Клінічна фармакологія Яблучанський

A02BD. Комбінації для ерадикації Helicobacter pylori

Історична довідка

Відкриття в 1982 р. австралійськими вченими Р. Уорреном і Б. Маршалом Hеlicobacter pylori (Нр) ознаменувало початок нового етапу в підходах до лікування ряду гастроентерологічних захворювань. Визнання важливості інфекційного агента в патогенезі виразкової хвороби (ВХ) і хронічного гастриту привело до того, що ключовим моментом схем противиразкової терапії стали вважати антибактеріальні препарати, направлені на ерадикацію Нр. На зміну сформульованому в початку ХХ століття постулату «Немає кислоти – немає виразки» приходять нові парадигми: «Немає Нр – немає ВХ», «Хороший Нр – тільки мертвий Нр».

АТС класифікація

A: ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН A02 Препарати для лікування кислотозалежних захворювань

A02B Засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби

A02BD Комбінації для ерадикації Hеlicobacter pylori

A02BD01 Омепразол, амоксицилін і метронідазол

A02BD02 Лансопразол, тетрациклін і метронідазол

A02BD03 Лансопразол, амоксицилін і метронідазол

A02BD04 Пантопразол в комбінації з амоксициліном і кларітроміцином A02BD05 Омепразол, амоксицилін і кларітроміцин

A02BD06 Езомепразол, амоксицилін і кларітроміцин

На сьогодні антихелікобактерна терапія вважається стандартом лікування асоційованих з Нр захворювань: атрофічного гастриту, ВХ шлунка і дванадцятипалої кишки, MALT-лімфоми шлунка, а також після хірургічного втручання з приводу раку шлунка та у близьких родичів, хворих на рак шлунка. Це відображено в міжнародних Європейських клінічних рекомендаціях – Маастрихтських угодах I (1996 р.), II (2000 р.) і III (2005 р.). Згідно з цими документами розроблені схеми ерадикаційнної терапії.

Антихелікобактерну терапію зазвичай починають з потрійної схеми (терапії

першої лінії):

1)ІПП у стандартній дозі (омепразол, рабепразол, і езомепразол по 20 мг, лансопразол по 30 мг, пантопразол по 40 мг) 2 рази на добу (вранці та ввечері до їжі).

+

2) Кларитроміцин (К) по 500 мг 2 рази на добу під час їжі

+

3) Амоксицилін (А) по 1000 мг 2 рази на добу

або

Метронідазол (М) по 500 мг 2 рази на добу

91

Комбінація К+А вважається переважною перед К+М, оскільки вона, по-перше, може сприяти досягненню кращого результату при призначенні терапії другої лінії. І по-друге, в нашій популяції резистентність Нр до метронідазолу складає близько 55 %, що робить його використання у складі потрійної ерадикаційної схеми першої лінії недоцільним.

У разі відсутності успіху лікування (відсутність ерадикації Нр через 4-6 тижнів після повної відміни антибіотиків та антисекреторних препаратів) призначають

резервну чотирьохкомпонентну схему (квадратерапія, або терапія другої лінії):

1) ІПП в стандартній дозі

+

2) Вісмуту субцитрат по 120 мг 4 рази на добу

або

по 240 мг 2 рази на добу

+

3) Метронідазол по 500 мг 3 рази на добу

+

4) Тетрациклін по 500 мг 4 рази на добу.

Якщо з якоїсь причини препарат вісмуту не може бути призначений у складі чотирьохкомпонентної терапії, то може використовуватися схема потрійної терапії, яка включає ІПП у стандартній дозі, амоксицилін (по 1000 мг 2 рази на добу) в комбінації з тетрацикліном (по 500 мг 4 рази на добу) або фуразолідоном (200 мг 2 рази на добу).

Згідно з рекомендаціями І та ІІ Маастрихтських угод, тривалість терапії першої і другої лінії повинна проводитися протягом 7 днів. Відповідно до нового консенсусу (Маастрихт ІІІ), тривалість терапії рекомендовано збільшити до 14 днів, що підвищує ефективність ерадикації Hр на 12 %.

У випадку, якщо ерадикації Нр не було досягнуто після двох курсів лікування (першої лінії та резервними засобами), рекомендується використовувати схеми

третьої лінії («терапії порятунку»):

1)ІПП + Амоксицилін у високих дозах (3 г/добу) протягом 10-14 днів;

2)ІПП + Амоксицилін + Левофлоксацин (500 мг/ добу) або Рифабутин (300 мг/ добу)

протягом 7-10 днів;

3)ІПП + Амоксицилін + Вісмуту трикалію дицитрат + Тетрациклін + Фуразолідон

(400 мг/ добу) протягом 7 днів.

Найбільш вивченою та перспективною є схема з включенням левофлоксацину, яка легше переноситься, ніж чотирьохкомпонентна терапія, та приводить до успішної ерадикації Hр у 81-87 %. При цьому десятиденний режим лікування має переваги перед семиденним, а доза у 500 мг також само ефективна, як і 1000 мг.

Лінія терапії з включенням фуразолідону менш вивчена. Ерадикація Нр при її використанні за різними даними складає від 52 до 90 %.

Схема з рифабутином ефективна у 74-91 % пацієнтів, рифабутин має серйозні побічні ефекти. Крім того, рифабутин використовується в терапії туберкульозу, що робить його застосування в наший країні недоцільним.

92

Методи лікування, викладені в Маастрихтських консенсусах, виходять із стратегії тотального знищення (ерадикації) Нр: «виявляти (Нр) і лікувати (ерадикація)» – «test-and-treat strategy». Найважливішою проблемою, що виникла під час практичної реалізації Маастрихтських угод за тотальною ерадикацією Нр, стала вторинна резистентність Нр, щр зростає з кожним роком і спричиняє істотне зниження ефективності ерадикаційної терапії. Розширення спектру антибактеріальних засобів веде до зростання кількості побічних явищ до 35-40 % (в т. ч. дисбіозу, антибіотик-асоційова- ної діареї). Є дані, що ерадикація Нр при Нр-негативній ВХ призводить до утворення поствиразкового рубця низької якості і, як наслідок, подовженню терміну загоєння виразок, а також частішому рецидивуванню та ускладненню ВХ. Ерадикацію Нр слід проводити за строгими показаннями після визначення чутливості штамів Нр до антибіотиків.

Тести для контролю

1.У хворого 45 років у процесі клінікоінструментального дослідження виявлено хронічний гастрит типу В. Препарати якої групи необхідно призначити хворому в першу чергу?

A.Антациди.

B.Блокатори Н2 рецепторів.

C.Антихелікобактерні засоби.

D.Репаранти.

E.Периферичні М-холінолітики.

2.Хворий 27 років страждає на виразкову хворобу з локалізацією виразки в дванадцятипалій кишці протягом 12 років. Дійсне погіршення стану спостерігається 2 тижні. Оберіть патогенетично обумовлену схему терапії:

A.Метронідазол, дротаверин, ампіцилін.

B.Метронідазол, омепразол, кларитроміцин.

C.Атропін, фестал.

D.Дротаверин, омепрозол, кларитроміцин.

E.Вісмуту субцитрат, платифілін, ессенціале.

3.Хворого 42 років турбує біль в епігастрії через 1,5-2 год після прийому їжі та вранці натще, відрижка кислим, закрепи. При пальпації животу – болючість у пілородуоденальній зоні. При ФГДС на тлі гіперемії і набряку слизової оболонки антрального відділу шлунка визначаються дрібні крововиливи і ерозії. Уреазний тест /+++/. З метою етіотропної терапії Ви призначите:

A.Вісмуту субцитрат.

B.Шлунковий сік.

C.Платифілін.

D.Омепразол.

E.Стрептоміцин.

93

А05. ЗАСОБИ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ ТА ЖОВЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ

А05А. ЗАСОБИ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ БІЛІАРНІЙ ПАТОЛОГІЇ

А05АА. Препарати жовчних кислот

Історична довідка

До групи відносять хенодеоксихолеву (ХДХК) та урсодеоксихолієву (УДХК) кислоти. Вперше УДХК було виявлено в жовчі бурого ведмедя, звідки й сталася її назва (від латинського ursus – «ведмідь»). Ще в стародавньому Китаї лікарі використовували суху ведмедячу жовч для лікування захворювань печінки та біліарного тракту. Досвід застосовування препаратів жовчних кислот (ПЖК) датується серединою минулого століття, коли було синтезовано УДХК. Здібність УДХК до десатурації жовчі та розчинення дрібних холестеринових жовчних каменів виявили її ефективність при лікуванні жовчнокам’яної хвороби у хворих на тлі хронічного активного гепатиту. Дослідження, що були проведені в 80-ті роки, довели результативність вживання ПЖК у лікуванні хронічних холестатичних уражень печінки (первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт). На сьогодні продовжується активне вивчення терапевтичних ефектів препаратів даної групи.

АТС класифікація

A: ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН А05 Засоби, що вживаються при захворюваннях печінки та жовчовивідних

шляхів А05А Засоби, що вживаються при біліарній патології

А05АА Препарати жовчних кислот

А05АА01 Кислота хенодеоксихолієва Хеносан Хенофальк Хенохол

А05АA02 Кислота урсодеоксихолієва Урсосан Урсофальк

Фармакокінетика

ПЖК після перорального прийому швидко та добре абсорбуються з шлунковокишкового тракту (у гинній кишці за рахунок пасивної дифузії, у клубовій – за рахунок активного транспорту). Через систему портальних вен надходять до печінкі, де піддаються метаболічним реакціям (кон’югація з гліцином і таурином) та виділяються

94

з жовчю. Потрапляючи з жовчю до кишківника, під впливом кишкових бактерій вони перетворюються на літохолеву кислоту, частина якої виділяється з калом, а частина, що залишилася, підлягає печінково-кишковій циркуляції. Метаболіти літохолевої кислоти мають вищу гідрофільність та виводяться з організму переважно з фекаліями, дуже мала кількість (менше 1 %) – з сечею. При вживанні УДХК у разовій дозі (500 мг) концентрація в сироватці крові через 30, 60 і 90 хв складає 3,8; 5,5 і 3,7 мкмоль/л відповідно. Терапевтична ефективність залежить від концентрації УДХК або ХДХК у жовчі. При систематичному прийомі ПЖК відбувається дозозалежне збільшення долі УДХК або ХДХК у пулі жовчних кислот до 50-75 %. Препарати проходять через плацентарний бар’єр.

Фармакодинаміка

Жовчні кислоти відносяться до природних метаболитів – фізіологічних компонентів жовчі. ХДХК – первинна, УДХК – гідрофільна нетоксична третинна жовчна кислота. Є жовчними кислотами печінково-кишкової регуляції. Від загального пулу жовчних кислот вміст УДХК і ХДХК складає 5 % і 20-30 % відповідно. Механізми дії ПЖК різноманітні та не всі остаточно вивчені. Переважно є дані про похідні УДХК.

Препарати надають гіполіпідемічний (гіпохолестеринемічний), жовчогінний і холеретичний ефекти. Вони пригнічують ферментативний синтез та всмоктування холестерину в печінці, тим самим знижуючи активність гідроксиметилглутарил-КоА- редуктази, що, у свою чергу, веде до зменшення концентрації холестерину в жовчі; змінюють співвідношення жовчних кислот і холестерину у бік переважання УДХК або ХДХК в загальному пулі жовчних кислот. Препарати кількісно та якісно змінюють жовч: підвищують рівень кон’югованих і зменшують співвідношення триоксита діоксихолевих жовчних кислот, підвищують концентрацію глікохолевої кислоти у порівнянні з таурохолевою, збільшують вміст фосфоліпідів.

ПЖК мають холелітолітичні властивості. Результатом зменшення насиченості жовчі холестерином за рахунок пригнічення його абсорбції у кишківнику, зниження синтезу холестерину в печінці та зниження його секреції у жовч, уповільнення осадження (збільшення часу нуклеації) та підвищення розчинності холестерину в жовчі з утворенням рідких кристалів, зменшення літогенного індексу жовчі є розчинення тих, що є, та профілактика утворення нових холестеринових жовчних каменів.

Цитопротективний механізм дії препаратів УДХК та ХДХК пов’язаний з гальмуванням реакцій і скріпленням продуктів перекисного окислення ліпідів, посиленням знешкоджуючої функції гепатоцитів і репарацією структур клітинних мембран (внаслідок наявності гідрофільності ПЖК покращують текучість фосфоліпідного бішару мембрани гепатоцитів, відновлюють структуру клітин і захищають їх від пошкоджень). Крім того, препарати утворюють подвійні молекули, що здатні включатися до складу клітинних мембран, стабілізувати їх і робити несприйнятливими до дії цитотоксичних міцел.

95

Пригнічення секреції токсичних жовчних кислот в жовч та усмоктування їх у клубовій кишці, що сприяє їх виведенню з організму, обумовлює антихолестатичний ефект ПЖК.

Імуномодулююча дія ПЖК обумовлена зниженням синтезу імунокомпетентного IgM (і, у меншій мірі, IgG та IgA), пригніченням експресії HLA-антигенів на мембранах гепатоцитів і холангіоцитів (це запобігає активації цитотоксичних Т-лімфоцитів, зменшує продукцію аутоантитіл і сприяє зниженню імунопатологічних реакцій), нормалізацією природної кілерної активності лімфоцитів та ін.

Препарати УДХК і ХДХК мають антиапоптотичний механізм дії. За рахунок зниження концентрації іонізованого Са в клітинах блокується вихід цитохрому С з мітохондрій, що, у свою чергу, запобігає активації каспаз і відповідно апоптозу (запрограмованій смерті клітин) холангіоцитів.

Інгібуючий ефект УДХК на проліферативну активність фібробластів, що стимулюється фактором росту тромбоцитарного походження, свідчить про її антифібротичний ефект.

Препарати УДХК блокують фіброгенез за рахунок усунення некрозів гепатоцитів; перешкоджають надходженню антигенів з шлунково-кишкового тракту в результаті транслокації кишкових бактерій і їх токсинів, що є активаторами клітин Купфера; стимулюють активність колагеназ у печінці та блокують ферменти, що беруть участь у синтезі компонентів сполучної тканини. Вони затримують прогрес фіброзу у хворих на первинний біліарний цироз, муковісцидоз і алкогольний стеатогепатит, зменшують ризик розвитку варикозного розширення вен стравоходу. З’явилися повідомлення, що препарати УДХК гальмують зростання клітин колоректального раку (протипухлинна дія відносно раку товстої кишки).

УДХК має протизапальну дію. Володіючи високими полярними властивостями, ПЖК утворюють нетоксичні змішані міцели з аполярними (токсичними) жовчними кислотами, що знижує здатність шлункового рефлюктата пошкоджувати клітинні мембрани при біліарному рефлюкс-гастриті та рефлюкс-езофагіті.

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Основні показання:

–Розчинення некальцинованих жовчних холестеринових каменів (розміром до 15-20 мм) при збереженій функції жовчного міхура.

–Розчинення залишків каменів після літотрипсії.

–Холестатичний синдром при первинному біліарному цирозі печінки, склерозуючому холангіті, гепатитах різної етіології та інших станах внутрішньопечінкового холестазу.

–Біліарний диспептичний синдром.

–Біліарний рефлюкс-гастрит і рефлюкс-езофагіт.

–Реактивний гастрит при дуоденогастральному рефлюксі.

96

–Муковісцидоз (кістозний фіброз печінки).

–Токсичні та алкогольні ураження печінки.

–Дискінезії жовчовивідних шляхів.

–Профілактика уражень печінки при використанні гормональних контрацептивів і цитостатиків.

–Профілактика раку товстої кишки у пацієнтів з високим ризиком його розвитку (наприклад, при виразковому коліті).

Спосіб вживання та дози УДХК: всередину, перед сном (капсули не розжовувати та запивати невеликою кількістю рідини), при лікуванні жовчнокам’яної хвороби – 1 раз на добу перед сном; при захворюваннях печінки – 2-3 рази на добу. Суспензія рекомендується для вживання у дітей та у пацієнтів з утрудненим ковтанням. Хронічні захворювання печінки, жовчні холестеринові камені: безперервно протягом довгого часу (від декількох місяців до декількох років) у добовій дозі від 10 мг/кг (2- 5 капс. або 10-25 мл суспензії відповідно) до 12-15 мг/кг. Біліарний рефлюкс-гастрит: 250 мг/доб (1 капс. або 5 мл суспензії); курс – 10-14 днів. Первинний біліарний цироз: 10-15 мг/кг/доб (при необхідності – до 20 мг/кг) протягом 6-24 місяців (до декількох років). Первинний склерозуючий холангіт: 12-15 мг/кг/доб (до 20 мг/кг) протягом 6- 24 місяців (до декількох років). Муковісцидоз (кістозний фіброз): до 20-30 мг/кг/доб протягом 6-24 місяців і більш. Токсичні і алкогольні ураження печінки: 1015 мг/кг/доб протягом 6-12 місяців і більш.

Спосіб вживання та дози ХДХК: всередину 1 капсулу (250 мг) вранці та 2 капсули (0,5 г) увечері. Максимальна добова доза – 1,5 г (6 капсул). Застосовують для розчинення необвапнених холестеринових каменів невеликого розміру (діаметром до 20 мм), що не виявляються при звичайному рентгенологічному дослідженні, особливо за наявності протипоказань до хірургічного втручання. Тривалість лікування залежить від величини каменів, перебігу захворювання, переносимості препарату (6-48 тижнів до року і більше). При рецидиві приймають по 1-2 капсули (0,25-0,5 г) протягом 3 місяців і більше. Слід строго дотримуватися регулярності прийому ХДХК. Після перерви в лікуванні тривалістю 3-4 тижні курс терапії рекомендується починати заново.

При використанні ПЖК у лікуванні жовчнокам’яної хвороби контроль ефективності терапії здійснюється кожні 6 місяців шляхом проведення рентгенологічного та ультразвукового дослідження жовчовивідних шляхів з метою профілактики рецидивів холелітіазу. Лікування необхідно продовжувати ще декілька місяців після розчинення жовчних каменів. При холестатичних захворюваннях печінки слід періодично визначати активність трансаміназ, лужної фосфатази та гамма-глютамілтранспептидази в сироватці крові.

Побічна дія

ПЖК є безпечними препаратами, які практично не мають серйозних побічних ефектів.

97

Найбільш важливі побічні ефекти ПЖК:

–діарея;

–транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ у плазмі крові;

–нудота;

–алергічні реакції;

–болі в епігастральній області та правому підребер’ї;

–кальцинування жовчних каменів.

Діарея в більшості випадків припиняється спонтанно. В окремих випадках виникає необхідність або в короткочасному зниженні добової дози ПЖК або заміні препаратів ХДХК на препарати УДХК. Підвищення активності трансаміназ не перевищує подвоєних значень верхньої межі норми та всі змінені значення майже завжди нормалізуються в процесі подальшої терапії жовчними кислотами. При лікуванні первинного біліарного цирозу може спостерігатися скороминуща декомпенсація цирозу печінки, яка зникає після відміни препаратів. Під час лікування жінкам дітородного віку слід застосовувати надійні методи контрацепції. В експериментальних дослідженнях виявлена можливість ушкоджуючої дії на плід, що обумовлює небажаність призначення препарату під час вагітності. Потрібна обережність при призначенні жінкам, що годують (невідомо, чи проникає лікарський засіб у грудне молоко).

Протипоказання

–Гострі запальні захворювання жовчного міхура та жовчовивідних шляхів.

–Рентгенопозитивні (обвапнені) жовчні камені.

–Цироз печінки у стадії декомпенсації.

–Неспецифічний виразковий коліт.

–Хвороба Крону.

–Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки.

–Хронічна ниркова недостатність.

–Вагітність.

–Лактація.

–Гіперчутливість до ПЖК.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Антациди, що містять алюміній, холестирамін та колестипол зв’язують препарати жовчних кислот у кишківнику, знижують їх усмоктування з шлунково-кишкового тракту та послаблюють ефективність.

Гіполіпідемічні лікарські засоби (особливо клофібрат), естроген, неоміцин, прогестини збільшують насичення жовчі холестерином та знижують здатність УДХК і ХДХК розчиняти жовчні холестеринові конкременти.

УДХК підвищує ефект оральних антидіабетичних препаратів.

98

Тести для контролю

1.Які з нижче перерахованих каменів жовчного міхура здатні розчиняти урсофальк:

A.Холестеринові.

B.Змішані.

C.Чорні пігментні.

D.Складні.

E.Кальційбілірубінатові.

2.До протипоказань до застосування препаратів жовчних кислот відносять:

A.Біліарний рефлюкс-гастрит.

B.Біліарний рефлюкс-езофагіт.

C.Неспецифічний виразковий коліт.

D.Первинний біліарний цироз печінки.

E.Склерозуючий холангіт.

3.До препаратів жовчних кислот відносять:

A.Хофітол.

B.Хумулін.

C.Хілак.

D.Хелікоцин.

E.Хенохол.

99

А05В. ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ, ЛІПОТРОПНІ РЕЧОВИНИ

А05ВА. Гепатотропні препарати

Історична довідка

Гепатотропні препарати або гепатопротектори (ГП) сприяють збереженню та відновленню структури і функції гепатобіліарної системи. Центральне місце серед них посідають препарати рослинного походження, що містять флавоноїди розторопші плямистої (Silybum marianum), про корисні властивості якої знали ще римляни, використовуючи в лікуванні захворювань печінки. Всесвітня організація охорони здоров’я включила розторопшу в «Монографію лікарських рослин». З 1969 р. для лікування хворих на хронічні захворювання печінки стали застосовувати препарати з розторопші плямистої, що містять ізомерні флавоноїдні сполуки (силібін, силікристин, силідіанін). Одним з перших ГП з’явився силібінін, пізніше – есенціале, потім лів-52. Багаторічний досвід застосування підтвердив ефективність і переносимість ГП.

Класифікації гепатотропних препаратів

АТС класифікація

A: ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН А05 Засоби, які вживаються при захворюваннях печінки та жовчовивідних

шляхів А05В Препарати, які вживаються при захворюваннях печінки, ліпотропні

речовини А05ВА Гепатотропні препарати

А05ВА03 Силімарин Дарсил Легалон Силегон Карсил Лепротек

Таблетки силібора 0,04 г, вкриті оболонкою А05ВА06 Орнітин оксоглурат

Гепа-мерц гранулят Гепа-мерц концентрат для інфузій

А05ВА08 Антраль А05ВА09 Тіотриазолін А05ВА50 Різні препарати

Галстена Есенціале Н/форте Апкосул Вігератин Ві Тогепа

100