Связь «структура-действие»
В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола.
Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положении находится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2' или 3' положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее и антиаритмическое действие.
Фенотиазины - это группа нейролептических препаратов с выраженным антипсихотическим действием. Их прототипом является хлорпромазин (торазин), однако в настоящее время выпускается уже более 30 фенотиазинов. Они имеют трициклическую структуру, аналогичную таковой бутирофенонов, тиоксантинов, дибензодиазепинов и трициклических антидепрессантов, а также общие фармакологические свойства.
Фенотиази́н — гетероциклическое соединение, содержащее в цикле атомы серы и азота (другие названия — тиодифениламин, дибензотиазин, парадибензотиазин, 10H-дибензо-[b,e]-1,4-тиазин). Брутто-формула — С12Н9NS. Является сернистым аналогом феноксазина. Производные фенотиазина — лекарственные средства, обладающие нейролептическим (аминазин), антигистаминным (дипразин) или антиаритмическим (этмозин) действием, а также красители.
Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота
В нашей стране (М.Н.Щукина, А.П.Сколдинов, С.В.Журавлев, Н.В.Савицкая) и за рубежом в 50-х гг. было синтезированно большое число производных фенотиазина, имеющих общую формулу.
Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой
Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора — иода или хлорида алюминия. Для присоединения серы также могут использоваться дихлорид серы или тионилхлорид, но в этом случае происходит побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180—250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённыые производные фенотиазина.
Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH2, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла
3-замещённые производные фенотиазина получаются при нагревании о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом
Физиологическое действие
При пероральном введении чистый фенотиазин не ядовит для теплокровных животных, в том числе для человека, однако технический фенотиазин при проглатывании может вызывать боли в животе, тошноту и рвоту, приводит к поражениям печени и почек, вызывает гемолитическую анемию. 40% фенотиазина, введённого перорально, выводится в неизменном виде с мочой. При вдыхании паров и пыли вызывает кашель и боли в горле. При местном воздействии вызывает поражение кожи на кистях рук, предлечьях, лице, шее, животе и спине в области поясницы, реже на груди, голенях, бедрах. Вначале кожа становится сухой и блестящей и уменьшается сало- и потоотделение, затем кожа начинает шелушиться, иногда появляется зуд. На ладонях возникает ороговение кожи и трещины. Волосы и ногти окрашиваются в оранжевый цвет.
При работе с фенотиазином следует использовать защитную одежду, перчатки, маски и защитные очки. После работы необходимо мыть руки и лицо, а также принимать душ.
Фенотиазины, например хлорпромазин, фторфеназин, мезоридазин, перфеназин, прохлорперазин, промазин, прометазин, тиоридазин и трифторперазин, - самые популярные противорвотные средства, действие которых, по-видимому, обусловлено антидофаминергической и антисеротонинергической активностью. Они выпускаются в различных лекарственных формах и удобны для применения в амбулаторных условиях. Монотерапия любым из них эффективна лишь в случае применения цитостатиков со слабым рвотным действием (например, фторурацила). Галоперидол, локсапин, пимозид и тиотиксен отличаются от них по химической структуре, но обладают сходным эффектом. Основной механизм действия всех этих веществ - блокада дофаминовых рецепторов; многие из них блокируют также альфа-адренорецепторы, М-холинорецепторы, гистаминовые рецепторы и серотониновые рецепторы. Фенотиазины и трициклические антидепрессанты конкурентно ингибируют синтез коферментов из рибофлавина, хотя сами по себе и не вызывают авитаминоз В2.
Фенотиазин получают нагреванием дифениламина с S при 180-250 0C в высококипящих р-рителях в присут. I2 или AlCl3. Общий метод получения фенотиазина и его производных -циклизация 2'-замещенных производных 2-аминодифенил-сульфида в присут. сильных оснований:
Фенотиазин используется в качестве инсектицида, антигельминта, антиоксиданта смазочных масел; производные фенотиазина- красители(см. Азиновые красители, Метиленовый голубой), лек. ср-ва (аминазин, диэтазин, прометазин, этопропазин и др.), ингибиторы полимеризации.