1)макроцитоз эритроцитов (MCV>100);

2)ретикулоцитоз — до 300–600‰;

3)наличие нормобластов (эритрокариоцитов) в периферической крови;

4)лейкоцитоз и тромбоцитоз;

5)эритроидная гиперплазия по данным миелограммы (повышение эритрокариоцитов более 25% при нормо-/гиперкле- точном характере пунктата).

Гемолитическая анемия может быть заподозрена при наличии анемии в сочетании с симптомами повышенного распада эритроцитов и симптомами повышенной активности эритропоэза. Однако вышеперечисленные тесты не являются абсолютно специфичными для гемолиза. Исключение составляет тест определения продолжительности жизни эритроцитов (дорогостоящий и малодоступный для исполнения вид радиоизотопного исследования).

Необходимо помнить, что повышенная активность эритропоэза наблюдается также при острой кровопотере, лечении дефицитных анемий, восстановлении после любого вида костномозговой недостаточности. Симптомы повышенного распада эритроцитов могут иметь место при неэффективном эритропоэзе (при мегалобластных анемиях, миелодиспластических синдромах), нарушениях билирубинового обмена, при рассасывании массивных гематом. Думать окончательно о гемолизе правомочно, если вышеуказанные ситуации исключены.

Выявление факта патологического гемолиза эритроцитов (гемолитической анемии) требует установления нозологического диагноза на основании третьей группы лабораторных тестов.

III. Лабораторные тесты, позволяющие установить нозологический диагноз гемолитической анемии:

1)наличие специфической морфологической аномалии эритроцитов;

2)антиглобулиновая прямая проба Кумбса;

123

Часть 1. Введение в клиническую гематологию

3)осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ);

4)тесты на выявление гемолитических анемий, ассоциированных с образованием телец Гейнца;

5)тесты, выявляющие дефицит ферментов, аномальные гемоглобины, другие серологические пробы, тесты, специфичные для ПНГ.

Путь к установлению нозологического диагноза гемолитической анемии начинается с выяснения клинических данных и заканчивается оценкой морфологии эритроцитов с проведением других специфических диагностических тестов. В итоге он приводит к получению пяти возможных результатов диффе- ренциально-диагностического процесса:

1. Диагноз ясен. Гемолиз обусловлен действием неиммунных факторов — инфекционных, химических, физических.

2. Положительная прямая проба Кумбса выявляет аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми агглютининами.

3. Сфероцитарная морфология эритроцитов при отрицательной пробе Кумбса выявляет наследственный сфероцитоз.

4. Наличие специфической морфологической аномалии эритроцитов с установлением нозологического диагноза.

5. Отрицательная проба Кумбса, отсутствуют специфические морфологические аномалии эритроцитов. Необходим электрофорез гемоглобина, аскорбат-цианидный тест на тельца Гейнца, скрининг на ПНГ.

3.6. Синдром дефицита железа (сидеропенический синдром)

Это симптомокомплекс, обусловленный недостатком железа в тканях и в составе железосодержащих ферментов.

Сидеропенический синдром — изолированный дефицит железа — имеет место в клинической картине латентного дефицита железа. Чаще сидеропенический синдром присутствует одновременно с симптомами анемии при ЖДА. Термином «сидеропенический синдром» обозначают и болезнь, предположительно

124

Глава 3. Синдромальный подход к диагностике заболеваний крови

обусловленную недостаточностью рибофлавина и фолиевой кислоты, проявлениями которой бывают дисфагия, атрофия слизистой оболочки пищеварительного тракта, дистрофия ногтей, гипохромная анемия, уменьшение содержания железа в крови (синдром Пламмера–Винсона или Патерсона–Келли).

Проявления сидеропенического синдрома:

1.Изменение кожи и ее придатков: сухость, шелушение, образование трещин кожи, ломкость, истончение, поперечная исчерченность, ложкообразная вогнутость ногтей (койлонихии), ломкость, тусклый цвет, ранняя седина, выпадение волос.

2.Изменения слизистых оболочек: глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта (хейлит), ангулярный стоматит, повышенная склонность к пародонтозу и кариесу, атрофический гастрит, атрофия слизистой оболочки пищевода, дисфагия, атрофия слизистой оболочки носа.

3.Извращение вкуса (pica сlorotica): выражается в непреодолимом желании есть мел, зубной порошок, уголь, глину, песок, лед, крахмал, сырое тесто, фарш, крупу; пристрастие к необычным запахам: бензин, керосин, мазут, ацетон, лаки, нафталин, запах сырой земли, резины.

4.Синдром «голубых склер»: склеры приобретают голубоватый оттенок в связи с тем, что развивается дистрофия роговицы, и сосудистые сплетения глаза, в норме невидимые, начинают просвечивать.

5.Мышечная гипотония: мышечные боли, дизурия и императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при смехе, кашле, чихании, ночной энурез.

6.У детей задержка умственного и моторного развития.

7.Нарушения в иммунной системе: снижение уровня лизоцима, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, уровня Т- и В-лимфоцитов, что способствует высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА.

При выраженном «опустошении» тканевых резервов железа и нарушении процесса гемоглобинообразования с развитием анемии могут возникать:

8.Миокардиодистрофия, склонность к тахикардии, гипотонии, одышке.

125

Часть 1. Введение в клиническую гематологию

9.Функциональная недостаточность печени (возникают гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипогликемия).

10.Фетоплацентарная недостаточность (при анемии в миометрии и плаценте развиваются дистрофические процессы, которые приводят к снижению уровня вырабатываемых гормонов — прогестерона, эстрадиола, плацентарного лактогена).

Лабораторным критерием сидеропении является снижение концентрации железа и ферритина в сыворотке крови.

3.7. Синдром «перегрузки» железом (сидероахрестический синдром)

«Ахрезия» означает неиспользование. Первичный сидероахрестический синдром, или синдром «перегрузки», возникает при наследственных или приобретенных повреждениях системы регуляции метаболизма железа (сидеробластные анемии, различные формы гемохроматозов). Вторичный сидероахрестический синдром характерен для наследственных и приобретенных заболеваний, не связанных с дефектом метаболизма железа, и обусловлен трансфузионной терапией эритроцитарной массой и избыточным всасыванием железа из пищи.

Сидероахрезия так же, как и сидеропения, в анализе крови проявляется микроцитарной, гипохромной анемией. Частота ее несопоставимо мала по сравнению с сидеропенией. Тем не менее необходимо помнить о сидероахрезии, так как ошибочное назначение при ней препаратов железа будет только усугублять патологические изменения.

Клинические проявления сидероахрезии зависят от механизма, вызывающего избыточное накопление железа. В целом можно выделить универсальные проявления, связанные с токсическим воздействием свободного ионизированного железа на клетки органов и тканей организма:

• симптомы хронической астении, слабость, утомляемость, вялость, нарушение сна, памяти, снижение толерантности к физической нагрузке;

126

Глава 3. Синдромальный подход к диагностике заболеваний крови

•различные артропатии с рентгенологической картиной субхондральной остеоартропатии, кальциноза хрящей или остеопороза;

•импотенция у мужчин;

•диффузная меланодермия (гиперпигментация);

•патологические изменения со стороны печени — от минимального увеличения размеров, 2–3-кратного повышения трансаминаз до портальной гипертензии с развитием цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы;

•гипергликемия с развитием сахарного диабета и симптомов полигландулярной недостаточности;

•кардиальная симптоматика: аритмии, кардиомегалия, хроническая сердечная недостаточность;

•повышение уровня ферритина выше 1500 мкг/л.

При возникновении сидероахрезии у детей формируется полигландулярная недостаточность с нарушением процессов умственного и физического развития.

Дифференциальная диагностика при выявлении сидероахрезии предполагает исключение сидеробластных анемий, гемохроматозов и трансфузионной перегрузки железом.

3.8. Синдромы желудочно-кишечных нарушений и полинейропатии, связанные с дефицитом витамина В12

Клиническая картина В12-дефицитной анемии помимо анемического синдрома сопровождается еще двумя достаточно специфическими синдромами, а именно желудочно-кишечными нарушениями и расстройствами со стороны нервной системы с клиникой периферической полинейропатии.

В основе синдрома желудочно-кишечных нарушений

лежат атрофические изменения со стороны слизистой ЖКТ, особенно языка и желудка. Изменения языка исторически получили название глоссита Хантера. Он выражается в появлении на языке ярко-красных участков воспаления, которые весьма чувствительны к приему пищи и лекарств, особенно кислых про-

127

Часть 1. Введение в клиническую гематологию

дуктов — реагируют чувством жжения и боли. Участки воспаления чаще локализуются по краям и на кончике языка, иногда захватывают весь язык («ошпаренный язык»). Нередко на языке наблюдаются афтозные высыпания, иногда трещины. Подобные изменения могут распространяться на десны, слизистую щек, мягкого неба, а в редких случаях — и на слизистую глотки и пищевода. В дальнейшем воспалительные явления стихают

исосочки языка атрофируются. Язык становится гладким и блестящим («лакированный язык»). В этих случаях признаки типичного глоссита у больного с бледностью кожных покровов

илегкой желтухой позволяют заподозрить диагноз В12-дефи- цитной анемии.

Кчислу других симптомов желудочно-кишечных наруше-

ний при дефиците витамина В12 можно отнести изменения аппетита, вплоть до отвращения к пище, особенно к мясу. Больные жалуются на чувство тяжести в подложечной области после еды. Анализ желудочного содержимого, как правило, обнаруживает ахилию и повышенное содержание слизи. При рентгеноскопии желудка определяются нарушения его эвакуаторной деятельности, уплощение и сглаженность складок. При ФГДС выявляется атрофия слизистой желудка с характерным симптомом «перламутровых бляшек» в виде блестящих зеркальных участков атрофии слизистой.

В 25% случаев может иметь место небольшое увеличение селезенки, иногда печени.

Ферментативная деятельность поджелудочной железы понижена. В периоды разгара болезни могут иметь место явления энтерита с обильными, интенсивно окрашенными испражнениями из-за повышенного содержания стеркобилина.

Нарушения со стороны нервной системы при дефиците ви-

тамина В12. Наиболее ранними симптомами поражения нервной системы являются парестезии и расстройства чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками или иголками, ощущение холода, онемение в конечностях, ощущение «ватных ног», ползания мурашек. Реже бывают опоясывающие боли, напоминающие табетические. Нередко наблюдаются признаки выраженной

128

Глава 3. Синдромальный подход к диагностике заболеваний крови

мышечной слабости, могут развиться мышечные атрофии. Вначале лидируют явления полиневрита, а затем присоединяется симптоматика со стороны спинного мозга.

Нижние конечности поражаются в первую очередь, чаще всего симметрично. При прогрессировании процесса нарушается поверхностнаячувствительность,способностьотличатьхолодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на область живота и даже выше.

Руки поражаются редко и всегда значительно меньше, чем ноги. При глубоком расстройстве нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряется обоняние, слух, нарушаются вкусовые ощущения, функции тазовых органов, возникают тяжелые трофические расстройства. Иногда появляются психические нарушения, бред, галлюцинации — как слуховые, так и зрительные. У некоторых пациентов описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдаются кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей.

3.9. Патогенетические механизмы возникновения цитопенических синдромов

Цитопенические синдромы, характеризующиеся снижением содержания эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в единице объема крови, за исключением случаев острой массивной кровопотери, обусловлены абсолютной или относительной недостаточностью костномозгового кроветворения.

Наиболее частой причиной абсолютной недостаточности костномозгового кроветворения является дефицит метаболических факторов (железа, витамина В12 и фолиевой кислоты). Они необходимы для синтеза гемоглобина и образования клеток крови, прежде всего эритроцитов. При дефиците витаминов В12 и фолиевой кислоты нарушается процесс нормального деления гемопоэтических клеток, что приводит, помимо анемии, к нейтропении и тромбоцитопении. Дефицитные анемии — самая частая патология среди болезней крови.

129

Часть 1. Введение в клиническую гематологию

Второй причиной абсолютной недостаточности костномозгового кроветворения являются патологические нарушения самого гемопоэза, к которым относятся аплазия, метаплазия и дисплазия кроветворения. Патологические нарушения касаются собственно процесса кроветворения и, как правило, проявляют себя не одноростковыми (анемия или нейтропения или тромбоцитопения), а двух-, трехростковыми цитопениями.

Аплазия — снижение содержания гемопоэтической ткани (красного костного мозга) в костномозговых полостях с замещением ее жировой тканью (желтым костным мозгом) в результате уменьшения (гибели) нормальных, неизмененных мультипотентных ГСК.

Метаплазия кроветворения подразумевает уменьшение плацдарма нормального гемопоэза в костномозговых полостях в результате появления и роста там опухолевого клонального кроветворения (острый лейкоз, множественная миелома, далеко зашедшие стадии хронических лейкозов) в сочетании с возможным избыточным ростом фиброзной ткани (первичный (идиопатический) миелофиброз и др. хронические миелопролиферативные заболевания и лимфомы).

Дисплазия кроветворения также сопряжена с клональным повреждением мультипотентной ГСК. Особенностями возникающего при этом клонального гемопоэза являются наличие морфологических признаков дисплазии в ростках кроветворения и повышенная преждевременная гибель клеток-пред- шественников в костном мозге вследствие апоптоза (неэффективный гемопоэз), приводящая к рефрактерным одно-, двух-, трехростковым цитопениям. Дисплазия кроветворения — это предлейкоз, процесс с уже состоявшейся недостаточностью выработки зрелых клеток крови, но еще без выраженной продукции опухолевых бластов. Эволюционным исходом дисплазии является трансформация в острый лейкоз.

Третьей причиной снижения продукции клеток крови костным мозгом бывает нарушение процесса регуляции кроветворения. Для адекватного кровообразования, прежде всего эритропоэза, кроме метаболических факторов, неповрежденной гемопоэтической ткани необходимы цитокины, активирующие

130