Конспект 16

1.

Молекулярні хвороби С. 217-227, 229-234

1)Сутність; 2)механізми виникнення; 3) чинники, що спричинюють виникнення; 4) закономірності успадкування; 5) генетична гетерогенність

Молекулярні хвороби - це захворювання, основною причиною яких є генетично обумовлене порушення структури білків.

Механізми виникнення

Кожен нормальний ген кодує синтез певного ферменту, тобто нормального білка. Мутація гена приводить до відсутності ферменту або зміни його активності, тобто білок або не синтезується взагалі, або синтезується із зміненою первинною структурою (іншою послідовністю амінокислот в поліпептидному ланцюзі). Зміна властивостей білка обумовлює зміну його функцій. Молекулярні хвороби пов'язані або з втратою якого-небудь нормального білка, або із зміною його ферментативних або фізико-хімічних властивостей. Оскільки кожен фермент контролює певну реакцію обміну речовин, його відсутність або нездатність здійснювати свою функцію приводять до зупинки нормальної дороги метаболізму на стадії біосинтезу речовини, що є субстратом цього ферменту. Захворювання розвивається в результаті недоліку в організмі кінцевого продукту, синтез якого блокований, або в результаті накопичення попередника блокованої реакції, надлишок якого порушує обмінні процеси.

Генетична гетерогенність спадкових хвороб, що клінічна форма спадкового захворювання зумовлена мутаціями в різних локусах або різними мутаціями в одному локусі (множинні алелі). При цьому має місце клінічна схожість фенотипу.

Генетична гетерогенність поширюється на всі білки організму - виникає спадкове порушення синтезу різних білків або різних варіантів одного і того ж білка.

2.

Класифікація молекулярних хвороб

1)принципи класифікації; 2) хвороби вуглеводного обміну; 3) хвороби амінокислотного обміну; 4) хвороби білкового обміну; 5) хвороби ліпідного обміну; 6) хвороби мінерального обміну

Класифікація молекулярних порушень обміну речовин

Порушення метаболізму амінокислот: 1.1. Фенілаланіну (фенілкетонурія); 1.2. Тирозину (тирозинемія, алькаптонурія); 1.3. Метіоніну (гомоцистинурія); 1.4. Цистину (цистинурія); 1.5. Триптофану (хвороба Хартнупа, триптофаC немія та ін.); 1.6. Лейцину (хвороба кленового сиропу); 1.7. Гістидину (гістидинурія, гістидинемія) та інших амінокислот. 2. Порушення метаболізму вуглеводів: 2.1. Галактози (галактоземія); 2.2. Фруктози (фруктоземія); 2.3. Глікогену (глікогенози); 2.4. Дисахаридозні ентеропатії (синдром мальC абсорбції вуглеводів). 3. Спадкові хвороби обміну сполучної тканини: 3.1. Мукополісахаридози;

3.2. Хвороба Марфана. 4. Спадкові хвороби обміну ліпідів: 4.1. Гіперліпопротеїнемії; 4.2. Сфінголіпідози (хвороба Німанна C Піка); 4.3. Гангліозидози (хвороба Тея C Сакса). 5. Спадкові хвороби порфіринового обміну (порфірії). 6. Ензимопатії жовчно-пігментного обміну (хвороба Жильбера). 7. Ензимопатії панкрео-інсулярного гормоно-синтезу: 7.1. Муковісцидоз; 7.2. Уроджена відсутність ензимів підшлунко- вої залози; 7.3. Хвороба Вільсона C Коновалова; 7.4. Целіакія. 8. Ензимопатії біосинтезу гормонів.

3.

Фенотипний прояв

1)плейотропія; 2)пенетрантність; 3)експресивність; 4) генокопії; 5)фенокопії

Плейотропія ― множинна дія гена, здатність одного спадкового чинника впливати одночасно на декілька різних ознак організму.

Види плейотропії:

• первинна ― ген плейотропії проявляє свій множинний ефект.

• вторинна ― коли є один первинний фенотипний прояв гена, услід за яким розвивається ступінчастий процес вторинних змін, які призводять до множинних ефектів.

Пенетрантність ― це частота прояву гена, явище появи або відсутності ознаки у організмів, однакових за генотипом.

Експресивність ― це зміна кількісного прояву ознаки у різних особин - носіїв відповідного алеля.

Генокопії – схожі зміни фенотипу, що обумовлені мутаціями різних неалельних генів.

Фенокопії – неспадкові зміни фенотипу, які зумовлені впливом середовища, але схожі з мутаціями. Вони виникають на ранніх стадіях ембріогенезу, різко змінюють фенотип, зберігаються упродовж життя, але не передаються наступному поколінню.

4.

Принципи молекулярної діагностики

1) біохімічні методи; 2) молекулярно-генетичний; 3)секвенування; 4)пренатальна діагностика 3. Принципи лабораторної діагностики молекулярних хвороб., ДНК-діагностика, 4. Генна інженерія. Біотехнології. Поняття про генну терапію.

Пренатальна діагностика природжених і спадкових хвороб - це комплексна галузь медицини, яка швидко розвивається. Вона використовує й ультразвукову діагностику (УЗД), й оперативну техніку (хоріонбіопсію, амніо- і кордоцентез, біопсію м'язів і шкіри плоду), і лабораторні методи (цитогенетичні, біохімічні, молекулярно-генетичні).

Питання про проведення пренатального переривання вагітності має ставитися тільки після оцінки наступних критеріїв:

1. Хвороба повинна бути досить тяжкою, щоб було виправдане переривання вагітності.

2. Лікування хвороби плоду неможливе і незадовільне.

3. Родина, що консультується, повинна бути згодна на переривання вагітності.

4. Існує точний тест для постановки пренатального діагнозу.

5. Досить високий генетичний ризик несприятливого результату вагітності.

Показання для пренатальної діагностики:

1. Вік матері визначений у 35 років.

2. Наявність у родині попередньої дитини з хромосомною патологією, у тому числі із синдромом Дауна (попередній анеусомік).

3. Перебудови батьківських хромосом.

4. Наявність у родині захворювань, успадковуваних зчеплено зі статю.

5. Синдром фрагільної Х-хромосоми.

6. Гемоглобінопатії.

7. Природжені помилки метаболізму.

8. Різні спадкові захворювання, що діагностуються методом зчеплення з ДНК-маркерами.

9. Дефекти нервової трубки.

10. Інші показання для цитогенетичної пренатальної діагностики.

Інвазивні методи дослідження в пренатальній діагностиці

Амніоцентез - прокол плодового міхура з метою одержання навколоплідної рідини і злущених клітин амніону плода.

Кордоцентез, тобто взяття крові з пуповини, стали використовувати ширше після того, як цю процедуру почали здійснювати під контролем УЗД, тобто без фетоскопії.

Фетоскопія (введення зонду й огляд плода

Неінвазивні методи дослідження в пренатальній діагностиці.

Основним неінвазивним методом пренатальної діагностики є ультразвукове дослідження (УЗД), яке необхідно проводити усім вагітним. Ультразвукове сканування плода проводять не менше двох разів під час вагітності кожній жінці. Перший огляд не пізніше 15-16 тижня, другий - у 25-26 тижнів. Якщо є більш визначені показання для УЗД (наприклад, передбачувана редукція кінцівок плода), то його проведення можна починати з 13-14 тижня.

Секвенування ДНК - визначення послідовності нуклеотидів у ланцюгу ДНК. Використовується для розшифровки генів і занесення цієї інформації до банку даних та її подальшої інтерпретації методами біоінформатик

Генетичне консультування - складається з інформування людини про ризик розвитку спадкового захворювання, передачі його нащадкам, про діагностичні та терапевтичні дії.

Консультування з приводу прогнозу нащадків можна розділити на:

Проспективне - це найбільш ефективний вид профілактики спадкових хвороб, коли ризик народження хворої дитини визначається ще до настання вагітності чи на ранніх її етапах. У цьому випадку подружжя, направлене на консультацію, не має хворої дитини, але існує певний ризик її народження, що ґрунтується на даних генеалогічного дослідження, анамнезу чи перебігу даної вагітності

Ретроспективне - це консультування щодо здоров'я майбутніх дітей після народження в родині хворої дитини.

Завдання медико-генетичного консультування:

1. Встановлення точного діагнозу природженого чи спадкового захворювання.

2. Визначення типу успадкування захворювання в даній родині.

3. Розрахунок величини ризику повторення захворювання в родині.

4. Пояснення змісту медико-генетичного прогнозу тим людям, що звернулися за консультацією.

5. Диспансерне спостереження і виявлення групи підвищеного ризику серед родичів індивіда зі спадковою хворобою.

6. Пропаганда медико-генетичних знань серед лікарів і населення.

Показання для медико-генетичного консультування:

1. Народження дитини з природженими вадами

розвитку.

2. Встановлена чи підозрювана спадкова хвороба в родині.

3. Затримка фізичного розвитку чи розумова

відсталість у дитини.

4. Повторні спонтанні аборти, викидні, мертвонародження.

5. Близькоспоріднені шлюби.

6. Вік матері старше 35 років.

7. Несприятливі впливи факторів зовнішнього середовища в ранній термін вагітності (інфекційні захворювання, особливо вірусної етіології; масивна лікарська терапія; рентген-діагностичні процедури; виробничі шкідливості).

8. Несприятливий перебіг вагітності.

Етапи медико-генетичного консультування.

Консультування повинне складатися з декількох етапів для того, щоб лікар-генетик міг дати об