19. Мутационная изменчивость. Классификация мутаций (общие принципы). Соматические и генеративные мутации.

Мутационная изменчивость — изменчивость, вызванная действием на организм мутагенов, вследствие чего возникают мутации.

Мутациями наз-ся скачкообразные и устойчивые изм-ия единиц наследственности - генов, влекущие за собой изм-ия наследственных признаков. Термин мутация был впервые введён де Фризом. Мутации обязательно вызывают изм-ия генотипа, к-ые наслед-ся потомством и не связаны со скрещиванием и рекомбинацией генов.

Классификация мутаций. По характеру проявления:

1. доминантные и рецессивные;

2. полулетальные (мутации, резко снижающие жизнеспособность, частично или полностью останавливающие развитие) и летальные (несовместимые с жизнью).

По месту их возникновения:

1. генеративные (мутация, возникшая в половых клетках, не влияет на признаки данного орг-ма, а проявляется только в следующем поколении);

2. соматические (если изм-ся гены в соматических клетках, такие мутации проявляются у данного орг-ма не передаются потомству при половом размножении. Но при бесполом размножении, если орг-м разв-ся из кл или группы кл, имеющих мутировавший ген, мутации могут передаваться потомству).

По адаптивному значению (условнно):

1. Полезные мутации: мутации, которые приводят к повышенной устойчивости организма (устойчивость тараканов к ядохимикатам).

2. Вредные мутации: глухота, дальтонизм.

3. Нейтральные мутации: мутации никак не отражаются на жизнеспособности организма (цвет глаз, группа крови).

По уровню их возникновения:

1. хромосомные (связаны с изм-ем стр-ры хром-м);

2. генные (затрагивают стр-ру самого гена и влекут за собой изм-ие св-в орг-ма (гемофилия, дальтонизм, альбинизм));

3. геномные мутации приводят к изменению числа хромосом. Различают анеуплоидию и полиплоидию. Анеуплоидия связана с изменением числа хромосом на несколько хромосом (1, 2, 3):

А) моносомия общая формула 2n-1 (45, Х0), болезнь – синдром Шерешевского-Тернера.

Б) трисомия общая формула 2n+1 (47, ХХХ или 47, ХХУ) болезнь – синдром Клайнфельтра.

В) полисомия.

По локализации:

1. ядерные (в ядре);

2. цитоплазматические (в митохондриях и хлоропластах).

По направлению:

1. прямые (переход гена от дикого типа к новому состоянию (мутантному));

2. обратные (переход гена от мутантного состояния к дикому типу).

По способу возникновения:

1. индуцированные (возникли при воздействии мутагенов) Мутагены- факторы, вызывающие мутации:

Физические (радиация, электро-магнитное излучение, температура); Химические (гербициды, ароматические углеводороды); Биологические (бактерии, вирусы)

20. Генные мутации, их классификация: делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Причины и механизмы возникновения. Значение в развитии патологических состояний человека. Понятие о моногенных болезнях.

Генные мутации (точковые, истинные) –ГМ– молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка, но большая их часть приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно ГМ обуславливают большинство наследственных форм патологии. Важно отметить, что ГМ затрагивают не генотип, а отдельные участки гена, что обуславливает появление нового варианта признака, т.е. аллели, а не нового признака как такового.

ГМ делятся на 3 группы:

1. Мутации без сдвига рамки считывания (замена 1 нуклеотида на другой);

2. Мутации со сдвигом рамки считывания (изменение числа пар нуклеотидов в пределах гена) – происходит при неравном кроссинговере;

3. Изменение порядка следования нуклеотидов в пределах гена.

В следующей классификации ГМ будут затронуты последние 2 группы.

Классификация ГМ

1. Инверсия;

2. Транслокация;

3. Делеция;

4. Дупликация.

Механизмы и причины возникновения:

Причины:

Различают спонтанные (самопроизвольные) и индуцированные ГМ.

Спонтанные (самопроизвольные) мутации – мутации, которые происходят вне прямой связи с каким-либо физическим или химическим фактором внешней среды.

3 фактора, приводящих к спонтанным мутациям:

1. Таутомерные формы оснований ДНК (Аденин в редкой иминоформе спаривается с цитозином, а не с тимином, что при последующей репликации приводит к транзиции АТ ® GC. Другая причина — неисправленные ДНК-полимеразой ошибки репликации.);

2. Спонтанное дезаминирование метилированных цитозиновых нуклеотидов (Дезаминирование метилированного цитозина превращает его в тимин. Метилирование ДНК — распространенная эпигенетическая модификация, в результате которой динуклеотиды CpG избирательно модифицируются. Однако метилцитозин отличается нестабильностью, и может произойти его спонтанное дезаминирование, которое превращает его в тимин. В результате дезаминирования метилцитозина в ДНК появляется дефект (неспаренные основания G–T), который индуцирует систему репарации);

3. Окисление гуаниновых нуклеотидов (Окисление гуанина происходит свободными радикалами кислорода. Клетка за один день поглощает 10¹² молекул кислорода, из которых около 1 % превращаются в свободные радикалы, способные модифицировать ДНК. При окислении свободными радикалами гуанин превращается в 8-оксигуанин, который вместо цитозина присоединяет тимин.

Индуцированные мутации могут быть вызваны физическими (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое облучение) и химическими мутагенами.

Механизмы:

1. Инверсия

Поворот участка гена на 180^•, в результате чего в этом участке нуклеотиды расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормой.

Норма: А-Б-В-Г-Д-Е (участок ВГД совершает поворот на 180 градусов) Инверсия: А-Б-Д-Г-В-Е.

2. Транслокация

Перемещение какого-либо участка гена в другое место.

Норма: последовательность нуклеотидов №1 А-Б-В-Г-Д-Е последовательность нуклеотидов №2 К-Л-М-Н-О-П

Транслокация: последовательность нуклеотидов №1 А-Б-В-Н-О-П последовательность нуклеотидов №2 К-Л-М- Г-Д-Е

3. Делеция

Выпадение участка гена. Норма: А-Б-В-Г-Д-Е

Делеция: А-Г-Д-Е

4. Дупликация

Удвоение какого-то участка гена. Норма: А-Б-В-Г-Д-Е

Дупликация: А-Б-В-Г-Д-В-Г-Д –Е

Значение в развитии патологический состояний человека:

Именно ГМ обуславливают развитие большинства наследственных форм патологий.

В результате доминантных (уже в 1ом поколении) и рецессивных (укрытые в гетерозиготах от действия ЕО, поэтому накапливаются в генофонде в большом количестве) мутаций в фенотипе появляются доминантные и рецессивные измененные признаки. Мало благоприятных (повышающих жизнеспособность) и нейтральных (не снижающих жизнеспособность организмов) мутаций, чаще встречаются неблагоприятные, которые делятся на летальные (приводят организм к гибели на ранних этапах индивидуального развития, нр: стадия зиготы) и полулетальные (в таком случае эмбриогенез может быть

завершен, но у носителей мутации настолько снижена жизнеспособность, что он погибает до достижения половой зрелости и не участвует в репродуктивном процессе.

Понятие о моногенных болезнях:

Моногенные болезни (МБ) полностью обусловлена мутацией одного гена. Закономерности наследования генных мутаций соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве.

Классификация МБ основана на нескольких принципах

1. По ведущей системной патологии – органный или системный тип;

2. По этиологии:

1. Болезни с установленным первичным молекулярным (бх) дефектом; (10%)

2. Болезни с неустановленным первичным молекулярным (бх) дефектом. (90%)

3. По типу наследования патологического признака;

4. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Многие МБ называются НБО – наследственными болезнями обмена веществ.

1. Болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкоптонурия, лейциноз и др.);

2. Болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);

3. Болезни липидного обмена (гагнглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы, лейкодистрофии);

4. Болезни обмена металлов (болезнь Вильсона-Коновалова).