ГЛАВА 2. ФАКТОРЫ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ	внутрь организма, так как клетки эпителия тесно при-
ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА	легают друг к другу.
Весь комплекс защитных факторов организма чело-	Так как эпидермис состоит из нескольких слоев, из
века от возбудителей инфекционных заболеваний	которых поверхностный представлен мертвыми оро-
можно условно поделить на три эшелона: физиологи-	говевшими клетками (чешуйками), то он практически
ческие барьеры, система врожденного иммунитета и	непроходим для большинства микробов. Более того
система адаптивного (приобретенного) иммунитета	постоянное слущивание чешуек при обновлении эпи-
(рисунок 2.1). Для того чтобы вызвать заболевание,	дермиса обеспечивает дополнительное очищение его
возбудитель сначала должен преодолеть барьеры. Ес-	поверхности от микробов. Поэтому инфицированию
ли это происходит (по причине дефекта барьеров или	человека через кожу, как правило, предшествует трав-
из-за наличия у микроба факторов патогенности, спо-	ма (чаще микротравма, не заметная невооруженным
собствующих разрушению или нейтрализации этих	глазом), вследствие чего образуются дефекты в эпи-
барьеров), то активируются системы врожденного, а	дермисе, через которые и проникают микробы.
затем и приобретенного иммунитета. Существует про-	Слизистые оболочки представлены однослойным
стая образная аналогия со средневековым замком, ко-	или многослойным неороговевающим эпителием, что
торая доступно объясняет функционирование защит-	облегчает проникновение микробов. Однако имеются
ных сил организма человека в ходе нейтрализации па-	дополнительные защитные механизмы, обеспечиваю-
тогенов. Физиологические барьеры при этом сравни-	щие механическое очищение слизистых от микробов: в
ваются со рвом и стенами, окружающими замок; сис-	ЖКТ это перистальтика, а в воздухоносных путях –
тема врожденного иммунитета – с жителями замка,	слизь и биение ресничек. Например, турбулентные по-
способными противостоять врагу; а система адаптив-	токи воздуха в дыхательных путях обеспечивают при-
ного иммунитета – с профессиональными воинами, ко-	липание микробов к вырабатываемой бокаловидными
торые руководят обороной и решают самые трудные	клетками слизи, которая впоследствии эвакуируется за
задачи.	счет биения ресничек наружу, поэтому у здорового че-
	ловека воздухоносные пути стерильны, уже начиная с
2.1. Физиологические барьеры	бронхов 3-4 порядка.
Физиологические барьеры – это комплекс защит-
ных механизмов, не позволяющих патогену внедрить-	Химические барьеры
ся в восприимчивый макроорганизм. Принято выде-	Экзокринные железы кожи, слизистой желудка, пе-
лять три группы барьеров: механические, химические	чень и поджелудочная железа вырабатывают химиче-
и биологические.	ские вещества, блокирующие размножение микробов.
	Сальные железы кожи вырабатывают жирные кисло-
Механические барьеры	ты, снижающие pH кожи, и таким образом создают не-
Кожа (точнее эпидермис) и слизистые оболочки ме-	благоприятные условия для размножения ряда микро-
ханически препятствуют проникновению микробов	организмов. Потовые железы секретируют большое
	Рисунок 2.1. Компоненты и систе-
	мы, обеспечивающие противоин-
	фекционную защиту человека. Для
	попадания в макроорганизм микробы
	должны преодолеть многочисленные
	физиологические барьеры. Неболь-
	шая часть возбудителей, которая ус-
	пешно преодолевает барьеры, распо-
	знается и нейтрализуется системами
	врожденного и адаптивного иммуни-
	тета.

Зорников Д.Л., Литусов Н.В. Основы противоинфекционной иммунологии

Страница 3

количество солей и других осмотически активных ве-		опасного биоматериала (в том числе и микробов). При
ществ, что приводит к потере воды бактериальными		этом, исходя из особенностей функционирования, вы-
клетками. Обкладочные клетки собственных желез		деляют две системы иммунитета: врожденного и адап-
желудка продуцируют соляную кислоту, за счет чего		тивного (приобретенного) (подробно о данных систе-
pH в желудке снижается до 1-2, что является губитель-		мах смотри в главе 4).
ным для большинства микроорганизмов. Секреты пе-		Основные различия врожденного и адаптивного
чени и поджелудочной железы содержат желчные ки-		иммунитета представлены в таблице 2.1. Главное раз-
слоты и ряд гидролитических ферментов, блокирую-		личие заключается в том, что первый появляется и
щих рост и размножение микроорганизмов.		функционирует сразу после рождения человека (отсю-
		да название врожденный иммунитет), а другой – толь-
Биологические барьеры		ко после предварительного антигенного стимула, и та-
Микроорганизмы, в норме колонизирующие биото-		ким образом он появляется в течение жизни человека,
пы человека, защищают его от патогенных микробов		после того как он встретится с данным антигеном (от-
посредством ряда механизмов:		сюда название приобретенный или адаптивный имму-
конкуренции за площадь адгезии;		нитет).
конкуренции за питательный субстрат;		В функционировании систем врожденного и адап-
модификации среды за счет выработки кис-		тивного иммунитета принципиально можно выделить
	лых метаболитов;	три отличия: специфичность действия, скорость и сте-
	продукции бактериоцинов (убивающих дру-	пень реагирования на стимул. Система врожденного
	гие бактерии веществ);	иммунитета действует не специфически, то есть реа-
продукции активных форм кислорода;		гирует на любой микробный стимул. Поэтому в неко-
стимуляции иммунной системы человека.		торых (особенно в отечественных) литературных ис-
Совокупность этих механизмов позволяет эффек-		точниках применяют термины «факторы неспецифи-
тивно защищаться от многих патогенов. В этом плане		ческой защиты» или «факторы неспецифической рези-
показателен эксперимент с гнотобионтами – живот-		стентности». Данная система реагирует на микробный
ными, выращенными в максимально возможных асеп-		стимул незамедлительно и с одинаковой интенсивно-
тических	условиях. При попадании гнотобионтов в	стью вне зависимости от кратности стимулов. В то
микробную среду фиксировали гипофункцию их им-		время как система адаптивного иммунитета действует
мунной системы, так как для ее полноценного разви-		сугубо специфично, для ее активации и развития им-
тия необходимы постоянные микробные стимулы.		мунного ответа при первой встрече с антигеном требу-
		ется достаточно длительное время, зато при повтор-
2.2. Врожденный и адаптивный иммунитет		ной стимуляции данным антигеном адаптивный им-
Человек обладает иммунной системой, обеспечи-		мунный ответ развивается быстрее и интенсивнее. Эту
вающей	нейтрализацию чужеродного потенциально	способность системы адаптивного иммунитета обычно

называют иммунологической памятью.

Таблица 2.1. Отличия в функционировании систем врожденного и адаптивного иммунитета. Врожденный иммунитет

формируется еще до встречи с патогеном и является неспецифичным, для его развития при первом попадании микроба в организм не требуется много времени. Адаптивный иммунитет развивается напротив только после антигенной стимуляции и является высокоспецифичным, при первой встрече с патогеном происходит активация и развитие иммунного ответа, что требует значительного времени. При повторной встрече с тем же антигеном адаптивный иммунитет развивается быстрее и интенсивнее, чем при первой встрече, за счет иммунологической памяти.

Зорников Д.Л., Литусов Н.В. Основы противоинфекционной иммунологии

Страница 4

	ГЛАВА	3.	КЛЕТКИ И	ОРГАНЫ	ИММУННОЙ инкапсулированные скопления лимфоидной ткани, ас-
	СИСТЕМЫ					социированные с кожей или слизистыми оболочками.
						Например, миндалины глотки, сгруппированные в
	Все клетки иммунной системы человека происходят
						вальдейерово кольцо, пейеровы бляшки, расположен-
	из единого предшественника – стволовой клетки кро-
						ные в подслизистом слое подвздошной кишки или
	ви (рисунок 3.1). Соответственно, все предшественни-
						лимфоидная ткань аппендикса. Функция данных скоп-
	ки клеток иммунной системы образуются у человека в
						лений такая же, как у селезенки и лимфатических уз-
	красном костном мозге. Однако на различных стадиях
						лов.
	дифференцировки многие клетки мигрируют в другие
						В красном костном мозге происходит пролиферация
	органы и ткани.
						и определенные этапы дифференцировки всех клеток
	Часть клеток иммунной системы формирует опре-
						иммунной системы. Все миелоидные клетки и B-
	деленные органы (которые, однако, могут выполнять
						лимфоциты проходят в костном мозге полную диффе-
	не только иммунную функцию), тогда как другая часть
						ренцировку, а затем мигрируют в кровь и ткани. T-
	находится в периферической крови или распределена
						лимфоциты уже на ранних стадиях дифференцировки
	по всем тканям организма.
						покидают костный мозг и мигрируют в тимус.
	3.1. Функции органов иммунной системы					В тимусе происходит дифференцировка T-
						лимфоцитов. Основная задача тимуса – провести се-
	Большая часть клеток иммунной системы сгруппи-
						лекцию («обучение») T-лимфоцитов (рисунок 3.3).
	рованы в лимфоидные органы и ткани (рисунок 3.2). В
						Сначала мигрировавшие из костного мозга предшест-
	зависимости от		назначения	выделяют	первичные
						венники T-лимфоцитов проходят позитивную селек-
	(центральные) и вторичные (периферические) органы
						цию: отбираются только лимфоциты, способные взаи-
	иммунной системы. В первичных органах происходит
						модействовать с антигенпрезентирующими рецепто-
	пролиферация и основная дифференцировка клеток
						рами индивидуума (смотри 5.4. Презентация антиге-
	иммунной системы. К данным органам относят крас-
						нов), в противном случае лимфоциты подвергаются
	ный костный мозг и тимус. В свою очередь, во вторич-
						программированной смерти – апоптозу. На втором
	ные органы мигрируют (из первичных), как правило,
						этапе происходит негативная селекция T-лимфоцитов:
	уже дифференцированные клетки. Вторичными орга-
						отбираются только те клетки, которые не способны
	нами являются селезенка и лимфатические узлы: здесь
						распознавать собственные антигены, тогда как ауто-
	происходит	контакт иммунокомпетентных клеток с
						реактивные лимфоциты подвергаются апоптозу. В ко-
	различными антигенами. Кроме первичных и вторич-
						нечном итоге полную дифференцировку проходят
	ных органов в организме человека присутствуют не-
						около 1-5% мигрировавших из костного мозга предше-

Рисунок 3.1. Происхождение клеток иммунной системы. Все типы клеток иммунной системы продуцируются в красном

костном мозге из единого предшественника – стволовой клетки крови. На ранних этапах дифференцировки часть стволовых клеток дифференцируется в предшественники лимфоидных клеток, из которых в дальнейшем происходят все лимфоциты. Другая часть стволовых клеток дифференцируется в предшественники миелоидных клеток, из которых впоследствии происходят гранулоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы), дендритные клетки и моноциты. Последние после миграции в ткани окончательно дифференцируются в макрофаги.

Зорников Д.Л., Литусов Н.В. Основы противоинфекционной иммунологии

Страница 5

3.2. Клетки иммунной системы

Иммунная система человека состоит из нескольких типов клеток:

полиморфноядерных лейкоцитовмоноцитов/макрофаговдендритных клетоклимфоцитов

Перечисленные клетки отличаются по выполняемым функциям, обладают различной морфологией и имеют свои особенности дифференцировки.

		Полиморфноядерные лейкоциты (гранулоциты)
		Данная группа клеток морфологически характери-
		зуется наличием гранул в цитоплазме и разной формой
		ядер, которая определяется степенью дифференци-
		ровки. В зависимости от окраски цитоплазматических
	Рисунок 3.2. Органы иммунной системы. Красным	гранул выделяют три типа гранулоцитов: нейтрофи-
		лы, базофилы,	эозинофилы. Дифференцировка всех
	шрифтом обозначены первичные органы, в которых про-
		гранулоцитов проходит в костном мозге, после чего
	исходит пролиферация и основная дифференцировка кле-
	ток иммунной системы. Синим шрифтом – вторичные ор-	они выходят в периферическую кровь. Гранулоциты
	ганы, в которых мигрировавшие из первичных органов	являются короткоживущими клетками – в крови они
	клетки иммунной системы распознают антигены и могут
		циркулируют от нескольких часов до нескольких дней.
	проходить окончательную дифференцировку. Зеленым
	шрифтом обозначен пример неинкапсулированной лим-	В течение этого времени они могут мигрировать в
	фоидной ткани – миндалины.	ткани при наличии в последних воспалительного оча-
	ственников T-лимфоцитов.	га. Если по прошествии нескольких дней не происхо-
	Лимфатические узлы расположены по всему телу,	дит миграции гранулоцитов в ткани – они разрушают-
	что позволяет дренировать лимфу и тканевую жид-	ся.
	кость из всех тканей организма. Лимфа попадает в	Нейтрофилы составляют до 95% от всех гранулоци-
	лимфатический узел через афферентные сосуды, про-	тов крови. Основной функцией данных клеток являет-
	ходит через паренхиму, представленную лимфоцитами	ся фагоцитоз микробов. В гранулах нейтрофилов со-
	и мигрировавшими дендритными клетками, и выходит	держатся бактерицидные вещества (дефензины, лизо-
	через единственный эфферентный сосуд. Таким обра-	цим, лактоферрин и др.), которые способствуют обез-
	зом происходит «фильтрация» лимфы от микробных	вреживанию и эффективному перевариванию микро-
	клеток и их дериватов. Очищенная лимфа по лимфати-	бов после их поглощения.
	ческим сосудам попадает в более крупные лимфатиче-	Эозинофилы и базофилы присутствуют в крови в
	ские узлы, где снова происходит ее фильтрация. В ко-	гораздо меньших количествах, чем нейтрофилы. Дан-
	нечном итоге стерильная лимфа через грудной лимфа-	ные клетки также обладают способностью к фагоцито-
	тический проток попадает в кровь.	зу, однако это не является их прямой функцией.
	Селезенка функционирует по тому же принципу,	Эозинофилы	обеспечивают	иммунитет против
	что и лимфатические узлы. Поступающая в селезенку	крупных паразитов, таких как гельминты. Гранулы эо-
	кровь проходит через белую пульпу, представленную	зинофилов включают различные микробоцидные ве-
	лимфоцитами, фолликулярными дендритными клет-	щества. В отличие от нейтрофилов, эозинофилы не по-
	ками и макрофагами, что обеспечивает ее очищение от	глощают микробы, вместо этого они высвобождают
	микробных антигенов. Таким образом, селезенка обес-	содержимое своих гранул (дегранулируют) после кон-
	печивает дополнительную защиту от микробов, пре-	такта с микробом (смотри 6.1.3. Клеточная цитоток-
	одолевших лимфатические узлы или попавших в	сичность). Такая тактика позволяет противодейство-
	кровь, минуя лимфатические узлы (например, при па-	вать возбудителям, которые значительно превышают
	рентеральном или трансмиссивном инфицировании).	по размерам клетки организма, и соответственно не
	Неинкапсулированная лимфоидная ткань локали-	могут быть фагоцитированы.
	зована под слизистыми оболочками или под кожей – то	Базофилы или схожие с ними тучные клетки (схо-
	есть в местах наиболее интенсивного контакта с мик-	жие по функциям, однако отличающиеся по происхож-
	робами, что также обеспечивает защиту организма от	дению) содержат в своей цитоплазме гранулы с раз-
	инфекции.	личными биологически активными веществами, наи-
	Зорников Д.Л., Литусов Н.В. Основы противоинфекционной иммунологии			Страница 6

более важным и изученным из которых является гис-	клетки являются основными антигенпрезентирующи-
тамин. Базофилы присутствуют в крови в небольших	ми клетками (antigen-presenting cells – APC) и презен-
количествах, тогда как тучные клетки являются осед-	тируют T-лимфоцитам большую часть антигенов. То-
лыми и обитают в тканях организма. Оба типа клеток	гда как другие APC: макрофаги, моноциты и B-
высвобождают гистамин во внеклеточное пространст-	лимфоциты менее эффективно презентируют антиге-
во после контакта со специфическими лигандами	ны T-лимфоцитам. Дендритные клетки способны по-
(смотри в 4.1. Элементы врожденного иммунитета и	глощать микробы и их дериваты не только фагоцито-
5.2. Активация фагоцитов и эндотелия). Гистамин спо-	зом, но и макропиноцитозом, что позволяет им «пере-
собствует увеличению проницаемости эндотелия и тем	рабатывать» большие объемы тканевой жидкости.
самым ускоряет выход гуморальных и клеточных про-
тивомикробных факторов в воспалительный очаг.	Лимфоциты
	Лимфоцитами называют все лейкоциты лимфоид-
Моноциты, макрофаги и дендритные клетки	ного происхождения. Основные этапы дифференци-
Моноциты образуются в костном мозге и выходят в	ровки лимфоциты проходят в первичных органах им-
кровоток. Они отличаются от других лейкоцитов круп-	мунной системы, после чего мигрируют во вторичные
ными размерами и характерным подковообразным	органы, где происходит распознавание поступающих в
ядром. Моноциты присутствуют в крови всего не-	организм антигенов. С током крови лимфоциты могут
сколько суток, после чего мигрируют в ткани, где	рециркулировать по различным органам и тканям, что
окончательно дифференцируются в оседлые макрофа-	обеспечивает более эффективное распознавание анти-
ги. В зависимости от клеточного окружения в различ-	генов.
ных тканях, макрофаги имеют различную форму и на-	Именно лимфоциты обеспечивают развитие адап-
звания (например, альвеолярные макрофаги – в легких	тивного иммунного ответа. Лимфоциты – это единст-
и клетки Купфера – в печени), однако выполняют оди-	венные клетки в организме человека, способные рас-
наковые функции. Функциями макрофагов является	познавать антигены (смотри 5.5. Активация T и B-
фагоцитоз микробов и других чужеродных соедине-	лимфоцитов). В зависимости от места дифференци-
ний, а также клеточного детрита. Кроме фагоцитоза	ровки и выполняемых функций выделяют три популя-
макрофаги (и в меньшей степени моноциты) выпол-	ции лимфоцитов: T-лимфоциты, B-лимфоциты, NK-
няют функции презентации антигена T-лимфоцитам и	клетки (функции этих клеток смотри в 4.1. Элементы
активации эндотелия с последующим развитием вос-	врожденного иммунитета и 4.2. Элементы адаптивно-
палительной реакции (смотри 5.2. Активация фагоци-	го иммунитета). Среди T-лимфоцитов, в свою очередь,
тов и эндотелия и 5.4. Презентация антигенов).	выделяют субпопуляции: T-хелперы и T-киллеры.
Дендритные клетки – это гетерогенная популяция	Для дифференцирования популяций и субпопуля-
клеток с характерной отростчатой формой, по всей	ций лимфоцитов используют метод иммунофенотипи-
видимости, миелоидного происхождения. Дендритные	рования – выявляют наличие определенных мембран-
	Рисунок 3.3. Этапы селекции T-
	лимфоцитов в тимусе. Предше-
	ственники T-лимфоцитов мигри-
	руют из красного костного мозга
	в тимус. По мере миграции из
	кортикальной части тимуса к ме-
	дулярной происходит сначала по-
	зитивная, а затем негативная се-
	лекция. В результате позитивной
	селекции	отбираются	только
	клетки,	способные эффективно
	взаимодействовать с антигенпре-
	зентирующими рецепторами. В
	ходе негативной селекции выжи-
	вают только лимфоциты, не спо-
	собные	распознавать	собствен-
	ные антигены индивидуума. На
	обоих этапах происходит апоптоз
	не прошедших селекцию клеток. В
	итоге селекцию проходят не бо-
	лее 5% T-лимфоцитов, которые с
	током крови мигрируют из тиму-
	са во вторичные органы иммун-
	ной системы.
Зорников Д.Л., Литусов Н.В. Основы противоинфекционной иммунологии		Страница 7

ных белков, называемых кластерами дифференциров-

ки (clusters of differentiation – CD). Для обозначения кластеров дифференцировки используют аббревиатуру CD и порядковый номер, например, CD4. Определенные CD появляются на мембране лимфоцитов в процессе их дифференцировки и обеспечивают различные биологические функции. Каждая популяция лимфоцитов имеет свой набор CD (таблица 3.1).

Таблица 3.1. Кластеры дифференцировки (CD) отдельных

популяций и субпопуляций лимфоцитов. Определение CD

молекул на мембранах позволяет дифференцировать популяции и субпопуляции лимфоцитов.

Зорников Д.Л., Литусов Н.В. Основы противоинфекционной иммунологии

Страница 8