A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

Темпы прогрессирования ХПН зависят от характера основного заболевания, адекватности лечения и состояния индивидуальных адаптационных механизмов, оценка которых сопряжена с определенными трудностями. Например, отмечены возможность многолетнего сохранения гомеостаза при ХПН и проявление выраженных расстройств лишь в терминальную стадию болезни; в то же время описано развитие анемии на ранних стадиях ХПН.

Адаптация нефронов к снижению функции почек. Изменение функций почек при ХПН определяется соотношением областей сохранившихся нефронов и областей нефункционирующих нефронов.

Гиперфункция	остаточных нефронов
ти функций клубочков и канальцев
ответственны за	сохранение гомеостаза
ода при ХПН.

исохранение согласованнос-

(гломерулярно-тубулярный	баланс)
в течение определенного	пери-

Скорость клубочковой фильтрации. Характер патологического процесса, обусловившего ХПН, может влиять на степень вовлечения гломерул и темпы прогрессирования ХПН. Например, если уменьшить массу почечной ткани нефрэктомией, скорость клубочковой фильтрации в каждом из оставшихся нефронов повышается в 2 — 3 раза. При патологических процессах, вызвавших распространенное поражение гломерулярного аппарата (например, гломерулонефрит), скорость клубочковой фильтрации в остаточных нефронах будет разной, и зависит от степени вовлечения гломерул: в сохраненных или минимально пораженных гломерулах СКФ повышается, в то время как в других — более пораженных, уменьшается или сохраняется на нормальном уровне.

Компенсаторное увеличение СКФ в остаточных нефронах обусловливается влиянием нескольких факторов (рис. 24.2) — повышением плазмотока в клубочках вследствие дилатации афферентной артериолы, увеличением внутригломерулярного давления при наличии дилатации афферентной артериолы и одновременной констрикции эфферентной артериолы и наряду с этим увеличением коэффициента ультрафильтрации, связанного (предположительно) с адаптивной гипертрофией клубочков, увеличивающих фильтрующую поверхность или с увеличением гидравлической проводимости капилляров остаточных гипертрофированных нефронов.

Положительный эффект адаптационного повышения СКФ в остаточных нефронах проявляется увеличением клиренсатоксичныхх веществ. Однако, как свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, гиперфильтрация остаточных нефронов может привести к усилению склеротических процессов в почках и, в свою очередь, способствовать прогрессированиюХПН.

Данные по этой проблеме противоречивы, и предстоит выяснить, каков должен быть характер адаптационных механизмов нефрона, обеспечивающих длительное сохранение гомеостаза.

При ХПН наблюдается интенсификация «работы» канальцев почек, однако функция канальцев зависит от уровня СКФ в остаточных нефро-

568

t SNGFR	I SNGFR
t SNPF	i SNPF
iAR	t AR
=ER	f ER
t ДР	t ДР
-or I LPA	Xor 44 LPA
А	Б*

Нис. 24.2. Ультрафильтрация при уменьшении массы нефронов (А)

и при гломерулонефрите (Б).

Скорость клубочковой фильтрации в отдельном нефроне (SNGFR) определяется показа-

телями: скоростью плазмотока в отдельном нефроне (SNPF), градиентом гидростати-

ческого давления в гломерулах(ДР), системным онкотическим давлением (яА, яЕ), коэф-

фициентом ультрафильтрации (LPA), который зависит от эффективной площади

гломерулярных капилляров и общей гидравлический проводимости стенок гломерулярных капилляров. Скорость плазмотока в отдельном нефроне определяется резистентно-

стью афферентной артериолы (AR) и резистентностью эфферентной артериолы (ЕЙ);

гидростатическим давлением в гломерулярных капиллярах (PG) и гидростатическим давлением в эфферентной артериоле (НРЕ)

[Модифицированная схема по R.C. Blantz, F.B. Gabbai: The Principles and Practice of

Nephrology / Ред. И. Jacobson et al. — Mosby, 1995.

нах. Частично клубочково-канальцевый баланс достигается физическими силами перитубулярных капилляров, действующих на уровне эпителия про-

ксимальных канальцев, уменьшение или увеличение реабсорбции связано с сопутствующим изменением СКФ в соответствующих остаточных не-

фронах.

Механизмы, мобилизующие адаптивные функции канальцев, не ясны. Полагают, что некоторые из них связаны с влиянием гуморальных факторов, например, усилением секреции альдостерона (усиление вы-

ведения камня) или увеличением высвобождения паратгормона (ингиби-

ция реабсорбции фосфатов).

При нарастании тяжести ХПН нарушается функция концентрирования и разведения мочи, хотя не меняется способность к модуляции сек-

569

водная «интоксикация» и гипон@триемия.

реции АДГ. Нарушение концентрационных способностей почек связано с дезорганизацией мозгового слоя почки и расстройством функции проти-

воточной множительной системы концентрирования мочи, и наряду с этим

с развитием осмотического диуреза в остаточных нефронах, обусловленного увеличением фильтруемой нагрузки мочевиной и падением канальцевой реабсорбции натрия и воды. По мере нарастания концентрации растворенных веществ в канальцевой жидкости осмолярность выделяемой мочи увеличивается в разведенной моче и уменьшается в концентрированной моче, и в результате осмолярность мочи становится равной таковой в плазме лишенной белка (1008—1010), т.е. развивается изостенурия.

В этих условиях адекватность экскреции растворенных веществ зависит от объема экскреции воды. Если пациент потребляет меньше воды, чем это необходимо для обеспечения скорости движения воды, у него развивается дегидратация и гипернатриемия. Если пациент потребляет больше воды, чем требуется для адекватного выведения растворенных веществ, у пациента развивается

Баланс натрия при ХПН. Уменьшение массы функционирующих нефронов, гиперперфузия остаточных нефронов и потребность к чрезмерной мобилизации резервных возможностей почек при ХПН приводят к снижению адаптации канальцев к нагрузке натрием, и, таким образом,

снижению способности почек экскретировать солевую нагрузку.

Если потребление солей превышает способность канальцев экскретировать натрий, содержание натрия в плазме повышается и развивается синдром гиперволемии. В то же время при ХПН нарушается способность сохранять натрий и резкое ограничение потребления натрия может вызвать гиповолемию и падение артериального давления. При далеко зашедшей стадии ХПН реабсорбция натрия подавлена постоянно, поскольку в этих условиях менее выражена восприимчивость систем транспорта натрия к колебаниям концентрации натрия в просвете канальцев.

Гиперкалиемия при ХПН. При падении функции почек для увеличения экскреции калия необходимо усиление процесса секреции калия канальцами остаточных нефронов. Это достигается повышением минералокортикоидной активности.

Концентрация калия в плазме может сохраняться при ХПН на нормальном уровне достаточно длительный период, однако гиперкалиемия может возникнуть внезапно, если нарушается механизм экскреции калия дистальными канальцами в связи с уменьшением скорости мочеотделения или нарушением достатки натрия.

Гиперкалиемия при ХПН мбжет быть вызвана бесконтрольным приемом калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, (32-блокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов.

При снижении СКФ до 40 мл/мин нарушается экскреция аммония, что способствует задержке ионов водорода и развитию хронического

метаболического ацидоза.

Концентрация бикарбонатов в сыворотке редко падает ниже 12 мэкв/ л, благодаря буферной способности костных тканей. Соотношение анио-

570

нов изменяется в сторону увеличения концентрации неизмеряемых анионов — фосфатов, сульфатов, уратов, анионов гиппурата, поэтому возможно увеличение показателя «anion дар».

Развитие второй и третьей стадий ХПН сопровождается нарушением продукции некоторых гормонов, главным образом эритропоэтина и витамина D3, Недостаток эритропоэтина — главная причина анемии при ХПН. Плазма уремических больных содержит значительно меньше эритропоэтина по сравнению с плазмой пациентов с анемией другого генеза. В костном мозге пациентов с анемией при ХПН отсутствуют гиперпролиферативные процессы в отличие от пациентов с анемией другого происхождения.

При ХПН нарушается образование 1,25-гидроксихолекальциферо- ла — метаболита витамина D3 (в норме он образуется в клетках проксимальных канальцев с помощью фермента 1-а-гидроксилазы), что является причиной нарушения минерализации костей в связи с развитием вторичного гиперпаратиреоза и остеодистрофии. Гиперпаратиреоз при ХПН связан также с потерей способности почек поддерживать баланс фосфатов. При значительном снижении СКФ реабсорбция фосфатов падает с 90 % до 15 % и увеличивается экскреция фосфатов. Это стимулирует гиперсекрецию паратгормона, вызывающего задержку фосфатов, что обусловливает снижение уровня ионизированного кальция в плазме и усиление проявлений вторичного гиперпаратиреоза.

Для ХПН характерно расстройство обмена глюкозы, развивается потеря чувствительности тканей к инсулину. Продукция глюкоза и процесс усвоения глюкозы печенью остаются в норме. При падении СКФ ниже 10— 5 мл/мин снижается клиренс инсулина, и поэтому у некоторых больных диабетом исчезает потребность в инсулине.

При ХПН накапливается в кро?и большое количество пептидныхгормонов — гастрина, глюкагона, гормона роста, лютеинизирующегогормона, фолликулостимулирующего гормона, клиническое значение которых вариабельно.

Содержание гормона роста нередко повышено при ХПН, поскольку падает скорость его распада, однако у детей может наблюдаться задержка роста в связи с нарушением питания, ацидозом и остеодистрофией.

Уремические токсины. Поиску уремическихтоксинов уделено много внимания, хотя проблема патогенетической роли уремических токсинов при ХПН остается дискуссионной.

Предположение о существовании «уремических токсинов» поддерживается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о клиническом улучшении и обратимости многих биохимических показателей после гемодиализа.

Уремический синдром — результат влияния многих факторов, действующих на вне- и внутриклеточную среду. Снижение экскреторной функции почек ведет к накоплению токсичных веществ, органических и неорганических, которые нарушают механизмы, регулирующие функцию клетки.

57 г

Терминальной стадии ХПН сопутствует нарушение транспорта ионов. Уменьшение активности Na+, К+аденозинтрифосфатазы, эритроцитов, клеток скелетных мышц, островковых клеток поджелудочной железы вызывает деполяризацию мембраны и увеличение в клетках Na+, Са++. Полагают, что расстройство транспорта ионов при ХПН составляет основу «уремического отравления».

Признано, что «уремическое отравление» может быть результатом взаимодействия разных соединений плазмы, не токсичных по природе, но оказывающих токсический эффект при взаимодействии с другими веществами, например,при карбомаилировании.

К	уремическим токсинам в последние годы			относят мочевину, гуа-
нидин,	мионозитол,	р2-микроглобулин,	«средние	молекулы»,	парат гор-
мон,	микроэлементы.

Мочевина спонтанно расщепляется до цианата, концентрация которого может быть высокой, и в эксперименте на животных продемонстрирован токсический эффект цианата. Однако в клинике токсический эффект мочевины более очевиден только при быстром повышении концентрации мочевины в крови.

Токсический эффект гуанидинов и мионозитола продемонстрирован в эксперименте на животных, но не доказан их токсический эффект in vivo.

При ХПН меняется кишечная бактериальная флора, что способствует накоплению алифатических аминов, таких как диметиламин. Выделение паров диметиламина при дыхании может усилить одышку у больных ХПН и вызвать дыхание «рыбы, выброшенной на берег».

Не все функции полиаминов при ХПН выяснены, но установлено, что эти вещества могут стимулировать синтез РНК и ДНК, регулировать активность ферментов, способствовать клеточному росту и влиять на эритропоэз.

Концепция «средних молекул» не получила клинического подтверждения, хотя исследования в этом направлении продолжаются, не определена также химическая структура «средних молекул».

В последние годы к «главным» уремическим токсинам относят па-

ратиреоидный гормон (паратгормон). При второй и третьей стадиях ХПН

наблюдается гиперсекреция или стимуляция его высвобождения в связи с влиянием различных факторов: метаболического ацидоза, недостатка витамина D3, гипокальциемии и гиперфосфатемии. Избыток паратгормона при ХПН способствует накоплению внутриклеточного кальция, который ингибирует окислительный процесс в митохондриях и генерацию АТФ. Уменьшение активности Na+, К+-аденозинтрифосфатазы ведет к гиперкалиемии и увеличению внутриклеточного натрия, уменьшению потенциала покоя клеточной мембраны, нарушению цитоскелета и обмена фосфолипидов.

В эксперименте метаболические нарушения, вызванные паратгормоном, можно предотвратить паратиреоидэктомией, однако паратиреоидэктомия у человека не влияет на обратимость указанных нарушений.

572

Уремическая стадия характеризуется расстройством функций многих органов и систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной системы (уремическая энцефалопатия и периферическая нейропатия), поражением желудочно-кишечного тракта (гастрит, энтероколит, желу- дочно-кишечное кровотечение), системы гемостаза (изменение функций тромбоцитов) и гемопоэтической функции.

Сердечно-сосудистые осложнения — самая частая причина смерти больных ХПН.

Задержка воды и солей с последующей гиперволемией и увеличением минутного объема сердца — основные факторы, способствующие развитию артериальной гипертензии при ХПН.

Определенное значение (результаты противоречивы) имеет повышенная активность системы ренин—ангиотензин, избыточная секреция альдостерона, увеличение симпатической активности и уменьшение продукции вазодепрессорных гормонов. Имеются также данные, указывающие на роль

увеличения общего периферического сопротивления в развитии артери-

альной гипертензии при ХПН. Этому могут способствовать повышенная чувствительность сосудистого русла к прессорному эффекту ангиотензина или других гормонов, которые повышают тонус сосудов в связи с их влиянием на увеличение внутриклеточного кальция.

Сердечной недостаточности при ХПН способствуют гиперволемия, артериальная гипертензия, анемия, изменение состава внеклеточной жидкости.

24.7. Мочекаменная болезнь

Проблема происхождения мочекаменной болезни до настоящего времени не разрешена окончательно. Образование камней, различных по свсЗим физико-химическим свойствам, связано с влиянием нескольких

факторов. Большинство	камней, образующихся	у людей,	содержат каль-
ций — фосфат кальция,	оксалат кальция. Наряду	с этим	обнаруживают

уратные (соли мочевой кислоты) и цистиновые камни. В основе образования камней может иметь место перенасыщение мочи солями и последующее выпадение их в осадок — кристаллизационная теория. Этому процессу может способствовать изменение рН мочи, например растворимость мочевой кислоты резко снижается в среде с низким рН, и поэтому мочевая кислота кристаллизуется. Причиной снижения рН мочи мо-

жет быть нарушение способности почек синтезировать аммиак и

образовывать аммоний. Уратные камни образуются при состояниях, сопровождающихся повышением концентрации мочевой кислоты в плазме, например при некоторых болезнях крови (распаде клеток), подагре, почечной недостаточности.

Кальциевые камни образуются согласно теории матрицы: при камнеобразовании первоначально существует белковый остов, на котором вторично откладываются кристаллы солей. В происхождении белкового ядра ведущую роль играют мукопротеиды, выделение которых значитель-

573

но увеличено у больных, у которых имеется склонность к образованию кальциевых камней. Белковый остов содержит пролин и не содержит оксипролина.

Условием для образования кальциевых камней является высокая концентрация кальция в моче. Образованию кристаллов на матрице способствует изменение рН среды: стабильность рН среды обусловливает комплексирование ионов кальция, что в определенной степени препятствует кристаллизации: например, ионы кальция комплексируются с ионами лимонной кислоты в соотношении 4:1, что способствует растворению кальция. При нарушении выделения лимонной кислоты почками может наблюдаться кристаллизация кальция в связи с нарушением ион-

ной среды.	/
Гиперфункция паращитовидных желез	приводит к нарушению об-

мена кальция, фосфорно-кальциевого обмена и развитию нефрокальциноза.

Важную роль в образовании камней в почках играет инфекция мочевых путей, по-видимому, вследствие влияния на рН мочи, растворимость ряда веществ и моторику мочевых путей. На развитие мочекаменной болезни в определенной степени влияют географические зоны и связанные с ними климатические условия, состав питьевой воды, характер питания. Растительная и молочная пища способствует ощелачиванию мочи, мясная — подкислению.

Лицензия ЛР № 066029 от 28. 07.98 г.

Подписано в печать 06.09.98 г. Формат 70x100 1/16, бумага офсетная Печать офсетная.Объем 38 п.л. Тираж 5 000 экз.

Заказ № 731

9