6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (72)

3, 2012			Гепатология
клетки (В). При холестатическом лекарственном			ляют дозозависимые, предсказуемые реакции, воз-
поражении печени разрыв актиновых филаментов,			никающие в результате прямого повреждающего
расположенных в непосредственной близости от			действия поступившего вещества и характеризую-
желчных каналикул, расстройство функций транс-			щиеся отчетливой зависимостью от его дозы и экс-
портных помп, в частности протеина мультилекар-			позиции. Типичный пример – отравление суррога-
ственной резистентности, приводят к нарушению			тами алкоголя или парацетамолом при применении
экскреции билирубина и других органических			последнего в дозах, значительно превышающих
соединений с желчью (С). Токсичные метаболи-			терапевтические (более 10 г в сутки) [2, 10, 26].
ты, образующиеся при участии ферментов систе-			Большинство случаев лекарственных пора-
мы цитохрома Р450, обладают способностью к			жений печени принадлежит ко второму типу
миграции на клеточную поверхность гепатоцита			реакций – дозонезависимых, непредсказуемых
(D), где могут выступать в качестве антигенных			(тип В). Такие реакции развиваются по механиз-
мишеней для Т-лимфоцитов (E). Активация апо­			му идиосинкразии, т. е. вследствие врожденных
птоза с помощью рецептора фактора некроза опу-			дефектов биохимических и ферментных систем
холи α (ФНО-α) или Fas может запускать каскад			организма, приводящих к нарушению метабо-
внутриклеточных каспаз, что приводит к про-			лизма лекарств (метаболическая идиосинкразия),
граммированной смерти клетки (F). Некоторые			или по механизму гиперчувствительности (имму-
лекарственные препараты могут нарушать функ-			нологическая идиосинкразия). В пользу идио-
ции митохондрий посредством блокады ферментов			синкразии свидетельствует развитие лекарствен-
дыхательной цепи и снижения продукции адено-			ной реакции после первой экспозиции вещества.
зинтрифосфата. Изменение метаболизма свобод-			Непредсказуемые реакции могут проявляться в
ных жирных кислот (СЖК) и недостаток аэроб-			период от 1–8 нед до 12 мес от начала приема
ного окисления приводят к накоплению лактата			препарата. Средняя продолжительность латент-
и свободных радикалов, повреждающих митохон-			RU
			ного периода (от 1 до 8 нед) характерна для
дриальную ДНК [32].			.
			реакций гиперчувствительности, но также может
Выделяют два типа неблагоприятных побочных			встречаться и при метаболической идиосинкразии.
		VESTI
реакций лекарств. Первый тип (тип А) представ-			Реакции гиперчувствительности ассоциируются с
		-
	M
.
WWW

Рис. 3. Механизмы действия токсичных метаболитов [32]

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

41

Гепатология									3, 2012
желтухой, сыпью и эозинофилией. Типичные при-						печени (табл. 1), так как ее авторы рассматрива-
меры – холестатическое поражение печени и хро-						ют пункционную биопсию в качестве «золотого»
нический лекарственный гепатит в результате при-						стандарта диагностики, позволяющего			наиболее
менения		амоксициллин/клавулановой	кислоты.			точно определить степень выраженности и особен-
Реакции с продолжительным латентным периодом						ности морфологических изменений в печени при
(до 1 года) отличает отсутствие признаков гипер-						ЛПП [26].
чувствительности и улучшения состояния после						Согласно	данной классификации,		наиболее
отмены препарата. Необходимо помнить, что один						часто встречающаяся форма ЛПП – острый гепа-
и тот же препарат, например диклофенак, может						тит. Гистологически в печени определяется вос-
вызывать как аллергические, так и неаллергиче-						палительный инфильтрат из мононуклеарных кле-
ские реакции [2, 10, 26].						ток, который может содержать также нейтрофилы,
Морфологическим выражением лекарственных						эозинофилы и нередко гранулемы. Воспаление
поражений печени могут выступать некроз, сте-						обнаруживают в портальных трактах, часто в
атоз, холестаз и опухолевый рост. Для реакций						дольках. Сочетание воспалительной инфильтра-
типа А, т. е. для реакций прямой токсичности,						ции с некрозом гепатоцитов свидетельствует о
характерно развитие некроза, стеатоза и холеста-						цитолитическом гепатите, с холестазом – о холе-
за. Реакции типа В, протекающие по механизму						статическом гепатите, с некрозом и холестазом –
идиосинкразии, сопровождаются развитием холе-						о смешанном варианте. При некоторых формах
стаза и некроза. Однако нередко не удается выде-						холестатического гепатита возможно повреждение
лить какой-либо один механизм повреждения, так						мелких желчных протоков (холангиолит) и меж-
как чаще встречаются комбинированные формы						дольковых желчных протоков (холангит). Важно
ЛПП [2, 9, 23, 25].						помнить, что один и тот же препарат обладает
						способностью вызывать разные клинические вари-
Классификация лекарственных						анты лекарственного поражения печени.
поражений печени						При следующей форме лекарственного пораже-
						ния – изолированном холестазе – в печени гисто-
							RU
Существует несколько классификаций ЛПП.							.
						логически обнаруживают только признаки внутри-
В повседневной клинической практике наиболее						печеночного холестаза в отсутствие некроза и вос-
удобна классификация, предложенная в 1993 г.						палительной инфильтрации. Данная форма чаще
CIOMS (Councils for International Organizations						встречается у женщин, принимающих оральные
of Medical Sciences), в основе которой			заложен			контрацептивы. Клиническое течение сопрово-
				-
					VESTI
принцип оценки активности биохимических пока-						ждается кожным зудом и/или желтухой и может
зателей	сыворотки крови: аланинаминотрансM-					напоминать	проявления первичного билиарного
феразы		.				цирроза печени.
		(АлАТ), щелочной фосфатазы	(ЩФ) и
билирубина. На основании полученных результа-						Третья форма – накопление липидов в гепато-
тов выделяют три типа лекарственных поражений						цитах (триглицеридов при стеатозе или триглице-
печени:		гепатоцеллюлярное, холестатическое			и	ридов и фосфолипидов при стеатозе и фосфоли-
смешанное [4, 9]. Гепатоцеллюлярное характе-						пидозе). В зависимости от размера и количества
		WWW				жировых капель различают:
ризуется повышением активности АлАТ более чем
в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы						• макровезикулярный стеатоз, при котором в
(N) или соотношением АлАТ/ЩФ>5. Данную						гепатоцитах единичные крупные липидные вакуо-
форму отличает более тяжелая степень поражения						ли оттесняют ядро клетки к периферии;
печени по сравнению с холестатической и смешан-						• микровезикулярный стеатоз, характеризу-
ной формами. При сочетании гепатоцеллюлярного						ющийся накоплением в гепатоцитах множествен-
типа ЛПП с гипербилирубинемией характерны						ных мелких липидных вакуолей, напоминающих
тяжелое повреждение печени и высокая смерт-						пену;
ность (0,7–1,3 на 100 тыс. пациентов). Для						• при фосфолипидозе отмечается накопление
холестатического лекарственного поражения						фосфолипидов внутри лизосом, что приводит к
печени типично повышение активности ЩФ более						увеличению размеров последних;
2N или соотношение АлАТ/ЩФ<2. Для сме-						• при стеатогепатите, представляющем
шанного типа свойственно повышение актив-						собой сочетание стеатоза, некроза и воспалитель-
ности АлАТ>2N и соотношение 2<АлАТ/ЩФ<5.						ной инфильтрации, возможно обнаружение телец
У пациентов с холестатическим или смешанным						Мэллори и фиброза;
типами ЛПП чаще встречается хроническое тече-						• липидоз звездчатых клеток печени встреча-
ние заболевания, с гепатоцеллюлярным вариан-						ется у пациентов, в течение длительного времени
том – острое течение.						принимающих высокие дозы витамина А; мор-
В основе классификации, предложенной в						фологически он выражается в виде гиперплазии
2007 г. Dominique Pessayre and Dominique Larrey,						звездчатых клеток печени в сочетании с перисину-
лежит	характер гистологических изменений				в	соидальным фиброзом.

42	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2012	Гепатология

Таблица 1

Классификация лекарственных поражений печени по Dominique Pessayre and Dominique Larrey, 2007 [26]

Классификация		Гистологические изменения		Лекарственное средство
		Острый гепатит
Цитолитический гепатит		Лобулярный некроз гепатоцитов +		Парацетамол, сульфонамиды, диги-
		дольковое и портальное воспаление		дралазин, тиениловая кислота, изони-
				азид, индометацин
Холестатический гепатит		Холестаз + портальное воспаление		Амоксициллин-клавулановая кислота,
				амитриптиллин, хлопромазин, азатио-
				прин, сулиндак, диазепам, эстрогены
Холестатический гепатит +		Холестаз + портальное воспаление +		Хлопропамид, сулиндак, метимазол,
холангит		поражение внутрипеченочных желч-		фенилбутазон, диклоксациллин
		ных протоков
Смешанный гепатит		Некроз + холестаз + лобулярное и		Макролиды, диклофенак, напроксен,
		портальное воспаление		сулиндак
Гранулематозный гепатит		Гранулематозное воспаление		Аллопуринол, амиодарон, аспирин,
				изониазид, кетоконазол, сульфанил­
				амиды, хинидин
Изолированный холестаз		Холестаз в отсутствие иных измене-		Оральные контрацептивы, анаболи-
		ний в печени		ческие-андрогенные стероиды, цикло-
				спорин А
		Накопление липидов
Макровезикулярный		Единичные крупные липидные		Глюкокортикоиды, метотрексат
				RU
­стеатоз		вакуоли­		.
Микровезикулярный		Множественные мелкие липидные		Амиодарон, аспирин, ибупрофен,
­стеатоз		вакуоли		глюкокортикоиды, тетрациклин
Фосфолипидоз		Увеличенные лизосомы, заполненные		Амиодарон, нифедипин, дилтиазем
		фосфолипидами	-
Стеатогепатит				Амиодарон, дилтиазем, глюкокорти-
		Стеатоз, некроз, воспалительныйVESTI
		инфильтрат, тельца Мэллори, фиброз		коиды, нифедипин
		M
Липидоз звездчатых клеток		.		Витамин А
		Гиперплазия клеток, содержащих
печени		витамин А (звездчатых клеток пече-
		ни) + перисинусоидальный фиброз
		Хронические поражения печени
Хронический гепатит		Перипортальный некроз + порталь-		Диклофенак, метилдофа, изониазид,
	WWW			нитрофурантоин, папаверин
		ное воспаление + фиброз портальных
		трактов
Цирроз печени		Нарушение архитектоники печени +		Изониазид, метотрексат, метилдофа,
		тяжелый фиброз + узлы регенерации		ипрониазид, папаверин
Синдром исчезающих желч-		Разреженность внутрипеченочных		Аминазин, галоперидол, амоксицил-
ных протоков		желчных протоков		лин-клавулановая кислота, росиглита-
				зон, триметоприм-сульфаметоксазол
Склерозирующий холангит		Стриктуры крупных желчных		Флоксуридин
		протоков­
		Сосудистые поражения печени
Поражение воротной вены		Тромбоз воротной вены		Оральные контрацептивы
Поражение печеночной		Гиперплазия интимы или ангиит		Оральные контрацептивы
артерии
Пелиоз		Хаотично расположенные полости,		Анаболические -андрогенные стерои-
		заполненные кровью		ды, азатиоприн, оральные контрацеп-
				тивы
Веноокклюзионная болезнь		Нетромботическая обструкция центро-		Азатиоприн, циклофосфамид, дауно-
		лобулярных вен		рубицин, винкристин, 6-меркаптопу-
				рин
Синдром Бадда–Киари		Тромбоз крупных подпеченочных вен		Оральные контрацептивы, дакарбазин
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru				43

Гепатология			3, 2012
			Продолжение табл. 1.
Узловая гиперплазия	Узлы без формирования фиброза	Азатиоприн, эстрогены, оральные
­печени		контрацептивы, кортикостероиды
	Опухолевые поражения печени
Гепатоцеллюлярная аденома	Доброкачественная опухоль без рубца	Анаболические-андрогенные стерои-
	в центре	ды, оральные контрацептивы
Фокальная узловая	Доброкачественная опухоль с рубцом	Анаболические-андрогенные стерои-
гиперплазия­	в центре	ды, оральные контрацептивы
Гепатоцеллюлярная	Злокачественная опухоль из паренхи-	Анаболические-андрогенные стерои-
­карцинома	матозных клеток	ды, азатиоприн, оральные контрацеп-
		тивы
Ангиосаркома	Злокачественная опухоль из эндоте-	Анаболические-андрогенные стерои-
	лиальных клеток	ды, торотраст

Хронические

ЛПП

объединяют

хронический

оральные контрацептивы и анаболические-андро-

гепатит, цирроз печени, синдром исчезающих

генные стероиды.

желчных протоков и склерозирующий холангит.

Гепатоцеллюлярная аденома – доброкачествен-

Термин «хронический лекарственный гепатит»

ная опухоль – состоит из почти

неизменен-

указывает на формирование фиброза печени и не

ных слоев гепатоцитов, не содержит портальных

подразумевает длительность патологического про-

трактов, центральных вен и желчных прото-

цесса (как, например, 6 мес и более при хрониче-

ков, не имеет центрально расположенного рубца.

ском вирусном гепатите). Морфологически данная

Фокальная узловая гиперплазия – доброкаче-

форма характеризуется

сочетанием

перипорталь-

RU

ственная опухоль, состоящая из неизмененных

ного некроза, портального воспаления и фиброза

.

гепатоцитов и клеток Купфера – имеет централь-

портальных трактов.

но расположенный звездчатый рубец, содержа-

VESTI

При циррозе выявляют признаки нарушения

щий артерию. Гепатоцеллюлярная карцинома и

архитектоники печени, тяжелый фиброз и узлы

ангиосаркома – злокачественные новообразования

регенерации гепатоцитов.

-

печени, произрастающие из гепатоцитов и клеток

Синдром исчезающих желчных протоков раз

эндотелия синусоидов соответственно.

вивается в результате исчезновения внутридоль

ковых желчных протоков, что приводит к их

Диагностика лекарственных

разреженности,

возможно

также обнаружениеM

поражений печени

.

и

WWW

полиморфной воспалительной инфильтрации

пролиферации желчных протоков. При длитель-

Своевременное

распознавание

лекарственных

ном течении заболевания существует вероятность

поражений

печени

представляет

неотъемлемую

вторичного билиарного цирроза печени.

часть повседневной практики клинициста. Первый

Для склерозирующего холангита

свойственно

этап диагностики – тщательный сбор лекарствен-

формирование стриктур во внутри- и внепеченоч-

ного анамнеза, в том числе приема биологически

ных желчных протоках.

активных добавок (БАД) и/или средств нетра-

Другая большая группа ЛПП объединяет сле-

диционной медицины, средств для похудения.

дующие сосудистые поражения: тромбоз ворот-

Необходимо уточнить весь перечень принимае-

ной вены, пелиоз (образование полостей в пече-

мых пациентом медикаментов в хронологическом

ни, заполненных кровью),

веноокклюзионную

порядке. Нередко больные пожилого возраста, а

болезнь, патологию печеночной артерии, синдром

также лица, в течение длительного времени полу-

Бадда–Киари и узловую гиперплазию печени.

чающие последовательно несколько

препаратов,

Последняя представляет собой узлы гиперплазии

затрудняются назвать все лекарственные назна-

гепатоцитов без фиброза и отнесена к категории

чения. В таких случаях дополнительную инфор-

сосудистых поражений, так как по современным

мацию можно получить из медицинской докумен-

представлениям в основе ее формирования лежит

тации. Многие пациенты не придают значения

неоднородность

васкуляризации различных зон

применению БАД, препаратов на основе трав,

печени. Основными причинами сосудистых ката-

контрацептивов, психотропных

средств, которые

строф выступают оральные контрацептивы, ана-

также могут служить причиной развития ЛПП.

болические-андрогенные стероиды и глюкокор-

После

уточнения

перечня

принимавшихся

тикоиды, цитостатики и противоопухолевые пре-

лекарственных средств

необходимо

сопоставить

параты.

с ним динамику состояния пациента и лаборатор-

Последнюю

группу

составляют

опухолевые

ных изменений. Наибольшего внимания заслу-

лекарственные поражения печени. Причинами их

живают те препараты, которые принимались в

наиболее часто

выступают

половые

гормоны

–

течение последних

нескольких

месяцев [2, 25,

44	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2012			Гепатология
			Таблица 2
Обследования при подозрении на лекарственное поражение печени [3]
Тесты			Необходимо
Клинический анализ крови			• Оценить тип повреждения печени – гепатоцел-
Биохимические показатели крови:			люлярный, холестатический, смешанный
АсАТ, АлАТ, лактатдегидрогеназа, гамма-глута-			• Исключить другие причины: аутоиммунный гепа-
милтранспептидаза, ЩФ, общий билирубин, пря-
			тит (например, эозинофилия, смешанный тип
мой билирубин, альбумин, холинэстераза, общий
			повреждения печени без признаков поражения
холестерин
			билиарного дерева по данным методов визуализа-
			ции, ↑IgG >2 г/дл), вирусы гепатита (маркёры
Коагуляционные тесты:
протромбиновое время-МНО			вирусов гепатита могут быть ложно ­негативными,
			особенно в ранней стадии инфицирования).
Серологические тесты:
			Несмотря на в целом невысокую частоту CMV и
иммуноглобулины: IgA, IgM, IgG
			EBV у пациентов молодого возраста, необходимо
аутоантитела – антинуклеарные (ANA), антими-
			исключать инфицирование данными вирусами
тохондриальные (AMA или М2)
			• Определить тяжесть поражения. Признаки:
Вирусные маркёры:
			выраженный лейкоцитоз или лейкопения, тром-
IgM anti-HAV
			боцитопения, гипербилирубинемия, гипоальбу-
HBsAg, IgM-HBc, IgG-anti-HBc, HBV-DNA
			минемия, снижение уровня холинэстеразы или
HCV-Ab, HCV-RNA
			холестерина, уменьшение соотношения прямой
HDV-Ab, HDV-RNA
			билирубин/общий билирубин (<0,67), удлинение
HEV-Ab, HEV-RNA
			PT-INR (протромбиновое время-МНО)
IgM-EBV
IgM-CMV
Методы визуализации:
УЗИ органов брюшной полости
Примечание. Жирным курсивом выделены обследования, которые рекомендуется выполнять в первую очередь.
			RU
			.
26]. Следует оценить потенциальное влияние и			вуланата, что может быть обусловлено замедлени-
других препаратов из указанного списка, в том			ем элиминации препарата у пациентов старшего
числе тех из них, которые были отменены до			возраста [17]. У детей лекарственные поражения
начала манифестации заболевания печени. Нельзя			печени практически не встречаются – исключение
		-
		VESTI
недооценивать роль «новых» препаратов, недавно			составляют препараты, вмешивающиеся в функции
поступивших на фармацевтический рынок,Mгепа-			митохондрий (вальпроевая кислота) [18]. Замечена
.			также зависимость между тяжестью лекарственных
тотоксические эффекты которых могут быть еще
не известны и не указываться в инструкции к пре-			реакций и возрастом. Прежде всего это связано
парату. При сборе анамнеза обращают внимание			с полиморбидностью и соответственно с большим
на побочные реакции на данный препарат или его			количеством назначений у лиц старшего возраста
аналоги (ятрогенный фактор) в прошлом [25, 26].			[18].
WWW			Пол. В ретроспективных исследованиях более
Следующий этап диагностики – исключение
других возможных причин поражения печени			половины среди пациентов, которым выполне-
(табл. 2): 1) вирусный гепатит (A, B, C, E,			на трансплантация печени по поводу острой
EBV, CMV, herpes virus-6, парвовирус B19);			печеночной недостаточности в результате приема
2) холестатические заболевания печени; 3) алко-			лекарственных препаратов, были женщины [22].
гольная болезнь печени; 4) неалкогольная жиро-			Однако, по данным M.A. Shapiro и J.H. Lewis, при-
вая болезнь печени; 5) аутоиммунный гепатит;			менявшим для анализа больных шкалу CIOMS/
6) врожденные метаболические заболевания пече-			RUCAM (Councils for International Organizations
ни (гемохроматоз, дефицит альфа-1 антитрипсина,			of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality
болезнь Вильсона) [2, 25, 26].			Assessment Method), возраст старше 55 лет, жен-
Выявление факторов риска развития ЛПП			ский пол и прием алкоголя не были специфичны
также играет важную роль в диагностике лекар-			для лекарственных поражений печени [24]. По
ственных поражений печени.			сообщениям разных авторов, женщины в боль-
Возраст. По данным статистики, с возрастом			шей степени подвержены риску ЛПП при приеме
отмечается рост частоты лекарственного пораже-			α-метилдофы, нитрофурантоина, эритромицина, а
ния печени – от единичных случаев в первые два			мужчины – азатиоприна [26].
десятилетия жизни до 45 на 1 млн населения на			Сопутствующие заболевания. Лекарственные
восьмом десятке жизни [26]. Так, в клинических			поражения печени при применении туберкулоста-
исследованиях установлено, что у взрослых воз-			тических препаратов в 5 раз чаще встречаются у
раст в наибольшей степени влияет на развитие			пациентов, инфицированных вирусом гепатита С,
гепатотоксического эффекта амоксициллина/кла-			в 4 раза чаще – у ВИЧ-инфицированных и в 14

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

45

	Гепатология							3, 2012
								Таблица 3
	Шкала CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations
	of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method)
	Исследуемые показатели			Тип повреждения печени				Баллы
		гепатоцеллюлярный			холестатический/смешанный
	Начало проявлений	Первичный		Повторный	Первичный		Повторный	–
		прием		прием	прием		прием
	Временной интервал от	От 5 до 90 дней		От 1 до 15	От 5 до 90 дней		От 1 до 90	+2
	начала приема препарата	<5 или >90 дней		дней			дней
	до начала реакции			>15 дней	<5 или >90 дней		>90 дней	+1
	Длительность интервала от	≤15 дней		≤15 дней	≤30 дней		≤30 дней	+1
	момента отмены препарата
	до начала реакции
	Факторы риска	Алкоголь			Алкоголь или беременность			+1
		Возраст ≥55 лет			Возраст ≥55 лет			+1
	Течение	Улучшение >50% на 8-е сутки			–			+3
		Улучшение >50% на 30-е сутки			Улучшение >50% через 180 дней			+2
		–			Улучшение <50% через 180 дней			+1
		Отсутствие информации или			Отсутствие информации или			+0
		отсутствие улучшения			отсутствие улучшения			–1
		Ухудшение или улучшение			–
		<50% на 30-е сутки
					RU
	Сопутствующая терапия:				.
	• Время начала несовместимости препаратов			VESTI				+0
	• Время начала совместимости, но с неизвестной реакцией							–1
	• Время начала совместимости, но с известной реакцией							–2
	• Роль в данном случае доказана							–3
	• Отсутствие информации либо информация недоступна							+0
		.
	Исключение причин, не связанных с приемом -лекарственного препарата:
	• Исключены	M						+2
	• «Возможны» или «не исследованы»							–2 до +1
	• Вероятны							–3
	Информация о гепатотоксичности препарата:
	• Реакция не известна							+0
	• Реакция опубликована,WWWно не обозначена в инструкции							+1
	• Реакция указана в инструкции к препарату							+2
	Ответ на повторное назначение препарата:
	• Положительный							+3
	• Совместимый							+1
	• Отрицательный							–2
	• Не известен или не интерпретирован							+0
	• Или плазменная концентрация препарата определяется как токсичная							+3
	• Или результат лабораторных тестов, обладающих высокой специфичностью
	и чувствительностью и предсказательной значимостью:
	– положительный							+3
	– негативный							–3
	– не интерпретируется или не доступен							+0
	Подсчет баллов
	• 0 или менее – взаимосвязь с препаратом исключена
	• 1–2 – маловероятна
	• 3–5 – возможна
	• 6–8 – вероятна
	• >8 – вероятность высокая
46					РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

	3, 2012							Гепатология
раз – у лиц с HCV- и ВИЧ коинфекцией [2, 16].						Существуют и другие диагностические шкалы,
Больные, инфицированные вирусом гепатита В						такие как NADRPS (Naranjo Adverse Drug Reactions
или цитомегаловирусом, имеют повышенный риск						Probability Scale) и M&V (Maria and Victorino),
ЛПП при приеме азатиоприна [26]. Почечная						однако по своей чувствительности и специфичности
недостаточность может быть фактором риска						они уступают шкале CIOMS/RUCAM. В Японии с
гепатотоксичности некоторых лекарственных пре-						2004 г. применяется модификация шкалы CIOMS/
паратов. Так, известны фатальные случаи микро-						RUCAM, включающая тест стимуляции лимфоци-
везикулярного стеатоза у женщин с почечной						тов с использованием «подозреваемого» препарата
недостаточностью на фоне приема тетрациклина						[25, 30]. Это позволило повысить чувствительность
[19]. Ожирение и стеатогепатит у пациентов, стра-						последней с 77,8 до 93,8%, но, несмотря на очевид-
дающих сахарным диабетом, могут способствовать						ные преимущества, данный тест не исследован за
развитию ЛПП вследствие нарушения функций						пределами страны.
митохондрий. Цирроз печени, как показали иссле-						Некоторые авторы [7, 25] для ранней диагно-
дования, не относится к числу факторов риска						стики рекомендуют применять следующие кри-
ЛПП. Вместе с тем присоединение лекарственного						терии, указывающие на лекарственный характер
поражения печени у таких пациентов может суще-						повреждения печени:		1) начало приема ново-
ственно ухудшать жизненный прогноз [4, 8, 26].						го препарата за 3 мес до появления признаков
Алкоголь. Роль алкоголя в патогенезе лекар-						поражения печени; 2) кожные высыпания и/или
ственных поражений печени остается недостаточно						эозинофилия; 3) смешанный тип повреждения
изученной. Тем не менее, употребление алкоголя						(гепатоцеллюлярный + холестатический); 4) холе-
учитывается в шкале RUCAM. Комбинированное						стаз в отсутствие изменений билиарного дерева по
воздействие ацетаменофена и алкоголя повышает						данным методов визуализации; 5) острый или хро-
вероятность тяжелой токсической реакции [2, 26].						нический гепатит в отсутствие спектра аутоантител
К числу факторов риска относят также бере-							RU
						и гипергаммаглобулинемии.
менность и генетические особенности пациента,							.
						Трудности диагностики лекарственных пора-
такие как полиморфизм цитохрома				Р450 или		жений печени и интерпретации результатов,
дефицит N-ацетилтрансфераз [2, 13, 26].					VESTI
						полученных с помощью диагностических шкал,
О значимости факторов риска в диагностике						обусловлены приемом пациентом одновременно
свидетельствует их включение в шкалы, предлага-						нескольких препаратов, а также сопутствующими
					-
емые при подозрении на лекарственное поражение						заболеваниями, которые могут протекать с изме-
печени. Например, наиболее часто применяемая						нениями	биохимических тестов крови. Вместе с
		.
шкала CIOMS/RUCAM, предложенная в нача-						тем отсутствие стандартных критериев диагно-
ле 1990-х годов исследователями из				MФранции		стики лекарственных поражений печени диктует
	WWW
G. Danan и C. Benichou исключительно для диа-						необходимость комплексной оценки – тщательный
гностики лекарственных поражений печени, вклю-						сбор анамнеза, анализ клинических данных и при-
чает следующие критерии: временной интервал от						менение диагностических шкал, предпочтительно
начала приема или отмены препарата до начала						шкалы CIOMS/RUCAM.
проявлений ЛПП, факторы риска, динамику
состояния пациента после отмены препарата, фак-						Заключение
торы риска, прием других лекарственных средств,
исключение	иных	этиологических		факторов		Таким	образом,	лекарственные	поражения
повреждения	печени,	вероятность лекарственной				занимают значительное место в большом спектре
реакции с учетом указаний в инструкции к пре-						заболеваний печени. Своевременная			диагностика
парату и ответ на повторное назначение (табл. 3)						этих поражений позволяет исключить прием соот-
[9]. Принцип применения таблицы заключается в						ветствующих препаратов и провести при необхо-
суммировании баллов по указанным выше крите-						димости лечение. Вопросы лечения будут отраже-
риям.						ны во второй части этой статьи.

Список литературы

1.Андрейцева ОИ, Журавель СВ, и др. Ведение пациентов в Листе ожидания трансплантации печени (потенциальных реципиентов). Consil Medic. 2007; Прил 2:66–70.

1.Andreytseva O.I., Zhuravel S.V., et al. Patient mana­ gement in the waiting list for liver transplantation (potential recipients). Consil Medic. 2007; Suppl 2:66– 70.

2.Ивашкин ВТ. Болезни печени и желчевыводящих путей. М., 2005:217–23.

2.Ivashkin V.T. Liver disease and biliary tracts. М., 2005: 217–23.

3.Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Druginduced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005; 129:512–21.

4.Bénichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol. 1990; 11:272–6.

5.Björnsson E, Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database. Dig Liver Dis. 2006; 38:33–8.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

47

Гепатология							3, 2012
6.	Blei AT, Larsen FS. Pathophysiology of cerebral edema				20.	Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the manage-
	in fulminant hepatic failure. J Hepatol. 1999; 31:771–6.					ment of acute liver failure. Hepatology. 2005; 41:1179–
7.	Chitturi S, Farrell GC. Drug-induced liver disease. In:					97.
	Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s dis-				21.	Riordan SM, Williams R. Mechanisms of hepatocyte
	eases of the liver. 9th ed. Tokyo: Lippincott Williams &					injury, multiorgan failure, and prognostic criteria in acute
	Wilkins, 2003:1059–127.					liver failure. Semin Liver Dis. 2003; 23, 203–15.
8.	Clemmesen JO, Kondrup J, Ott P. Splanchnic and leg				22.	Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, et al. Liver
	exchange of amino acids and ammonia in acute liver fail-					transplantation for acute liver failure from drug induced
	ure. Gastroenterology. 2000; 118:1131–9.					liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004;
9.	Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse					10:1018–23.
	reactions to drugs-I. A novel method based on the con-				23.	Scheuer PJ, Lefkowitch JH. Drug and toxins. In: Scheuer
	clusions of international consensus meetings: application					PJ, Lefkowitch JH, eds. Liver biopsy interpretation. 7th
	to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993;					ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006:125–44.
	46:1323–30.				24.	Shapiro MA, Lewis JH. Causality assessment of drug-
10.	Davies D. Textbook of adverse drug reactions. Oxford					induced hepatotoxicity: promises and pitfalls. Clin Liver
	[Oxfordshire]: Oxford University Press, 1985:18–45.					Dis. 2007; 11:477–505.
11.	De Valle MB, Klinteberg AV, Alem N, et al. Drug-				25.	Tajiri K, Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis
	induced liver injury in a Swedish University hospital out-					and early management of drug-induced liver injury. World
	patient hepatology clinic. Aliment Pharmacol Ther. 2006;					J Gastroenterol. 2008; 14 (44):6774–85.
	24:1187–95.				26.	Textbook of Hepatology, From Basic Science to Clinical
12.	Guengerich FP. Common and uncommon cytochrome					Practice. Third edition, sections 1–10 and index. Chapter
	P450 reactions related to metabolism and chemical toxic-					14.1. Drug-induced liver injury. Dominique Pessayre and
	ity. Chem Res Toxicol. 2001; 14:611.					Dominique Larrey:1211–77.
13.	Huang YS, Chern HD, Su WJ, et al. Cytochrome P450				27.	Vaquero J, Polson J, Chung C, et al. Infection and the
	2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis					progression of hepatic encephalopathy in acute liver fail-
	drug-induced hepatitis. Hepatology. 2003; 37:924–30.					ure. Gastroenterology. 2003; 125, 755–64.
14.	Hussaini SH, O’Brien CS, Despott EJ, Dalton HR.				28.	Vuppalanchi R, Liangpunsakul S, Chalasani N. Etiology
	Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaun-					of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyn-
	dice in southwest England. Eur J Gastroenterol Hepatol.					cratic drug-induced liver injury in the United States? Am
	2007; 19:15–20.					J Gastroenterol. 2007; 102:558–62; quiz 693.
15.	Jinjuvadia K, Kwan W, Fontana RJ. Searching			for	29.	Wai CT, Tan BH, Chan CL, et al. Drug-induced liver
	a needle in a haystack: use of ICD-9-CM codes			in		injury at an Asian center: a prospective study. Liver Int.
	drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2007;					2007; 27:465–74
	102:2437–43.				30.	Watanabe M,.RUShibuya A. Validity study of a new
16.				VESTI
	Lee BH, Koh WJ, Choi MS, et al. Inactive hepatitis B					diagnostic scale for drug-induced liver injury in Japan-
	surface antigen carrier state and hepatotoxicity during					comparison with two previous scales. Hepatol Res. 2004;
	antituberculosis chemotherapy. Chest. 2005; 127:1304–11.					30:148–54.
17.			-		31.	William M, Lee MD. Acetaminophen-Related Acute
	Lucena MI, Andrade RJ, Fernández MC, et al.
	Determinants of the clinical expression of amoxicillin cla					Liver Failure: ALFSG Update 2010. Acetaminophen
	vulanate hepatotoxicity: a prospective series from Spain.					Scientific Meeting, 2010 November 10.
	Hepatology. 2006; 44:850–6.	.			32.	William M, Lee MD. Drug-Induced Hepatotoxicity.
18.	Maddrey WC. Drug-induced hepatotoxicityMJ Clin					N Engl J Med. 2003; 349:474–85.
	WWW
	Gastroenterol. 2005; 39:83–9.
19.	Navasa M, Garcia-Pagan JC, Bosch J, et al. Portal
	hypertensionin acute liver failure. Gut. 1992; 33, 965–8.

48	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2012	Гепатология

УДК 616.36(063)(470.311-25)

Заболевания печени

(Обзор материалов Семнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 10–12 октября 2011 г., Москва)

И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый, Е.А. Маевская

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России

Liver diseases

(Review of the Seventeenth Russian Gastroenterological Week proceedings, October, 10–12, 2011, Moscow)

I.V. Mayev, A.N. Kazyulin, Yu.A. Kucheryavy, Ye.A. Mayevskaya				RU
			.
Chair of internal diseases propedeutics and gastroenterology, State educational government-financed
institution of higher professional education «Moscow State University of Medicine and Dentistry»
Ministry of Health and Social Development of Russia
Цель обзора. Проанализировать материалы		The aim of review. To analyze proceedings of
Семнадцатой Российской Гастроэнтерологической		the Seventeenth		Russian Gastroenterological	Week
	M	VESTI(October, 10–12, 2011, Moscow), published
Недели (10–12 октября 2011 г., Москва), опублико­-					in the
ванные в разделе «Печень» (Рос. журн гастроэн­		«Liver» partition		(Ros. zhurn. gastroenterol. gepatol.
	WWW	koloproktol. – 2011. – Vol. 21, N 5. – Suppl. 38).
терол. гепатол. колопроктол. – 2011. – .Т 21, № 5.
– Прил. 38).		Original positions. Analysis of 149 abstracts
Основные положения. Проведен анализ 149		accepted­	for publication as proceedings of the
тезисов, принятых к печати в качестве материалов		Seventeenth Russian Gastroenterological Week was
Семнадцатой Российской Гастроэнтерологической		carried out. The most of publications (70,5%) has
Недели. Большая часть работ (70,5%) была посвя­		been devoted to etiopathogenesis, features of clini­
щена изучению этиопатогенеза, особенностям кли­		cal pattern, diagnostics and treatment of acute and
нической картины, диагностике и лечению острого		chronic viral hepatitis (2542 patients), liver cirrhoses
и хронического вирусного гепатита (2542 включен­		(1338 patients), non-alcoholic fatty liver disease (1145
ных пациента), цирроза печени (1338), неалкоголь­		patients), toxic liver diseases (834 patients) that indi­
ной жировой болезни печени (1145), токсическим		cates medical and social impact of these diseases.
поражениям печени (834), что указывает на меди­		Statistical analysis, allowing to make any conclusions
цинское и социальное значение данных патоло­		on studies represented by the abstract, was contained
гий. Статистический анализ, позволяющий сделать		in 44 abstracts of 149, submitted in the «Liver» sec­
какие-либо выводы о проведенной работе, демон­		tion (29,5%). Other publications, some from which are
стрируемой тезисом, приведен всего в 44 абстрак­		invoked major interest, unfortunately, still remain to be
тах из 149, представленных в рубрике «Печень»		only descriptive researches and experts opinions, that
(29,5%). Прочие работы, ряд из которых вызывает		requires improvement quality of the theses presented
большой интерес, к сожалению, пока остаются в		by authors, first of all by compliance with requirements
рамках описательных исследований и мнений экс­		for publication and presentation of statistical analysis
пертов, что требует улучшения качества присыла­		results.

Казюлин Александр Нисонович – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России. Контактная информация: [e-mail]; 127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1

Kazyulin Alexander N. – PhD, professor of Chair of internal diseases propedeutics and gastroenterology, State educational government-financed institution of higher professional education Moscow State University of Medicine and Dentistry Ministry of Health and Social Development of Russia. Contact information: [e-mail]; 127473, Moscow, str. Delegatskaya, 20/1

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

49

Гепатология

3, 2012

емых авторами тезисов, в первую очередь за счет соблюдения требований, предъявляемых к публи­ кации и приведению результатов статистического­ анализа.

Ключевые слова: болезни печени, диагностика, медикаментозное лечение, хирургическое лечение.

Key words: liver diseases, diagnostics, pharmaceu­ tical treatment, surgical treatment.

елью настоящего тематического обзора стал

токсическим поражениям печени (834), что ука-

анализ тезисов, посвященных заболевани-

зывает на медицинское и социальное значение

Цям печени опубликованных в материалах

данных патологий. В числе представленных работ

последней

Российской

Гастроэнтерологической

теме вирусных гепатитов были посвящены 1 экспе-

Недели, традиционно прошедшей в Москве 10–12

риментальное исследование, 1 обзор литературы,

октября 2011 г.

2 эпидемиологических исследования, последние

Всего в разделе было опубликовано 149

без указаний на количество наблюдаемых лиц.

абстрактов. Работ, выполненных в России, было

Проблему гепатотоксичности отражали 1 обзор

102, в ближнем зарубежье – 47, представлен-

литературы и 4 экспериментальных исследования.

ность абстрактов по странам отражена в табл. 1.

Статистический анализ, позволяющий сделать

Материалы присланы из 40 городов и регионов,

какие-либо выводы о проведенной работе, демон-

доля которых в формировании раздела приведена

стрируемой тезисом, приведен всего в 44 абстрак-

в табл. 2, причем в нескольких абстрактах опу-

тах из 149, представленных в рубрике «Печень»

бликованы

материалы совместных исследований

(29,5%). Прочие тезисы (105; 70,5%) можно клас-

центров

из

разных

регионов, поэтому анализ

RU

сифицировать как описательные работы, наблюде-

проводился по 105 из них. Два исследования

.

ния, обмен опытом и мнения экспертов, имеющие,

были выполнены при поддержке Государственных

как известно, самый низкий уровень доказатель-

VESTI

грантов (1,8% от общего числа). Широкая гео-

ности [3].

графия

присланных

абстрактов

свидетельству-

Как

видно

из табл. 5, более трети работ

ет о высоком

авторитете ежегодной Российской

(52 из

149)

было посвящено вопросам лече-

Гастроэнтерологической Недели.

-

ния заболеваний печени (34,9%). Абстракты,

Опубликованные материалы можно разделить по

содержащие достоверные статистические данные,

.

приведены только в 19,2% из них, количество

тематике на ряд подгрупп (табл. 3), данное деление

достаточно условно, так как ряд абстрактовMможно

пациентов, включенных в исследования со стати-

WWW

стическим анализом, было практически аналогич-

отнести к двум и более выделенным темам.

Изучался

широкий

спектр

заболеваний

ным – 20,3%. Однако необходимо отметить малое

(табл. 4). Преобладали работы (70,5%), посвя-

количество обследованных больных в работах,

щенные

изучению этиопатогенеза, особенностей

посвященных хирургическим методам лечения с

клинической картины, диагностике и лечению

наличием доказательств. Наиболее часто были

острого и хронического вирусного гепатита (2542

представлены

абстракты, содержащие сведения

включенных пациента), циррозам печени (1338),

о медикаментозном лечении, причем среди них

неалкогольной

жировой

болезни

печени (1145),

доля работ с наличием доказательств и указани-

ем количества пролеченных больных была самой

Таблица 1

значительной.

Распределение абстрактов, представленных

Названия лекарственных препаратов даны во

в рубрике «Печень» по странам

всех 31 работах, посвященных медикаментозному

лечению заболеваний печени. В 5 (16,1%) из них

Страна

Число

% от общего

приведены международные непатентованные

абстрактов

числа

названия (МНН) и коммерческие названия, отме-

Россия

102

68,4

чены суточная доза препарата, кратность введе-

Украина

17

11,4

ния, длительность курса. Еще в 5 указаны МНН

Таджикистан

12

8,1

и дозы препарата. Наибольшее число тезисов – 11

Казахстан

5

3,4

(35,5%) – отличалось упоминанием коммерческих

названий препаратов без МНН и указания доз.

Армения

4

2,7

В 10 случаях (32,3%) не сообщалось о дозах, что

Узбекистан

4

2,7

крайне затрудняло восприятие информации об

Молдавия

3

2,0

эффективности лекарственного средства, причем в

Белоруссия

2

1,3

5 (16,1%) приводились МНН, в 3 (9,7%) – МНН

и коммерческие названия, в 2 (6,5%) – только

В с е г о

…

149

100,0

коммерческие названия.

50	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru