Цикл работы «головки» миозина
На этой стадии АТФ не расщепляется, т.е. служит не источником энергии, а аллостерически изменяет конформацию миозиновой головки и тем самым ослабляет связь миозина с актином При поступлении нового нервного импульса к мышце цикл сокращения повторяется.
Мышечное расслабление
в отсутствии нервного импульса содержание Са2+ в саркоплазме падает ниже 10-7 моль/л вследствие его поглощения саркоплазматическим ретикулумом;
распад комплекса ТnС•Са2+
изменение конформации тропонина I и тропомиозина приводит к закрытию активных центров F-актина и ингибирование дальнейшее взаимодействие миозиновой головки с F-актином
миозиновые головки в присутствии АТФ отделяются от F-актина, вызывая расслабление.
Не только процесс сокращения, но и процесс расслабления нуждается в АТФ, потому что если нет АТФ, то не работает Са2+-зависимая АТФаза. В этих условиях кальций связан с тропонином "С" - вся система находится в активном состоянии, нет распада актомиозинового комплекса - мышца постоянно находится в состоянии сокращения. Такая ситуация наблюдается после смерти организма в состоянии "трупного окоченения".
В сердечной мышце основным источником ионов Са2+ для возбуждения служит внеклеточная жидкость, при отсутствии Са2+ во внеклеточной жидкости сокращения сердечной мышцы прекращаются в течение одной минуты. Скелетная мышца в таких условиях может сокращаться часами.
81. Особенности сокращения гладких мышц. Биохимическая диагностика инфаркта миокарда.
Сокращение гладких мышц:
Пусковой механизм в сокращении гладких мышц – повышение [Ca2+] в клетке.
Ca2+ связывается с кальмодулином, активирует киназу легких цепей миозина.
Фосфорилирование легких цепей миозина
Взаимодействие его с актином скольжение нитей, вызывает сокращение аналогично со скелетными мышцами
Процесс сокращения в гладких мышцах происходит значительно медленнее.
Биохимическая диагностика инфаркта миокарда.
При инфаркте миокарда (ИМ) в результате некроза клеток сердечной мышцы в кровеносное русло попадают содержащиеся в них ферменты и белки. По их наличию, времени появления и концентрации в плазме крови можно оценить ущерб, нанесенный сердечной мышце. Эти сведения дополняют данные ЭКГ и помогают в ранней диагностике ИМ, что позволяет своевременно избрать правильную тактику лечения.
Идеальный биохимический маркер должен обладать наивысшей специфичностью и чувствительностью в отношении некроза миокарда, в течение короткого времени после начала симптомов ИМ достигать в крови диагностически значимого уровня, этот уровень должен сохраняться в течение многих дней. В настоящее время маркера, полностью отвечающего всем этим требованиям, не существует, поэтому для диагностики ИМ рекомендуется параллельно использовать два маркера — "ранний" и "поздний". Содержание "раннего" маркера при ИМ диагностически значимо повышается в крови в первые часы заболевания, "поздний" —достигает диагностически значимого уровня только через 6—9 ч, но обладает высокой специфичностью в отношении некроза миокарда.
Ранние маркеры некроза миокарда:
Миоглобин
МВ-КФК (сердечная форма креатинфосфокиназы — КФК)
Сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК)
Поздние маркеры некроза миокарда:
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ)
Сердечные тропонины I и Т
Наиболее высокоспецифичны для острого инфаркта миокарда —тропонины и КК(МВ). Время первого повышения маркеров при остром инфаркте миокарда: для миоглобина и сБСЖК — 1–3 часа, для КК(МВ) и сТнТ — 3–4 часа, для сТнI — 4–6 часов.
Миоглобин при остром инфаркте миокарда
Миоглобин - одно из ключевых соединений, определяющих интенсивность окислительного метаболизма в скелетной мышце и особенно в миокарде. Этот белок выступает как депо кислорода в мышцах: депонирование происходит в период покоя, расход — в момент сокращения. Емкость этого депо невелика — при ишемии миокарда адекватное снабжение мышцы кислородом осуществляется лишь в течение 15–20 секунд. Миоглобин локализуется в различных участках миоцитов. Благодаря мобильности, малой массе МГ быстро выходит из миоцита при его повреждении, попадает в кровь, а затем в мочу. В норме уровень МГ в крови не более 100 нг/мл, в моче не более 4 нг/мл. При остром инфаркте миокарда наблюдается повышение МГ в крови через 2–4 часа после появления боли, степень повышения зависит от площади поражения. Является самым “короткоживущим”маркером инфаркта — быстро выводится с мочой, примерно за 24 часа. Повторное нарастание уровня МГ говорит о новых очагах некроза.
Тропонин Т и I при остром инфаркте миокарда
В кардиомиоцитах, как и в скелетной мышце, содержатся тропонины — ТнI, ТнT, ТнC в соотношении 1:1:1 — в составе тропонинового комплекса, связанного с белком тропомиозином. Все три тропонина участвуют в кальцийзависимой регуляции акта сокращения— расслабления.
ТнI и ТнТ существуют в 3 изоформах, уникальных по структуре для каждого типа поперечнополосатых мышц (быстрых, медленных и сердечных).
В диагностике острого инфаркта миокарда используют сердечные изоформы — сТнI и сТнТ, выявляя их в крови методом иммуно ферментного анализа с помощью моноклональных антител.
Оба маркера могут быть обнаружены через 3–6 часов после начала боли в груди, достигая пикового уровня в течение 12–36 часов. Повышенная концентрация сердечных тропонинов может наблюдаться более недели после начала инфаркта. Считаются наиболее специфическими маркерами острого инфаркта миокарда.
В экстренных ситуациях, на догоспитальном этапе без предварительной подготовки, врачами бригады скорой помощи используется экспрессдиагностика тропониновыми тестполосками.
МВ-фракция креатенинфосфокиназы (МВ-КФК) содержится преимущественно в клетках миокарда, но в небольшом количестве присутствует и в скелетных мышцах, поэтому активность этого фермента в крови может повышаться при повреждении не только сердечной мышцы, но и других мышечных групп. Судить о повреждении миокарда на фоне сердечного приступа позволяет нарастание активности МВ-КФК в динамике. Для диагностики ИМ в первые сутки от начала сердечного приступа ее определяют 2-3 раза каждые 8 часов. Три отрицательных результата позволяют исключить ИМ, а нарастание концентрации этого фермента в крови с высокой долей вероятности свидетельствует об ИМ. Уровень активности MB - КФК позволяет определить величину инфаркта миокарда и тяжесть заболевания.
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — фермент, принимающий участие в реакциях гликолиза, катализируя превращение лактата в пируват, при этом образуется NADH. ЛДГ имеет пять изо-энзимов. В сердечной мышце содержится преимущественно изоэнзим ЛДГ-1. При ИМ концентрация ЛДГ начинает превышать нормальный уровень через 14—48 ч после начала симптомов, достигает максимального значения на 3—6-е сутки заболевания и возвращается к норме на 7—14-е сутки болезни. ЛДГ-1 была обнаружена также в эритроцитах, почках, мозге, желудке, повышение концентрации этого белка в крови больных далеко не всегда связано с некрозом миокарда. Отношение ЛДГ-1/ЛДГ-2, превышающее 0,76, обладает 90% специфичностью при выявлении некроза миокарда. Это соотношение может увеличиваться и в случае отсутствия ИМ, если у больного имеются массивный гемолиз, мегалобластическая анемия, распространенное повреждение скелетных мышц, тяжелое заболевание печени. Из-за позднего повышения концентрации ЛДГ в сыворотке крови этот маркер не применяется для ранней диагностики ИМ и суждения об успехе тромболитической терапии, однако ЛДГ длительно использовалась для диагностики ИМ в поздние сроки заболевания.
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ) – фермент, который катализирует преобращение оксалоацетата в аспартат, перенося NH3 на первую молекулу. Вторым продуктом реакции является α-кетоглутарат. Реакция играет важную роль в высвобождении NH3 из аминокислот, который затем перерабатывается в цикле мочевины, так как аспартат, полученный в процессе реакции, нужен для образования аргининосукцината. У больных ИМ уровень АсАТ превышает норму через 8—12 ч после начала боли, достигает максимального значения к 24—З6-му часу и возвращается к норме за 3—4 дня. Большое количество этого фермента содержится в тканях печени, что сильно снижает его специфичность в отношении некроза миокарда. АсАТ неудобна как для ранней, так и для поздней диагностики ИМ, она используется только в сочетании с более чувствительными и специфичными маркерами. Низкая специфичность в отношении некроза миокарда послужила причиной того, что использование этого маркера, как и ЛДГ, для диагностики ИМ в настоящее время также признано нецелесообразным.
Повышение АСТ, превышающее повышение АЛТ, характерно для повреждения сердечной мышцы; если же показатель АЛТ выше, чем АСТ, то это, как правило, свидетельствует о разрушении клеток печени.
Современные биомаркеры инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточости
Гомоцистеин (ГЦ) — независимый фактор риска
ST2 — маркер сердечной недостаточности
Натрийуретические пептиды сердца • Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (cБСЖК, HDFABP)
Гомоцистеин (ГЦ) - независимый фактор риска заболеваний коронарных, церебральных и периферических артерий. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) - накопление гомоцистеина в крови из-за нарушения его метаболизма в метионин или цистеин. Повышает риск развития атеросклероза и тромбоза артерий независимо от традиционных факторов риска и служит прогностическим маркером летального исхода.
Главные факторы, определяющие содержание ГЦ в крови (норма 5–15 мкмоль/л), — активность ферментов, обеспечивающих его метаболизм, нормальное потребление витаминов В6, В9, В12 и функциональное состояние почек, обеспечивающих выведение ГЦ из организма.
ST2 — маркер сердечной недостаточности ST2 (Grows STimulation expressed gene 2) — член семейства рецепторов интерлейкина (IL1).
ST2 имеет две основные изоформы: трансмембранную или клеточную (ST2L) и растворимую или циркулирующую (sST2). Источниками ST2 являются сердечные фибробласты и кардиомиоциты.
ST2 является рецептором ИЛ-33 ИЛ-1-подобного цитокина, который секретируется в ответ на чужеродные клетки.
Ответ здоровой сердечной ткани на повреждение или механический стресс включает продукцию и связывание IL33 с трансмембраннным (ST2)L), что запускает кардиозащитный сигнальный каскад предотвращения фиброза, ремоделирования сердца и сердечной недостаточности.
Растворимый ST2 блокирует кардиопротективный эффект IL33, конкурируя за него с мембранным ST2L. Поэтому растворимая форма ST2 (sST2) фактически является токсичным\ для миокарда белком, так как блокирует защитное действие IL33, вырабатываемого при повреждении миокарда.
В клинике определяется растворимая форма — sST2. Уровень ее тесно связан с тяжестью сердечной недостаточности.
Одно из преимуществ теста — возможность выявить сердечную недостаточность у больных на бессимптомной стадии.
Повышенный уровень sST2 (>35 нг/мл) — предшественник осложнений сердечной недостаточности с последующей возможной летальностью.
Натрийуретические пептиды сердца
Сердце выполняет не только функцию насоса, но и функцию эндокринной железы. К настоящему времени идентифицировано два пептида, синтезируемых миокардом и поступающих в кровоток в ответ на растяжение миокарда и повышение давления.
ANT-предсердный натрийуретический пептид и BNP-желудочковый натрийуретический пептид (мозговой натрийуретический пептид).
Назван так, потому что он первоначально был выделен из мозга свиньи, хотя у людей он синтезируется в основном в желудочках сердца.
Эти пептиды - ключевые регуляторы солевого гомеостаза и экскреции воды, они важны для поддержания давления крови.
BNP служит более показательным маркером желудочковой дисфункции. Его содержание в крови повышается в прямой зависимости от степени сердечной недостаточности.
BNP — важный сывороточный маркер, используемый для оценки степени тяжести, стадии сердечной недостаточности, независимый от возраста, пола и функций почек.
Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (cБСЖК, HDFABP)
Единственная ткань, нуждающаяся в СЖК постоянно — миокард. Поглощение СЖК кардиомиоцитами происходит путем активного транспорта с помощью переносчика — сБСЖК, связанного с цитоплазматической мембраной кардиомиоцитов. В скелетных мышцах сБСЖК представлен в незначительном количестве
При некрозе миокарда быстро попадает в кровоток. Диагностически значимое повышение уровня сБСЖК наблюдается уже через 1-2 часа от начала болевого синдрома, достигая максимальных значений через 6 часов.
сБСЖК является ранним маркером некроза миокарда, он обладает сходной с миоглобином кинетикой, однако имеет значительно большую специфичность.
Экспресс-тест «КардиоБСЖК» служит вспомогательным методом для экспресс-диагностики острого инфаркта миокарда в период после 1- го часа и до 12 часов первых суток от начала клинических проявлений, особенно у пациентов с нетипичной клинической картиной заболевания и отсутствием четких электрокардиографических критериев.