Urologia_-_Komyakov_Urologia_2012

значимый РПЖ - прогрессирующий, с тяжелыми осложнениями и требует немедленного лечения.

Таблица 11.3. Клинико-морфологические виды рака предстательной железы

Появление симптомов РПЖ указывает на прогрессирование заболевания. Пальцевое ректальное исследование эффективно при опухолях каменистой плотности, объемом более 0,2 см3, локализующихся в периферической зоне простаты. При обнаружении патологических изменений в простате РПЖ выявляется в 15-40 % случаев, но при отсутствии симптомов заболевания (при скрининге) его частота составляет только 0,1-4%.

Симптоматика и клиническое течение. В начальных стадиях РПЖ протекает бессимптомно. Симптомы начинают появляться при прогрессировании заболевания. Сдавливание опухолью мочеиспускательного канала приводит к возникновению инфравезикальной обструкции. Она проявляется учащенным, затрудненным мочеиспусканием, слабой струей мочи и чувством неполного опорожнения мочевого пузыря. В редких случаях возникает острая задержка мочеиспускания. Дальнейшее распространение опухоли характеризуется болями в промежности, крестце, над лоном, в головке полового члена, гемоспермией, гематурией и эректильной дисфункцией. Сдавливание устьев и предпузырных отделов мочеточников приводит к развитию гидроуретеронефроза, хронического пиелонефрита и хронической почечной недостаточности. Вовлечение в опухолевый процесс стенки прямой кишки вызывает сужение его просвета, проявляющееся тенезмами и запорами. Излюбленной

локализацией метастазов РПЖ является костная ткань, прежде всего кости таза,

позвоночника, ребер, черепа. Метастазы вызывают упорные, интенсивные боли, которые в ряде случаев могут быть единственным и первым признаком заболевания. Реже метастазирование происходит в легкие, печень, головной мозг. В результате поражения лимфоузлов развиваются лимфостаз и отек нижних конечностей. Параплегия свидетельствует о компрессии спинного мозга.

Диагностика. Симптомы РПЖ появляются лишь на поздних стадиях заболевания. Для выявления его ранних форм требуется активная диагностическая позиция, то есть использование скрининга заболевания. Он заключается в широком профилактическом осмотре мужского населения старше 50 лет с выяснением факторов риска заболевания (наследственность, особенности питания и др.), проведении пальцевого ректального исследования простаты, взятии крови для определения ПСА и УЗИ.

При пальцевом ректальном исследовании опухоль пальпаторно определяется, только начиная со стадии Т2, когда можно выявить небольшие очаговые плотные участки в предстательной железе. Последняя может быть асимметрична, и увеличена за счет сопутствующей ДГПЖ. Частое сочетание этих заболеваний обусловливает тот факт, что больные обращаются к урологу по поводу вызванных ДГПЖ расстройств мочеиспускания, а РПЖ выявляется во время обследования. При дальнейшем распространении неопластического процесса пальпаторные данные без всяких сомнений свидетельствуют о его природе. Опухоль определяется в виде плохо смещаемых плотных

бугристых участков различных размеров. На более поздних стадиях она занимает всю предстательную железу, приобретает каменистую плотность, лишена подвижности, распространяется на семенные пузырьки и может при прорастании в стенку прямой кишки ограничивать ее подвижность и суживать просвет кишки.

Основной скрининговый тест для выявления РПЖ - определение ПСА.

Последний представляет собой гликопротеин серинпротеазу, которая в норме продуцируется в протоках и ацинусах предстательной железы. Большая часть его попадает в семенной проток, участвуя в разжижении спермы. Не более 0,1 % от всего количества проникает в кровь, где у большинства здоровых мужчин его концентрация не превышает 4 нг/мл. ПСА является не онко-, а органоспецифичным маркером (специфичность 92 %, чувствительность 72 %). Его уровень зависит от возраста и может повышаться у больных с ДГПЖ, при острой задержке мочеиспускания, остром простатите, после эякуляции, массажа простаты, катетеризации мочевого пузыря и хирургических вмешательств на предстательной железе. В связи с этим рекомендуется определять ПСА до пальцевого ректального исследования предстательной железы.

Высокие значения ПСА указывают на вероятность РПЖ, но не означают, что у больного имеется данное заболевание. Даже при ПСА менее 4 нг/мл вероятность развития РПЖ колеблется от 10 до 20 %, а в диапазоне так называемой серой зоны - от 4 до 10 нг/мл - он выявляется в 30-35 %. При превышении ПСА 10 нг/мл риск выявления РПЖ возрастает до 60-65 %. Более важно не однократное, а динамическое определение ПСА. Время удвоения и скорость роста ПСА являются наиболее точными предсказателями РПЖ и служат показаниями к биопсии простаты. ПСА используется не только для диагностики, но и для наблюдения за эффективностью лечения. Увеличение ПСА (биохимический рецидив) выше минимального значения, достигнутого после радикального лечения, свидетельствует о местном рецидиве РПЖ или появлении метастазов.

Недостаточная специфичность ПСА и необходимость биопсии предстательной железы с целью верификации диагноза привела к необходимости поиска новых методов диагностики РПЖ. Молекулярно-генетические исследования позволили найти новый маркер этого заболевания, а именно РСА 3 (Prostate cancer antigen 3) - продукт гена DD3, гиперэкспрессия которого определяется в 95 % опухолевых клеток. Он обнаруживается в моче больных с РПЖ, полученной после массажа предстательной железы (рис. 11.40).

РСА3 в отличие от ПСА является специфическим маркером РПЖ и позволяет со значительно большей точностью отобрать пациентов для выполнения биопсии простаты.

Рис. 11.40. Методика определения РСА3:

1 - массаж предстательной железы, 2 - порция мочи, полученная после массажа; 3 - взятие мочи для ее исследования на РСА3

В анализах крови в зависимости от стадии заболевания выявляются анемия, повышение СОЭ, в моче - гематурия, а с присоединением инфекции - лейко-цитурия, ложная протеинурия. При исследовании эякулята может обнаруживаться большое количество эритроцитов (гемоспермия).

Основными методами визуализации предстательной железы являются различные модификации УЗИ, КТ, МРТ, которые помогают установить окончательный диагноз и стадию заболевания.

Трансректальное УЗИ является стандартным методом диагностики РПЖ.

Классический эхографический признак РПЖ - гипоэхогенные участки в периферической зоне простаты (рис. 11.41). Прорастание опухоли в семенные пузырьки и мочевой пузырь определяется в виде нарушения структуры указанных органов (рис.

11.42).

Рис. 11.41. Трансректальная сонограмма. РПЖ (стрелка)

Рис. 11.42. Трансректальная сонограмма. РПЖ с инвазией в семенные пузырьки (1) и стенку мочевого пузыря (2)

По сравнению с ректальным пальцевым исследованием данный метод обладает более высокой чувствительностью и прогностической ценностью. Трехмерная трансректальная сонография с использованием цветовой и усиленной доплерографии в режиме реального времени позволяет получить объемное изображение простаты и оценить ее кровоснабжение (рис. 64, 65, см. цв. вклейку).

КТ недостаточно информативна в ранней диагностике РПЖ, так как ткань неизмененной простаты и опухоли по своей плотности практически не отличаются друг от друга. Ее применяют для выявления регионарных (тазовые лимфоузлы) и отдаленных (кости, легкие) метастазов у пациентов с гистологически подтвержденным РПЖ.

Значение позитронной эмиссионной томографии в ранней диагностике РПЖ до конца не изучено. Из-за низкой метаболической активности злокачественные клетки плохо накапливают изотоп и мало отличаются от неизмененных участков простаты. Метод показал свою эффективность при диагностике регионарных и отдаленных метастазов до и после радикальной простатэктомии.

МРТ за счет различной интенсивности сигнала от мягких тканей таза дает более четкое изображение мочевого пузыря, семенных пузырьков, простаты, прямой кишки и окружающей клетчатки. Именно поэтому она применяется для диагностики ранних стадий РПЖ, а также с целью уточнения локализации и распространенности опухоли (прорастание за пределы простаты, метастазы в регионарные лимфатические узлы и кости). МРТ с эндоректальным датчиком позволяет повысить точность стадирования РПЖ. Одновременная магниторезонансная спектроскопия простаты дает возможность получить изображения, отражающие концентрацию метаболитов в простате (томография по химическим сдвигам).

Остеосцинтиграфия и рентгенография костей выполняются для выявления костных метастазов у больных с установленным РПЖ.

Окончательно установить диагноз и стадию РПЖ позволяет мультифокальная биопсия предстательной железы специальной иглой через прямую кишку под контролем трансректального ультразвукового датчика (рис. 11.43, 11.44, 11.45).

Рис. 11.43. Трансректальный ультразвуковой датчик (1)

с направляющей насадкой (2) для иглы и биопсийный пистолет (3)

Рис. 11.44. Игла для выполнения биопсии предстательной железы

Рис. 11.45. Трансректальная мультифокальная биопсия предстательной железы

Подготовка к биопсии предстательной железы заключается в профилактическом назначении антибактериальных препаратов и очистительной клизмы. Как правило, ее выполняют под местной анестезией (парапростатическая блокада 2% раствором лидокаина или введение геля с анестетиком в прямую кишку). Количество вколов и полученного биопсийного материала варьирует от 12 до 14 (рис. 11.46).

Рис. 11.46. Количество и локализация вколов при биопсии предстательной железы

При больших объемах предстательной железы или необходимости повторного исследования выполняют сатурационную биопсию, включающую 24 и более вколов.

Трансректальная биопсия позволяет установить патоморфологический диагноз, определить объем, распространенность и степень дифференцировки (по шкале Глисона)

опухоли. Показаниями к первичной биопсии простаты являются: ПСА более 4 нг/мл,

выявление подозрительных участков при пальцевом ректальном исследовании, наличие гипоэхогенных зон при трансректальной сонографин, скорость прироста ПСА более 0,75 нг/мл в год и время удвоения его менее 12 мес. Повторную биопсию простаты выполняют при простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени, отрицательных результатах первичной биопсии, отсутствии снижения ПСА после антибактериальной терапии при хроническом простатите и сохраняющихся показаниях к данному исследованию.

Осложнения трансректальной пункционной биопсии простаты встречаются нечасто. К ним относятся обострение инфекционного процесса в предстательной железе и мочевыводящих путях, повреждение мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, семенных пузырьков, проявляющееся болями в промежности, гематурией, гемоспермией и в редких случаях образованием парапростатических гематом.

Лечение РПЖ разделяется на консервативное и оперативное. Консервативная терапия включает назначение медикаментозных препаратов, применение лучевой терапии и малоинвазивных высокотехнологичных методов лечения.

Динамическое наблюдение (отсроченное лечение) оправдано за пожилыми больными при выявлении локализованного (T1-T2b, N0, M0) высокоили умеренно дифференцированного (G≤ 7) РПЖ с высоким риском смерти от сопутствующих заболеваний и ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет. Опухолеспецифическая выживаемость этих пациентов в течение 10 лет составляет 87 %, а при низкодифференцированных опухолях - 34 %. Активное наблюдение проводится за больными с локализованным РПЖ (T1-T2b, N0, M0) и низким риском прогрессирования (G ≤ 7, ПСА < 10-20 нг/мл). При этом вопрос о радикальном лечении остается открытым. Появление признаков прогрессирования заболевания (удвоение ПСА в сроки от 2 до 4 лет или увеличение G > 7 в период от 1 до 4 лет) делает его целесообразным.

Медикаментозная терапия включает назначение гормональных препаратов. Прием их увеличивает выживаемость и улучшает качество жизни больных. Гормонотерапию, которая направлена на андрогенную депривацию, используют как самостоятельный метод, так и в сочетании с лучевым или оперативным лечением, то есть она является составной частью комбинированного лечения РПЖ.

Андрогенная депривация включает применение: 1) двусторонней орхэктомии; 2) агонистов лютеинизирующего рилизинг-гормона; 3) эстрогенов; 4) антиандрогенов; 4) максимальной (комбинированной) андрогенной блокады.

Двусторонняя орхэктомия (хирургическая кастрация) - основной способ («золотой стандарт») гормональной депривации при РПЖ. Основными показаниями к ней являются невозможность проведения радикального лечения при локализованной опухоли (Т1- 2N0M0); местно-распространенный (T3-4N0M0) и метастатический РПЖ (T1-4N1M0N1- 4N0M1). К преимуществам двусторонней орхэктомии относятся быстрое снижение концентрации тестостерона в сыворотке крови (концентрация его падает на 95 % в течение 3-12 ч), простота выполнения и низкая стоимость лечения. Двусторонняя орхэктомия эффективна у 80-85 % больных с первично выявленным гормональночувствительным РПЖ. Ее побочные действия и осложнения включают перепады артериального давления, остеопороз, мышечную гипотонию, нарушения липидного обмена, гинекомастию и нервно-психические расстройства.

В качестве медикаментозной терапии назначают агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона - синтетические аналоги нативного гипоталамического лютеинизирующего рилизинг-гормона. После введения этих препаратов отмечается кратковременное повышение концентрации тестостерона на 3-5-й день (синдром вспышки) с последующим снижением ее на 21-28-й день до посткастрационного уровня.

Для профилактики синдрома вспышки у больных с метастатическим РПЖ перед введением агониста лютеинизирующего рилизинг-гормона и в течение первой недели терапии назначают антиандрогены. Показания, побочные эффекты и осложнения данного вида лечения такие же, как при двусторонней орхэктомии. Кроме того, он используется в качестве неоадъювантной терапии перед радикальным оперативным или лучевым лечением. Основными агонистами лютеинизирующего рилизинг-гормона являются гозерелин, трипторелин и бусерелин.

Эстрогены были первой группой гормональных препаратов, которые стали применять для лечения РПЖ, однако они обладают выраженными побочными эффектами, наиболее опасным из которых является кардиоваскулярная токсичность. В связи с этим лечение эстрогенами в настоящее время в клинической практике используют редко. Наиболее эффективный препарат этой группы - диэтилстильбэстрол.

Антиандрогены являются конкурентами тестостерона и дегидротестостерона на уровне рецепторов предстательной железы. Блокируя действие андрогенов, они вызывают апоптоз и угнетают рост опухоли. Различают стероидные (ципротерон - по 100-150 мг/сут или по 250-300 мг/сут внутрь ежедневно, мегестрол, хлормадинон) и нестероидные (флутамид - по 250 мг 3 раза в сутки перорально; нилутамид - по 150 мг 2 раза в сутки перорально в течение 4 нед, в дальнейшем в дозе 150 мг/сут; бикалутамид - по 50 или 150 мг/сут перорально ежедневно) антиадрогены. К их побочным эффектам относятся сердечно-сосудистые осложнения, снижение либидо и потенции, гинекомастия, болезненность грудных желез и гастроинтестинальные расстройства.

Гормональная терапия эффективна у 80-90 % пациентов с РПЖ и позволяет добиваться ремиссии заболевания или стабилизации опухолевого процесса в течение длительного времени. Из средств консервативной терапии РПЖ наибольший эффект

оказывает максимальная андрогенная блокада, которая заключается в сочетании хирургической или медикаментозной кастрации с назначением антиандрогенов.

Гормонорефрактерный (резистентный к гормональной терапии) РПЖ развивается в результате потери зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона из-за мутации андрогенных рецепторов, гиперэкспрессии андрогенных рецепторов вследствие амплификации генов, стимуляции рецепторов факторами роста и активаторами протеинкиназы. Такая форма РПЖ плохо поддается лечению и имеет неблагоприятный прогноз. Средняя продолжительность жизни больных не превышает 6-12 мес. Для его лечения применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормон-рефрактерности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутатемид), назначение больших доз антиандрогенов (бикалутамид в дозе 150 мг), ингибиторов факторов роста и протеинкиназы. Используют также моно- и полихимиотерапию (эстрамустин, винбластин, этопозид, доцетаксел, цисплатин, доксорубицин) в различных режимах.

Лучевая терапия широко применяется при любых стадиях РПЖ как в качестве самостоятельного метода, так и в сочетании с медикаментозным и оперативным лечением. Цель лучевой терапии - максимально точное достижение терапевтической дозы ионизирующего излучения в ткани предстательной железы при минимальном воздействии на окружающие органы и ткани. Среди существующих методов радиационного лечения лучшим считается трехмерная конформная дистанционная лучевая терапия с модуляцией интенсивности излучения. Она позволяет максимально увеличить суммарную дозу облучения - до 86 Гр с учетом индивидуальных границ и формы простаты, точно и равномерно распределить ее по всему объему органа. В результате удается существенно уменьшить лучевую нагрузку на мочевой пузырь и прямую кишку и тем самым значительно сократить число осложнений, характерных для стандартной (конвенциальной) дистанционной лучевой терапии. Рецидивом болезни после

проведенной лучевой терапии принято считать три последовательных повышения уровня ПСА после минимального его значения, достигнутого по окончании лучевой терапии.

Промежностная брахитерапия (рис. 11.47), являясь одним из видов лучевой терапии, в то же время открыла эру новых высокотехнологичных и малоинвазивных методов лечения РПЖ. Она показана при местно локализованном раке простаты и органе небольших размеров. Брахитерапия заключается в имплантации в предстательную

железу радиоактивных микроисточников (зерен), что обеспечивает длительное внутритканевое лучевое воздействие на опухоль.

Рис. 11.47. Промежностная брахитерапия

Применяют временную (высокодозную) и постоянную (низкодозную) брахитерапию. Для временного введения используют изотоп 192Ir; после подведения необходимой дозы к предстательной железе радиоактивные иглы удаляют. Высокодозную брахитерапию используют при местно-распространенном РПЖ (T3N0M0) в сочетании с дистанционным облучением.

Постоянную брахитерапию применяют при локализованном РПЖ (T1c-Т2a, ПСА < 10 нг/мл, G < 7) и объеме простаты более 50 см3. В предстательную железу вводят радиоактивные зерна (гранулы) 125I, а реже 103Pd. Благодаря более гомогенному распределению ионизирующего излучения брахитерапия позволяет подвести более высокую суммарную очаговую дозу непосредственно к предстательной железе с меньшим лучевым воздействием на окружающие ткани, чем при дистанционной лучевой терапии.

Радиоактивные источники внедряют через промежность под контролем трансректального УЗИ (рис. 11.48) или компьютерного томографа. Обзорная рентгенограмма костей таза позволяет определить количество, локализацию и распределение радиоактивных зерен, имплантированных в предстательную железу (рис.

11.49).

Брахитерапия противопоказана при опухолях с плохим прогнозом сумма баллов по шкале Глисона > 7), объеме предстательной железы более 50 см3. При наличии инфравезикальной обструкции и больших размерах простаты ее проводят с предварительной ТУР большей части объема простаты. У больных с местнораспространенным РПЖ брахитерапию выполняют только в комбинации с дистанционным облучением, при этом радиоактивные источники имплантируют через 2 нед после наружной лучевой терапии.

Рис. 11.48. Трансректальная сонограмма после проведения промежностной брахитерапии РПЖ. В ткань предстательной железы имплантированы радиоактивные

микроисточники

Рис. 11.49. Обзорная рентгенограмма костей таза после проведения промежностной брахитерапии РПЖ. Множественные радиоактивные зерна в предстательной железе

К наиболее частым осложнениям лучевой терапии относятся гематурия, недержание мочи и пострадиационные уретрит, цистит, проктит.

Высокотехнологичным методом лечения РПЖ является высокофокусированная ультразвуковая аблация предстательной железы (High Intensity Focused Ultrasound -

HIFU) (рис. 11.50). Она также используется при локализованном раке с небольшим объемом предстательной железы и является альтернативой брахитерапии и радикальной простатэктомии. Ультразвуковая аблация заключается в фокусировании генерируемых эндоректальным датчиком ультразвуковых волн на ткань предстательной железы. При этом происходят локальное повышение температуры (до 100 °С) и некроз клеток в зоне воздействия.

Рис. 11.50. Лечение пациента с РПЖ сфокусированным ультразвуком на аппарате

Ablatherm

У пациентов с локализованным РПЖ и небольшим ее объемом лучевые методы лечения (брахитерапия) и высокофокусированная ультразвуковая терапия по своим результатам приближаются к радикальной простатэктомии.

Хирургическое лечение. Радикальное оперативное лечение локализованного РПЖ заключается в удалении единым блоком предстательной железы с семенными пузырьками, простатическим отделом мочеиспускательного канала, парапростатической жировой клетчаткой, фасциями, а также в расширенной лимфаденэктомии. Данная операция показана пациентам с локализованным РПЖ (T1b-T2N0M0), низким и промежуточным риском прогрессирования (G ≤ 7, ПСА < 20 нг/мл) и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет. Дискутабельным остается вопрос о ее выполнении с паллиативной целью при локально инвазивном РПЖ (Т3) для удаления основной массы опухоли и повышения эффективности консервативных методов лечения.

В настоящее время в зависимости от доступа и используемого оборудования различают позадилонную, промежностную, лапароскопическую и роботассистированную радикальную простатэктомию. Радикальная простатэктомия вне зависимости от доступа и объема органа в настоящее время является основным и наиболее эффективным методом лечения локализованного РПЖ. Среди открытых операций наибольшее распространение получила позадилонная простатэктомия, которая в отличие от промежностной позволяет достичь лучшей визуализации операционного поля, широко, в пределах здоровых тканей,