Малигнизация опухолей

Что касается злокачественных новообразований других локализаций, остановимся на результатах недавних исследований, посвященных анализу взаимосвязи между риском заболевания раком яичников и беременностью. Известно, что у нерожавших женщин, в том числе страдающих бесплодием, риск заболевания раком яичников выше. Недавно установлено, что рак яичников развивается чаще именно при трубном бесплодии, при котором сохраняется овуляция, в то время как у женщин с эндокринным вариантом бесплодия, у которых овуляция отсутствует, а гормональные нарушения сочетаются с изменениями метаболизма и рецепторного статуса яичников, рак яичников практически не развивается (С. М. Карташов, 2003). В свете изложенного возникла гипотеза, что беременность как физиологическое состояние отсутствия овуляции и эндокринное бесплодие, сопровождающееся отсутствием овуляции, выполняют протекторную роль по отношению к яичникам. Каждая овуляция сопровождается разрывом ткани яичника с последующим замещением дефекта за счет пролиферативных процессов.

Если овуляция происходит циклически на протяжении всего репродуктивного периода без прерывания на беременность и лактацию, то опасность перехода физиологической пролиферации в злокачественный процесс существенно возрастает. Другими словами, беременность и лактация — естественная защита яичников от злокачественных новообразований. Кроме того, риск возникновения рака яичника коррелирует с длительностью репродуктивного периода (время, на протяжении которого женщина овулирует). Чем короче репродуктивный период, тем меньше риск возникновения злокачественного процесса.

Результаты работ по изучению взаимосвязи между беременностью и раком молочной железы и яичников подчеркивают важную роль гормонов в патогенезе злокачественных новообразований, в особенности гормонозависимых. Однако, несмотря на большое количество исследований влияния тех или иных гормонов на развитие опухоли, большого прорыва и однозначных решений в этой области нет. Также неутешительны и клинические данные о влиянии беременности на развитие злокачественной опухоли в тканях нерепродуктивных органов. Несмотря на имеющиеся описания таких случаев в клинической практике, это не упрощает выявления общих закономерностей. На сегодня они более однозначно отражают лишь отдаленные корреляционные связи между частотой возникновения злокачественной опухоли и наличием беременности в репродуктивном возрасте, количеством родов и т.д.

Что касается влияния злокачественной опухоли на эмбриогенез, из клинической практики известно: наличие новообразования во время беременности, как правило, не влияет негативно на развитие эмбриона (Я. В. Бохман, 1981). В большинстве случаев плод вынашивается нормальным, и после родов ребенок на протяжении длительного периода наблюдения остается здоровым. Однако в ряде случаев зарегистрировано отрицательное воздействие злокачественной опухоли на эмбрион. Имеется информация о повышенной у онкологических больных частоте невынашивания и внутриутробной асфиксии плода, увеличение показателей детской смертности на первом году жизни, зафиксированы случаи развития у детей злокачественных новообразований. Есть данные о трансплацентарной передаче бронхиальной карциномы, лимфосаркомы, меланобластомы от матери плоду. В одном случае лейкоза из ста на фоне беременности у новорожденного выявляется такое же заболевание. Описаны единичные случаи метастазирования опухолей в плод и/или в плаценту (J. Eys, 1987), имеются также единичные свидетельства возникновения у потомства женщин с онкопатологией тех или иных аномалий развития (M. Pietrantoni, 1995).

Экспериментальные исследования, касающиеся влияния злокачественных опухолей на эмбриогенез немногочисленны. Результаты исследований трансплацентарного метастазирования у мышей с использованием высокометастатического рака, способного преодолевать гистогематические барьеры, свидетельствуют о проницаемости гематоплацентарного барьера для злокачественных клеток. Клетки опухоли обнаруживали в тканях плаценты и эмбриона, однако развития опухолей у потомства не отмечалось (A. M. Дейчман и др., 1987).

В конце прошлого года в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины защищена диссертация О. Н. Пясковской «Взаимовлияние беременности и злокачественного роста (экспериментальное исследование)», посвященная изучению особенностей взаимовлияния беременности и злокачественного роста при их развитии в пределах одного организма. В работе были использованы перевивные штаммы карциномы легких Льюис и асцитной карциномы Эрлиха. Опыты проводили на мышах линии С57В1/6 и нелинейных мышах. Для получения беременности чистопородных самок линии С57В1/6 (аллель основного локуса гистосовместимости Н-2b) скрещивали с сингенными или аллогенными самцами линии СВА (аллель основного локуса гистосовместимости Н-2k). Беременность, которая возникла при сингенном скрещивании, в дальнейшем обозначали как сингенную, при аллогенном — как аллогенную.

Известно, что сингенная и аллогенная беременности отличаются между собой по многим показателям, в первую очередь степенью генетических (антигенных) отличий между матерью и плодом. Считается, что аллогенная модель беременности является более адекватной моделью беременности у женщин. В результате проведенных исследований было установлено, что влияние беременности на развитие опухоли зависит от степени генетических (антигенных) отличий между организмом матери и плода, а также от стадии беременности, на которой развивается опухоль. Наибольшие отличия в эффекте сингенной и аллогенной беременностей обнаружены при перевивке опухоли в ранние сроки беременности. При аллогенной беременности выявлены усиление интенсивности метастазирования и, наряду с этим, значительное замедление роста отдельных метастазов. Сингенная беременность, как оказалось, не влияет на метастазирование, однако существенно стимулирует рост первичной опухоли.

Показано, что влияние сингенной и аллогенной беременностей на развитие злокачественной опухоли реализуется через разнонаправленные изменения в соотношении между субпопуляциями мигрирующих и пролиферирующих клеток в первичной опухоли. Аллогенная беременность приводит к повышению в первичной опухоли субпопуляции активно мигрирующих клеток и снижению субпопуляции быстро пролиферирующих клеток; сингенная беременность, наоборот, — к снижению субпопуляции мигрирующих и повышению субпопуляции пролиферирующих клеток. Причины разнонаправленного влияния сингенной и аллогенной беременностей на рост и метастазирование злокачественной опухоли требуют дальнейшего исследования. В их основе, несомненно, лежат иммунные механизмы и, в частности, иммунореактивность организма матери в ответ на антигены плода. Однако, несмотря на, казалось бы, огромное число данных, касающихся иммунологии репродукции, накопилось больше вопросов, чем ответов. Так, ни данные об участии плацентарных клеток в индукции Fas-опосредованной гибели Т-клеток (S. P. Jiang et al., 1998), ни данные о наличии фибриноидного защитного слоя (B. Lipinsky et al., 2000), ни многие другие не объясняют механизма толерантности матери по отношению к получужеродному плоду.

Экспериментально было подтверждено эмбриолетальное и тератогенное действия злокачественных опухолей, которые проявляются неспецифическими нарушениями развития всего фетоплацентарного комплекса. У животных с опухолями (карциномой легких Льюис и асцитной карциномой Эрлиха) обнаружены повышение частоты постимплантационной гибели эмбрионов, гипоплазия фетоплацентарного комплекса, возникновение аномалий развития. В плацентах животных с опухолями выявлены нарушения кровообращения, дистрофические и некробиотические изменения.

Установлена зависимость повреждающего действия злокачественных опухолей на развитие плода от стадии эмбрионального развития и степени генетических (антигенных) отличий между матерью и плодом. Развитие карциномы Эрлиха в эмбриональный период приводило, главным образом, к нарушению формирования органов и тканей зародыша на стадии их закладки и формирования (незаращение брюшной стенки, дефекты развития невральной трубки, опорно-двигательной системы), тогда как рост опухоли на протяжении плодного периода обусловливал морфофункциональные нарушения в уже сформированных органах — мозге, почках, печени. Показано, что плод при сингенной беременности более чувствителен к повреждающему действию злокачественной опухоли, чем при аллогенной.

Подводя итоги, на основании литературных данных и результатов проведенных исследований, можно сделать следующие выводы. Беременность в раннем репродуктивном возрасте снижает риск возникновения злокачественных новообразований различных локализаций (РМЖ, опухоли толстой кишки, почек, печени). Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о возможности как стимулирующего, так и ингибирующего влияния беременности на злокачественный рост опухоли. В эксперименте на модели аллогенной беременности показана прогрессия злокачественного роста под ее влиянием. Однако выраженный стимулирующий эффект подтвержден для ранних сроков беременности, в более поздние сроки беременности злокачественный процесс, по меньшей мере, не стимулируется. Из возможных механизмов влияния беременности на развитие злокачественной опухоли в эксперименте четко доказана роль хорионического гонадотропина, что может быть использовано для разработки новых методов лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями. Экспериментальные данные о негативном влиянии злокачественной опухоли на развитие эмбриона несомненно могут найти отражение в тактике ведения беременных с онкопатологией. В случае развития злокачественного новообразования на ранних сроках беременности повышается риск возникновения у ребенка тех или иных нарушений развития. В случае образования опухоли в поздние сроки беременности повышается вероятность рождения здорового потомства без прогрессирования у больной злокачественного процесса.