1_kinetics

осуществляется за 4-5 периодов полувыведения. Когда желательно, чтобы действие ЛВ продолжалось ограниченное время, например, при лечении бессонницы снотворными бензодиазепинами, выгоднее использовать триазолам, t1/2 которого 5 часов, чем нитразепам, t1/2 которого около 25 часов, но оба предпочтительнее диазепама (t1/2 около 70 часов). Напротив, для профилактики судорожных приступов эпилептической болезни, имеющей хроническое течение, рациональнее применять диазепам, чем 2 других бензодиазепина.

Для поддержания в плазме эффективной концентрации ЛВ с очень коротким периодом полуэлиминации (до часа) необходимы либо частые повторные инъекции (большинство пенициллинов, гепарин и др.), либо капельная их инфузия (дофамин, норадреналин, нитропруссид натрия).

Если интервал между введением разовой дозы меньше 4. t1/2, ЛВ накапливается (кумулирует) в организме. Когда ЛВ назначается с интервалом, который равен t1\2, его общее накопление равно полуторам разовым дозам. Таким образом, ЛВ с большим периодом полувыведения могут при повторных введениях обусловливать материальную кумуляцию (см. ниже), создавая высокие (токсические) концентрации ЛВ в плазме. Применение таких ЛВ нуждается в особом режиме дозирования, который основан на использовании “насыщающих” и “поддерживающих” доз. Например, насыщающая доза сердечного средства дигоксина - 15 мкг/кг массы тела. Для больного весом 70 кг она составляет 0,000015.70 = 0,00105 г (практически 1 мг, т.е. 4 таблетки по 0,25 мг в сутки). Поддерживающая доза, если ее вводить че- рез каждые 40 часов (t1/2 дигоксина), должна составлять 0,5 мг, а суточная поддерживающая доза может быть рассчитана так: (0,5. 24) : 40 = 0,3 мг (практически в сутки одна таблетка, содержащая 0,25 мг).

Общий клиренс отражает ту часть (фракцию) кажущегося объема распределения, которая “очищается” от ЛВ в единицу времени. Знание общего, почечного и печеночного клиренса необходимо при назначении ЛВ пациентам, у которых имеется нарушение выделительной функции почек или обезвреживающей функции печени. Элиминация ЛВ у таких больных замедлена, а клиренс снижен.

Описанные явления характеризуют фармакокинетические процессы при резорбтивном применении ЛВ. При местном использовании можно выделить поступление в биофазу (обычно в результате диффузии) и элиминацию.

2. ФАРМАКОДИНАМИКА И ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛВ

Фармакодинамикой ЛВ называют объединяемую причинно-следствен- ными связями последовательность процессов, ведущих к возникновению фармакологических эффектов. Эту последовательность, в которой предыдущий процесс является причиной следующего, в общей форме можно представить так: взаимодействие молекул ЛВ с молекулами клетки, важными для ее функционирования, - изменение функции субклеточной структуры (цитоплазматической мембраны, саркоплазматического ретикулюма, митохондрий и т.п.) - изменение функции клетки (напр., миокардиоцитов) - изменение функции органа (напр., сердца) - изменение функций системы

15

(напр., сердечно-сосудистой) - изменение функций организма. Существенно, что изначальным процессом, который является первопричиной последующих фармакологических эффектов на субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях, является взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма.

2.1. ПЕРВИЧНАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ

Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первичной фармакологической реакцией (ПФР).

Силы, обеспечивающие взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, могут быть слабыми, достаточными лишь для растворения ЛВ в какой-нибудь физико-химически однородной среде (фазе) организма или клетки, но могут быть и весьма значительными, достаточными для образования водородных, ионных и даже ковалентных связей, за счет которых молекулы ЛВ и молекулы организма образуют относительно стабильные комплексы и даже соединения. В соответствии с этим различают ЛВ неспецифического (“фазового”) и ЛВ специфического (“молекулярного”) действия.

ЛВ фазового действия способны образовывать слабые (низкоэнергетические) связи с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цитоплазматических и других мембран клеток, цитозоль), равномерно распределяться в этой фазе и изменять ее свойства: осмотическое или онкотическое давление (первичной мочи, плазмы крови), вязкость и текучесть (липидного матрикса мембран), диэлектрические свойства мембран клеток. Изменяя свойства фазы, такие ЛВ (солевые слабительные, осмотические диуретики, плазмозамещающие жидкости, ингаляционные наркозные средства) вызывают характерные для них фармакологические эффекты.

ЛВ специфического действия физико-химически взаимодействуют с определенными функционально значимыми молекулами протоплазмы клеток (ферментами, рецепторами, транспортерами и т.д.). Возможность взаимодействия молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается строгим структурным соответствием (комплементарностью) взаимодействующих молекул и сопровождается образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водородных, электростатических и, реже, ковалентных. Способность молекул ЛВ образовывать связи с функционально значимыми молекулами клетки называется сродством (аффинностью). Чем больше аффинитет ЛВ, тем выше его способность к взаимодействию, т.е. ЛВ с высоким аффинитетом образует связи с определенным типом функционально значимых молекул уже при низких концентрациях ЛВ в биофазе.

Указанное взаимодействие протекает по законам химической кинетики:

k+1

[L] + [M] D [LM]

k—1

и зависит, помимо упомянутого выше структурного соответствия, от концентраций (количества в единице объема) ЛВ (L) и функционально значи- мых молекул (M). Поскольку число, а cледовательно и концентрация, функционально значимых молекул (напр., какого-то фермента) в клетке относи-

16

тельно постоянны, то именно от концентрации ЛВ в биофазе зависит ПФР. Чем выше молярная концентрации ЛВ ([L]) в биофазе, тем большее коли- чество функционально значимых молекул вовлекается во взаимодействие с ЛВ и тем сильнее изменится функция клетки, т.е. тем большим окажется вызываемый лекарственным веществом фармакологический эффект. При “оккупации” веществом всех однотипных функционально значимых молекул в клетке эффект должен быть максимальным. В соответствии с законом действующих масс, зависимость между величиной фармакологического эффекта и концентрацией ЛВ в биофазе описывается прямоугольной гиперболой, идентичной изотерме абсорбции (при соотношении взаимодействующих молекул 1:1 и обратимости процесса взаимодействия).

2.2.МОЛЕКУЛЯРНЫЕ СУБСТРАТЫ И ТИПОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Функционально значимые молекулы, взаимодействие с которыми ЛВ изменяет свойства субклеточных структур и клеток, называют также молекулярным субстратом или молекулярными мишенями действия ЛВ. Молекулярным субстратом действия ЛВ обычно являются молекулы клеточной протоплазмы: белки, глико- и липопротеиды, фосфолипиды, нуклеиновые кислоты. В функциональном отношении это ферменты, ионные каналы (ионофоры), мембранные и внутриклеточные циторецепторы, сократительные и регуляторные белки, транспортные и информационные макромолекулы.

Ферменты имеются в цитозоле, но чаще локализуются в субклеточных структурах: в цитоплазматической мембране (аденилатциклаза и др.), в криптах митохондрий (ферменты дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования), в микросомах, в лизосомах (гидролазы) или в ядре (ДНК-

			Таблица 2
	Некоторые ферменты, инактивация которых служит
	молекулярной основой фармакологических эффектов ЛВ
	Ô å ð ì å í ò	Ингибирующие	Ô à ð ì à ê î ë î ã è ÷ å ñ ê è é
		фермент ЛВ	ý ô ô å ê ò
	Ацетилхолинэстераза	Прозерин и другие	Усиление функции
		антихолинэстеразные ЛВ	холинергических синапсов
	Моноаминоксидаза А и Б	Антидепрессанты:	Усиление функции серотонин-,
		ниаламид, пиразидол и др.	НА- и ДА-ергических синапсов
			Усиление выведения солей и воды
			почками, снижение образования
	Карбоангидраза	Диакарб	внутриглазной и
			цереброспинальной жидкости,
			желудочного сока
			Уменьшение синтеза и
	Ксантиноксидаза	Аллопуринол	концентрации в крови мочевой
			кислоты
	Дигидрофолатсинтетаза	Стрептоцид и др.	Торможение роста и размножения
	(микробов)	сульфаниламиды	микроорганизмов
		Пенициллины и	Нарушение образования
	Транспептидаза (микробов)		пептидогликановой оболочки и
		цефалоспорины
			гибель микроорганизмов

17

и РНК-полимеразы, лигазы). Некоторые ферменты, например псевдохолинэстераза, являются белками плазмы крови. ЛВ могут активировать или ингибировать ферменты, изменяя тем самым обмен веществ и функцию клеток, либо свойства тканей. Так, стрептокиназа, активирующая фермент, который превращает профибринолизин в фибринолизин, увеличивает концентрацию последнего в крови, понижает свертываемость крови и обеспечи- вает “растворение” тромбов. Напротив, кислота аминокапроновая подавляет активность (ингибирует) фибринолизина и повышает свертываемость крови. Ингибицией ферментов обусловлены эффекты многих ЛВ (Табл.2).

Потенциалозависимые (п/з) ионные каналы - белковые макромолекулы пронизывающие толщу цитоплазматической мембраны и способные пропускать ионы по градиенту концентрации при изменении мембранного потенциала (МП). В большинстве нервных и мышечных клеток МП определяется на уровне -70 - -80 мВ. При уменьшении МП до -40 - -30 мВ ионные каналы открываются и пропускают ионы натрия и/или кальция по градиенту их концентрации внутрь клеток, а ионы К+ наружу. Возникающие входя-

0

0

J+

–70	1	–40	2
0

+40	3	4

à	5	á	à	6	á

Рис.2. Схема, иллюстрирующая потенциалозависимый канал в покое (1), в активированном (2) и инактивированном (3) состоянии. Соответственно: 1- канал не функционирует, т.к. воротный механизм (предположительно - заряженная группа белковой молекулы, образующей канал) закрыт; 2- канал открыт (в результате уменьшения МП) и пропускает катионы (J); 3- канал не пропускает ионов ввиду изменения пространственного положения другой заряженной группы. Вещество (ЛВ, обозначено треугольником) может ускорять и облегчать инактивацию (4), блокировать открытый канал (5), облегчать активацию (6а) или затруднять инактивацию (6б).

18

щие и выходящие токи, алгебраически суммируясь, определяют форму и амплитуду потенциала действия (ПД), являющегося электрическим выражением возбужденного состояния клетки.

Взаимодействуя с п/з ионными каналами, ЛВ могут облегчать, затруднять или прекращать (блокировать) обусловленные изменением МП активацию (открытие) или инактивацию этих каналов. Новокаин и другие местноанестезирующие и некоторые противосудорожные средства, облегчают инактивацию п/з натриевых каналов, понижая возбудимость нервных клеток и затрудняя генерацию и проведение ПД (рис.2). Верапамил и нифедипин являются блокаторами п/з кальциевых каналов L-типа.

Рецепторы клеток (циторецепторы, Rs) - мономерные или мультимерные (состоящие из нескольких субъединиц) белки, которые взаимодействуют с молекулами определенного биорегулятора, отличая его от прочих, и преобразуют энергию этого взаимодействия в изменение ионной проницаемости мембран либо в изменение внутриклеточного обмена веществ. Существуют две основных разновидности Rs: мембранные, т.е. встроенные в цитоплазматическую мембрану или мембраны внутриклеточных органелл (напр., эндоплазматического ретикулума), и не встроенные в мембрану ядерные Rs. Мембранные Rs подразделяются на рецепторы канального типа (ионофорные, ионотропные, iRs) и метаботропные (mRs).

Встроенные в поверхностную мембрану клеток рецепторы-каналы состоят из двух и более субъединиц (обычно являются пентамерами). Полипептидная цепь каждой субъединицы четырежды пронизывает мембрану и вся совокупность трансмембранных сегментов образует внутренний ионный канал. Этот класс рецепторов активируется исключительно медиаторами (Табл.3) и осуществляет быструю передачу сигнала с нервной на другие клетки. Процесс активации складывается из первоначального образования комплекса медиатор-рецептор (MR) и последующего конформацион-

Таблица 3

Важнейшие ионофорные рецепторы (управляемые медиаторами ионные каналы) цитоплазматических мембран клеток

	Медиатор,	Разновидности	Избирательность	Локализация
	активирующий канал	рецепторов	для ионов
		Í-ÕÐ1 (AchRm)	Na+/Ca2+	Скелетные мышцы
	Ацетилхолин		--//--	позвоночных
		Í-ÕÐ2 (AchRg)		Нейроны вегетатив.
	(ÀÕ, Ach)
				ганглиев
			--//--
		Í-ÕÐ3 (AchRn)		Нейроны мозга
	Глутаминовая кислота	NMDA	Ca2+/Na+	--//--
		AMPA	Na+/Ca2+	--//--
	(Glu)	ÊÀ	--//--	--//--
	Гамма-аминомасляная	ÃÀÌÊÀ	Cl-	--//--
	кислота (ГАМК)	GABAA
	Глицин (Gly), таурин	GlyR	Cl-	--//--
	5-Гидрокситриптамин,	HT3	Катионы	--//--
	(серотонин, 5-НТ )
	Аденозинтрифосфат			--//--
		P2X	Катионы
	(ÀÒÔ, ATP)			Гладкие мышцы

19

ного изменения белковой молекулы, что сопровождается открытием ионного канала:

M + R D MRD MR* (* обозначен R с открытым каналом).

Открытие ионного канала обеспечивает перемещение катионов (Na+, Ca2+ ,K+) или анионов (Cl-) по градиенту концентрации через цитоплазмати- ческую мембрану. Это сопровождается смещением МП в сторону деполяризации (генерация ВПСП) или гиперполяризации (ТПСП) и соответственно возбуждением или торможением иннервируемой клетки.

Метаботропные рецепторы (mRs) - мономерные белки, полипептидная цепь которых образует 7 трансмембранных доменов (участков). Их поэтому называют 7ТМ-белками. Они известны также под названием “рецепторы, сопряженные с ГТФ-зависимыми (G) белками”, поскольку процесс их активации включает образование комплекса с тримерным (состоящим из α, β, γ субъединиц) G-белком. mRs могут активироваться медиаторами (ацетилхолином, дофамином, гамма-аминомасляной кислотой и др.), гормонами (адреналином, вазопрессином, кортикотропином и др.) или иными биорегуляторами, например, гистамином, ангиотензином 11, простагландинами, лейкотриенами и др.). Процесс активации mRs эндогенными регуляторами, например гормоном (H), включает образование комплекса HR, который (в отличие от самого рецептора R) способен образовывать комплекс с G-белком (HRG). В присутствии ГТФ G-белок этого комплекса диссоциирует на α- è βγ-субъединицы:

H + R + G D HR + GD HRGD H + R + βγ + α

GTP GDP

В зависимости от особенностей G-белка образующаяся при его диссоциации альфа-субъединица активирует (αs) или ингибирует аденилатциклазу (αi), что изменяет внутриклеточную концентрацию цАМФ, либо активирует (αq) фосфолипазу С (ФЛС) - фермент, гидролизующий фосфоинозитиды клеточных мембран, что ведет к образованию инозитол-1,4,5-трифос- фата (IP3) и диацилглицерина (ДАГ). Субъединица αo активирует или инактивирует п/з ионные каналы (Рис. 3).

IP3 является вторичным посредником, который может активировать IP3- Rs, локализованные в мембранах эндоплазматического ретикулума, высвобождая из этих органелл внутриклеточно депонированные ионы кальция. Са2+ и другие вторичные посредники (цАМФ, ДАГ) играют важную роль в преобразовании (трансдукции) химического сигнала (активирующего влияния биорегулятора) в изменение внутриклеточного обмена и функций клетки. Са2+ является побудителем мышечного сокращения, выделения медиатора нервными и секрета секреторными клетками. цАМФ, ДАГ и Са2+ повышают активность протеинкиназ (соответственно ПКА, ПКС и Са/каль- модулин-зависимой). Фосфорилируя многие функциональные белки клеток, эти ПК изменяют активность внутриклеточных ферментов (напр., фосфорилазы, липаз), транслоказ, чувствительность мембранных Rs к биорегуля-

20

торам, что влечет за собою существенное изменение функций клеток. Существует много веществ, в том числе ЛВ, которые, будучи чуже-

родными для организма человека и животных, имитируют действие эндогенных биорегуляторов, подобно им активируя те или другие рецепторы клеток. Перед эндогенными регуляторами многие из них имеют преимущество в том, что имитаторы (миметики, агонисты) нередко более активны, чем эндогенные регуляторы, т. к. обладают более высоким сродством (аффинитетом) к рецепторам, т. е. активируют их при меньшей концентрации, чем эндогенный регулятор, и в том, что действуют более продолжительно (т.к. не столь быстро метаболизируются), и/или более прицельно (избирательно), т.к. способны активировать не все подтипы однотипных рецепторов, а например, только ионофорные ГАМКÀ, но не метаботропные ГАМКÂ Rs. Такие имитаторы эндогенных регуляторов будут изменять функцию од-

Рис.3. Способы сопряжения G-белками метаботропных рецепторов с эффекторным их компонентом и роль вторичных посредников.

R- рецептор, G - ГТФ-зависимые регуляторные белки; эффекторы: Ас - аденилатциклаза, PLCфосфолипаза С, Chan.- ионный канал. Вторичные посредники: cAMP - цикл. аденозинмонофосфат, IP3- 1,4,5- инозитолтрифосфат, DAGдиацилглицерин. Протеинкиназы: сАМР-зависимая (PKA), DAGзависимая (РКС), Са/кальмодулин-зависимая (СаМК).

Мембранные рецепторы: адренорецепторы (a1, a2, b1, b2, b3), аденозиновые (А1,À2), ангиотензиновые(AТ), брадикининовые (В1, Â2), вазопрессиновые (V1,V2); рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (GABAB), гистамина (H1,H2), глутаминовой кислоты (метаботропные, mGlu), дофамина (D1, D5 è D2-D4); лейкотриенов (LT), М-холинорецепторы ( М1 - Ì5 ), рецепторы окситоцина (ОТ), простагландинов (DP, IP, EP, FP, TP), субстанции Р и др. нейрокинов (NK1-3), серотонина (5-гидрокситриптамина: НТ1À, ÍÒ1Â, ÍÒ1Ñ, ÍÒ2A-C), энкефалинов (опиатные: мю, каппа, дельта). Повышение (+) и понижение (-) активности, содержания в клетке или проницаемости ионов К+, Ca2+.

21

них клеток (напр., имеющих ГАМКÀ-Rs), не влияя на функцию других (напр., имеющих ГАМКÂ-Rs), тогда как эндогенный регулятор (ГАМК) изменяет функцию и тех и других. Еще более широкое применение находят ЛВ, которые являются блокаторами Rs. Занимая в молекуле рецептора участок, с которым должен взаимодействовать эндогенный биорегулятор, такие “конкурентные” блокаторы препятствуют активации рецепторов биорегулятором, исключая возможность его регулирующего влияния на клетки. Именно таким способом атропин (блокатор М-холинорецепторов) устраняет влияние парасимпатических нервов на органы, а ранитидин (блокатор H2-Rs) препятствует секреции желудочного сока, стимулируемой эндогенным гистамином.

Некоторые ЛВ противодействуют влиянию эндогенного регулятора на клетки, взаимодействуя с ион-проводящим участком (доменом) рецептораканала или G-белком метаботропных рецепторов (не с распознающим биорегулятор участком или белком). Такие блокаторы рассматриваются как неконкурентные антагонисты эндогенного биорегулятора. Так, пентамин блокирует “внутренние” ионные каналы Н-холинорецепторов нейронов вегетативных ганглиев.

Мембранные Rs инсулина, факторов роста клеток, цитокинов состоят из нескольких субъединиц, образующих по одному ТМ-домену. Часть составляющих рецептор субъединиц взаимодействует с биорегулятором и это сопровождается конформационными изменениями других субъединиц, которые при этом приобретают протеинкиназную (тирозинкиназную или Ser/ Thr-киназную) активность и способность фосфорилировать внутриклеточ- ные ферменты. Так, тетрамерный рецептор инсулина, связывая 2 молекулы гормона и приобретая свойства тирозинкиназы, в 10 и более раз повышает активность гликогенсинтетазы.

Не мембранные рецепторы представлены зависимыми от некоторых гормонов (тиреоидных, кортикостероидных, гормонов половых желез) и витаминов (А и Д) растворенными в цитозоле белками, имеющими ДНК-свя- зывающий домен. Такой белок в комплексе с его активатором проникает через мембрану ядра клеток и, взаимодействуя с ядерной ДНК, регулирует процессы транскрипции, ускоряя или замедляя рибосомальный синтез белков в клетке. Некоторые экзогенные вещества, например преднизолон, дексаметазон, имитируют свойства кортикостероидных гормонов, а синестрол - свойства эстрогенов. Напротив, тамоксифен является блокатором рецепторов эстрогенов, способным нарушать образование комплекса эндогенного эстрогена (17-бета-эстрадиола) с рецепторами эстрогенов. Это позволяет использовать такой “антиэстроген” при лечении рака молочных желез и при раке матки (эндометрия), поскольку рост эпителиальных клеток этих органов стимулируется эстрогенными гормонами.

Транспортные молекулы разнообразны. Наиболее известен гемоглобин, транспортирующий кислород и двуокись углерода. Транспортные функции гемоглобина нарушаются окисью углерода и сероводородом. Молекулярным субстратом действия многих ЛВ являются транслоказы (транспортеры), осуществляющие перенос веществ (глюкозы, аминокислот) или ионов через мембраны клеток против концентрационного градиента. К числу транслоказ принадлежит натрий-калиевый насос или мембранная Na+, Ê+ -АТФаза,

22

протонная помпа (Н+/Ê+-АТФаза), Са-АТФаза сарколеммы и саркоплазматического ретикулюма мышечных клеток и другие переносчики. Ингибиция протонной помпы омепразолом снижает образование хлористоводородной кислоты обкладочными клетками желудка. Фуросемид уменьшает реабсорбцию Nа+,Ê+ è Cl-эпителиальными клетками почечных канальцев в результате ингибиции котранспортера этих ионов, что лежит в основе его мо- чегонного действия. Ингибируя транслоказу аминокислот и нарушая их перенос через цитоплазматическую мембрану микробных клеток, фузидин нарушает рост и размножение некоторых микроорганизмов. Некоторые транслоказы функционально сопряжены с Rs гормонов. Так, взаимодействие инсулина с инсулиновыми рецепторами гепатоцитов или мышечных клеток облегчает перенос глюкозы внутрь этих клеток.

Молекулярными мишенями действия синаптотропных ЛВ нередко являются транслоказы медиаторов. Они представлены димерным белком или несколькими белками, работающими кооперативно при обязательном участии ионов натрия. Эти транслоказы осуществляют возврат (“обратный захват”) медиатора, высвобожденного в синаптическую щель нервным импульсом, обратно в аксон путем активного переноса через пресинаптическую мембрану. Ингибитором транслоказы норадреналина, нарушающим его обратный захват и усиливающим влияние адренергических нервов на органы, является кокаин. Обратный захват дофамина подавляется номифензином, а серотонина - флуоксетином. Имипрамин (имизин) ингибирует транслоказы и норадреналина, и серотонина. Ингибиторы обратного захвата этих медиаторов используются в качестве антидепрессантов.

Помимо транспортеров, перемещающих медиатор через аксональную мембрану внутрь аксонов, существуют транслоказы, переносящие медиатор внутрь синаптических пузырьков. Этот тип транслоказ не зависим от Na+, но зависит от концентрации АТФ.

Сократительные белки представлены прежде всего актомиозином, который в присутствии ионов кальция обеспечивает сокращение (укорочение) клеток гладких и поперечнополосатых мышц. Актомиозиноподобные белки участвуют в образовании мембран синаптических пузырьков, накапливающих медиаторы. Из таких же белков образованы нити митотического веретена. Ингибиция сократительных белков колхицином делает невозможным мышечное сокращение, импульсное высвобождение медиатора из везикул, расхождение хромосом при делении клетки.

Понятие “информационные молекулы” относится в первую очередь к ДНК и РНК, участвующих в транскрипции и трансляции генетической информации. Алкилирующие вещества (хлорэтиламины, этиленимины, производные нитрозомочевины), способные необратимо (с образованием ковалентных связей) взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, задерживают рост и подавляют деление клеток, в связи с чем используются в качестве цитостатиков для воздействия на клетки злокачественных опухолей, для подавления функций иммунокомпетентных клеток.

23

2.3. НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

В основе большого разнообразия вызываемых ЛВ фармакологических эффектов лежит всего несколько типовых молекулярных процессов, описанных выше. Суть их состоит в том, что ЛВ повышает, понижает или полностью подавляет активность ферментов, функционирование ионных каналов, мембранных или не мембранных рецепторов, транспортных молекул, сократительных белков, существенных для функционирования клеток. В связи с этим ЛВ изменяют присущую данным клеткам (органам, системам) функцию лишь в двух направлениях: в сторону повышения или в сторону понижения. Однако, практическому врачу важно знать не только общую направленность действия ЛВ, но и учитывать тот уровень функции от которого (или до которого) повышается или понижается функция клеток, органов, систем. Если принять среднестатический уровень их функционирования за физиологическую норму, то ЛВ могут повышать пониженную функцию клеток, органов и систем до нормального уровня (тонизирующее действие ЛВ), или сверх нормального (возбуждающее действие) либо понижать повышенную функцию до нормального (седативное действие) или ниже нормального уровня (угнетающее действие). Наконец, ЛВ может полностью подавлять функцию клетки, органа, системы (парализующее действие ЛВ).

2.4. ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ, ПРЯМОЕ И КОСВЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛВ

Избирательностью действия называют способность ЛВ изменять функцию одних клеток (органов, систем), не изменяя функции других. Избирательность (селективность) основана на том, что ЛВ может изменять функцию только тех клеток, которые имеют молекулярный субстрат его действия. Иначе говоря, клетки, имеющие молекулярные мишени действия для како- го-то ЛВ, являются клетками-мишенями для этого ЛВ. Функция клеток, в субклеточных структурах которых нет молекулярного субстрата действия данного ЛВ, этим веществом не изменяется, даже если клетки соседствуют в пределах одного органа. Так, в радужной оболочке глаза тесно переплетаются гладкомышечные волокна, одни из которых образуют круговую мышцу радужки, другие - радиальную, но только волокна радиальной мышцы имеют адренорецепторы. Поэтому при повышении концентрации адреналина в крови (при его инъекции или в момент испуга) сокращаются только волокна радиальной мышцы и зрачок расширяется.

Однако, ЛВ изменяют функцию клеток-мишеней при условии, что оно достигает этих клеток в процессе распределения. Например, вводимый в

кровь адреналин изменяет функцию всех внутренних органов, клетки которых имеют адренорецепторы (сосудов, сердца, бронхов, радиальной мышцы радужки, селезенки, печени), но не влияет на функцию нервных клеток мозга, хотя многие из них имеют адренорецепторы. Адреналин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но если животному ввести адреналин в желудочки мозга, можно наблюдать изменения функции ЦНС.

Таким образом, избирательность действия ЛВ определяется закономерностями как фармакодинамики, так и фармакокинетики.

24