Гепатология

6, 2014

Гиперкоагуляционный синдром у больных циррозом печени

И.А. Куркина, М.В. Маевская, Б.В. Силаев, В.Т. Ивашкин

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет  

им. И. М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Hypercoagulation syndrome at liver cirrhosis

I.A. Kurkina, M.V. Mayevskaya, B.V. Silayev, V.T. Ivashkin

State educational government-financed institution of higher professional education
«Sechenov First Moscow state medical university», Ministry of Healthcare of the Russian Federation
	2014
	6
Цель обзора. Представить современные дан-		The aim of review. To present modern data on
ные о гиперкоагуляционном синдроме у пациентов		hypercoagulation syndrome at liver cirrhosis.
с циррозом печени.		Key points. Changes in hemostasis system at liver
Основные положения. Изменения№в систе-		cirrhosis have complex and ambiguous character. The
ме гемостаза у пациентов с циррозом печени		total effect of all changes is frequently balanced, and
имеют комплексный и неоднозначный характер.		the hemostatic system remains functional. However
Суммарный эффект всех изменений зачастую сба-		hemostasis equilibrium at liver cirrhosis is unstable.
лансирован, и система гемостаза остается функ-		There is always potential risk of both hemorrhage and
циональной. Однако сбалансированность системы		thromboses.
у больных циррозом печени является неустойчивой.		As the possible reasons causing clotting, decrease of
Постоянно существует потенциальный риск раз-		plasma anticoagulants level, elevation of von Willebrand
вития у них как кровотечений, так и тромботических		factor level, decrease of ADAMTS13 protease level,
осложнений.		changes of vascular wall and decrease of profibrinolytic
В качестве возможных причин, вызывающих		factors level are taken into account.
тромбообразование,	рассматриваются снижение	Application of anticoagulants for liver cirrhosis
уровня плазменных	антикоагулянтов, повышение	patients becomes an actual issue nowadays.
уровня фактора Виллебранда, снижение уровня		Conclusion. Patients with liver cirrhosis are distin-
протеазы ADAMTS13, изменения сосудистой стенки		guished by high risk of both hemorrhagic, and throm-
и снижение уровняРЖГГКпрофибринолитических факто-		botic complications, that requires profound investiga-
ров.		tion of hemostasis system. Prescription of anticoagulant
Применение антикоагулянтов у пациентов с цир-		therapy to such patients should be based on verified
розом печени в настоящее время становится акту-		thrombosis, absence of direct contra-indications, con-
альной проблемой.		sidering risk of anticoagulant therapy complications.
Заключение. Больные циррозом печени харак-		Key words: liver cirrhosis, hypercoagulation, hemo-
теризуются высоким риском как геморрагических,		stasis, anticoagulants, thrombosis.
так и тромботических осложнений, поэтому им необ-

ходимо осуществлять углубленное исследование системы гемостаза. Назначение антикоагулянтной

Куркина Ирина Александровна – заведующая кабинетом трансфузионной терапии Университетской клинической больницы № 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова».

Контактная информация: [e-mail]; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Kurkina Irina A — head of transfusion therapy cabinet, University clinical hospital N2, State educational governmentfinanced institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university».

Contact information: [e-mail]; 119991, Moscow, Pogodinskaya street, 1, bld. 1

36	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2014	Гепатология

терапии таким пациентам должно базироваться на наличии доказанного тромбоза, отсутствии прямых противопоказаний, с учетом развития потенциальных осложнений антикоагулянтной терапии.

Ключевые слова: цирроз печени, гиперкоагуляция, гемостаз, антикоагулянты, тромбоз.

		зменения в системе гемостаза у паци-		что объясняет потенциальный риск развития как
		ентов с циррозом  печени (ЦП) имеют		кровотечений [2], так и тромботических осложне-
	Икомплексный и неоднозначный характер.			ний [4, 42].
	При наличии цирроза нередко развивается тром-			Гиперкоагуляция — парадокс расстройства
	боцитопения с нарушением функции тромбоцитов,
				гемостаза при циррозе печени
	а также снижается уровень про-и антикоагулянтов
	[43]. В то время, как стандартные тесты гемоста-			Склонность	к кровотечениям представля-
	за, такие как число тромбоцитов, протромбиновое			ет собой наиболее частое и клинически тяже-
	время (ПВ) и активированное частичное тром-			лое осложнение хронических заболеваний пече-
	бопластиновое  время (АЧТВ), могут свидетель-			ни и цирроза. В настоящее время все больше
	ствовать о гипокоагуляции, расширенное лабо-			доказательств получает гипотеза, что у больных
	раторное исследование показывает, что в целом2014циррозом независимо от его этиологии имеется
	гемостаз находится в «сбалансированном»6состоя-			нарушение баланса в прокоагулянтной системе.
	нии, обусловленном изменениями в прокоагулянт-			При этом на фоне «естественной антикоагуляции»
			№	может возникать широкий спектр спонтанных
	ной и антикоагулянтной системах [16, 43, 64].
	Имеются данные, что тромбоцитопения и тромбо-			(неспровоцированных) венозных		тромботических
	цитопатия при ЦП компенсируются значительным			осложнений [39]. Гиперкоагуляция играет недо-
	повышением уровня фактора Виллебранда (ФВ)			оцененную, но важную роль при многих острых
	и снижением уровня протеазы ADAMTS13, расще-			и хронических заболеваниях печени.
	пляющей фактор Виллебранда, в результате чего			У пациентов с печеночной недостаточностью
	адгезия тромбоцитов усиливается in vitro [41, 46].			часто имеются одновременно лабораторные при-
	Такие изменения сосудистой стенки, как сни-			знаки как гиперкоагуляции, так и гипокоагуля-
	жение	тромбопротективности	гликокаликса на	ции, и гиперфибринолиза. Развившееся			ослож-
		РЖГГК		нение (кровотечение или тромбоз) определяется
	эндотелиальных клетках, происходящее при мно-
	гих болезненных состояниях, включая системное			тем, какой из этих механизмов гемостаза преоб-
	воспаление и атеросклероз, могут способствовать			ладает [3]. Кровотечение является наиболее рас-
	адгезии и агрегации тромбоцитов [54]. У пациен-			пространенным следствием не только тромбоцито-
	тов с заболеваниями печени отмечается повышение			пении и тромбоцитопатии, но и нарушения синтеза
	в плазме уровня гликозаминогликанов, что может			факторов свертывания, а также фибринолиза [4].
	быть отражением дефекта эндотелиального глико-			Отсутствие адекватного контроля системы гемо-
	каликса [59]. Кроме того, у больных ЦП снижение			стаза может привести к повышенному тромбооб-
	уровня	прокоагулянтных белков сопровождается		разованию [50].
	снижением уровня естественных антикоагулянтов			Снижение синтеза плазменных антикоагу-
	[62, 64]. Обычные лабораторные тесты, такие как
				лянтов у больных циррозом печени
	ПВ и АЧТВ, мало чувствительны к уровню плаз-
	менных антикоагулянтов [1]. В то же время раз-			У больных ЦП снижается уровень трех основ-
	вернутые лабораторные исследования показывают			ных антикоагулянтов — протеина С, протеина S
	неизмененные резервы генерации тромбина при			и антитромбина  III (АТIII) [45]. Их дефицит
	ЦП [64]. Так, пациенты с циррозом устойчивы			связан со снижением синтеза и увеличением их
	к действию тромбомодулина — физиологическо-			потребления. При активации процессов тромбо-
	го активатора антикоагулянта протеина С [40,			образования тромбин формирует тромб, несмотря
	62]. Доказано, что снижение уровня ингибиторов			на низкий уровень прокоагулянтов [7]. При забо-
	фибринолиза компенсаторно		уравновешивается	леваниях печени в плазме снижается как уровень
	снижением уровня профибринолитических факто-			протромбина, предшественника		тромбина, так
	ров, в частности плазминогена [44].			и антитромбина, но концентрация протромбина
	Таким образом, суммарный эффект всех изме-			исходно выше и его активация приводит к быстро-
	нений гемостаза часто сбалансирован, и система			му использованию имеющегося антитромбина [64].
	остается функциональной. Однако сбалансирован-			По данным многих авторов, у пациентов с ЦП
	ность системы у больных ЦП является неустойчи-			отмечается прокоагулянтный дисбаланс, который
	вой по сравнению с таковой у здоровых людей,			характеризуется	повышенным	уровнем	факто-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

37

Гепатология										6, 2014
ра VIII в сочетании с пониженным содержанием					вести к нарушению функции тромбоцитов. По
протеина С. Уровень фактора VIII, ведущего про-					данным	литературы, увеличение			производства
коагулянта, участвующего в генерации тромбина,					эндотелием двух важных ингибиторов тромбоци-
повышается, коррелируя с тяжестью течения цир-					тов — оксида азота и простациклина также может
роза. Уровень протеина C, одного из самых мощ-					способствовать активации дефектных тромбоцитов
ных антикоагулянтов, имеет обратную тенденцию					в естественных условиях [16].
[59, 61, 65, 68]. При циррозе печени соотношение					В проведенных исследованиях было показа-
двух самых сильных про- и антикоагулянтов,					но, что адгезия тромбоцитов in  vitro к субэндо-
работающих в плазме (т.е. фактора VIII и про-					телиальным структурам в условиях кровотока
теина C) нередко значительно смещено в сторону					существенно снижается, что, вероятно,					связано
первого, что приводит к состоянию гиперкоагу-					с уменьшением количества тромбоцитов и сни-
ляции. Также имеются данные, что соотношение					жением гематокрита у больных [48, 66]. Однако
между фактором VIII и антитромбином оказы-					когда количество тромбоцитов и гематокрит дово-
вается в пользу первого, обусловливая таким					дили до нормы — адгезивная способность тромбо-
образом гиперкоагуляцию. Это объясняет, почему					цитов была нормальной. Имеются сообщения, что
частота тромботических осложнений коррелирует					у пациентов с циррозом способность тромбоцитов
				2014
с тяжестью ЦП и составляет около 1% у пациен-					обеспечить генерацию тромбина ничем не отлича-
тов с компенсированным циррозом и от 8 до 25%					ется от таковой у здоровых при условии нормаль-
у кандидатов на трансплантацию печени [62].					ного уровня тромбоцитов [68].
		6			Фактор Виллебранда и ADAMTS13
Тромбоцитопения и тромбоцитопатия
у больных циррозом печени					в поддержании баланса системы гемостаза
У пациентов с циррозом печени часто			встре-		при циррозе печени
	№				Важным компенсаторным механизмом нару-
чается снижение количества тромбоцитов от лег-
кой (50–100×109/мл) до умеренной (20–50×109/					шения	числа и функции тромбоцитов				являет-
мл) степени. Одной из важных причин при этом					ся существенное повышенние уровня фактора
является повышенная секвестрация тромбоцитов					Виллебранда, важнейшего белка,				участвующего
в селезенке	в результате спленомегалии		[11].		в инициации адгезии тромбоцитов к месту повреж-
У больных активным циррозом до 90% тромбо-					дения [43]. Механизмы повышения уровня ФВ
цитов может находиться в селезенке. Однако					включают повреждение эндотелия, что, вероятно,
даже у таких пациентов при подсчете тромбоцитов					связано	с	бактериальной инфекцией, а			также
в периферической крови обычно отмечается лишь					с усилением экспрессии ФВ в больной					печени
	РЖГГК				[24, 28]. В исследованиях было показано, что
умеренное их снижение [43]. Альтернативные
механизмы,	объясняющие снижение	количества			плазменный уровень ФВ может быть повышен
тромбоцитов,	включают пониженную	выработку			более чем в 10 раз при тяжелом циррозе [29].
тромбопоэтина в печени [27], повышенный рас-					Такое значительное повышение способно под-
пад тромбоцитов, связанный с выработкой ауто-					держивать адгезию тромбоцитов в условиях кро-
антител [31]. У лиц с алкогольным ЦП продук-					вотока существенно лучше, чем плазма здоровых
ция дефектных тромбоцитов является следствием					добровольцев, чтобы компенсировать, по крайней
дефицита фолиевой кислоты или токсических					мере частично, уменьшение числа тромбоцитов
эффектов этанола на мегакариоцитопоэз [38].					и, возможно, снижение их функции. Было пока-
Потребление тромбоцитов в результате хрониче-					зано, что у здоровых добровольцев адгезия тром-
ского синдрома диссеминированного внутрисосу-					боцитов, ресуспендированных в плазме пациентов
дистого свертывания может способствовать тром-					с циррозом печени, либо оставалась нормальной,
боцитопении потребления у этих больных [13].					либо заметно увеличивалась [41].
Помимо снижения количества циркулирующих					Кроме повышения уровня фактора Виллебранда
тромбоцитов, обнаруживаются также их функцио-					при циррозе печени отмечено снижение
нальные дефекты. Агрегация тромбоцитов в ответ					ADAMTS13 — фермента, относящегося к груп-
на воздействие различных агонистов при ЦП					пе специфичных белков «ADAM» (A Disintegrin
нарушается [25]. Нарушение функций тромбо-					And Metalloproteinase), которые				синтезируются
цитов может быть результатом накопления приоб-					фибробластами и клетками эндотелия сосудов.
ретенных дефектов [37], сбоя передачи трансмем-					Ведущими функциями ADAMTS13 является то,
бранного сигнала [36], снижения уровня арахи-					что он отщепляет фрагменты от мультимерной
доновой кислоты, необходимой для производства					молекулы		фактора Виллебранда		(UL–VWFM)
в мембране тромбоксана A2 [35], и снижения					и регулирует его чрезмерную активность. Дефицит
функций рецепторов тромбоцитов как следствия					ADAMTS13 приводит к накоплению UL–VWFM,
протеолиза плазмина [51]. Кроме того, наличие					который вызывает агрегацию тромбоцитов и тром-
аномальных	липопротеинов высокой	плотности			бозы. Это приводит к микроциркуляторным рас-
[21, 23] и снижение гематокрита [72] может при-					стройствам в паренхиме печени и последующему

38	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6,

2014

Гепатология

прогрессирующему

повреждению

ткани

печени

Этот комплекс связывает фактор

Виллебранда

с исходом в цирроз. Дисбаланс между снижением

и Р-селектин, способствуя активации тромбоцитов

активности ADAMTS13 и повышением уровня

и их адгезии к субэндотелию при повреждении

UL–VWFM свидетельствует о высоком риске

сосудистой стенки [15, 73].

образования микротромбов, который тесно связан

Использование

разрушающего

гликокаликс

с функциональной способностью печени у боль-

фермента гепариназы приводило к двукратному

ных ЦП [67].

увеличению гематокрита капилляров и снижению

Роль эндотелиального гликокаликса

сосудистого сопротивления [22]. Очевидно, что

гликокаликс снижает скорость кровотока в при-

в процессе тромбообразования у пациентов

стеночном сегменте сосуда.

с циррозом печени

Таким образом, роль эндотелиальной функции

Функциональное

состояние

эндотелия

игра-

в поддержании гемостатического баланса означа-

ет важную роль в поддержании баланса систем

ет, что локальная дисфункция эндотелия может

гемостаза. Так, локальная дисфункция эндо-

вызвать

развитие

гиперкоагуляции

локально,

телия может привести к развитию локальной

несмотря на лабораторные признаки системной

гиперкоагуляции, даже при наличии системного

гипокоагуляции.

гипокоагуляционного состояния

[52].

В

норме

Тромбозы у больных циррозом печени

на поверхности эндотелия кровеносных сосудов

присутствует сложная многокомпонентная систе-

Поскольку пациенты с нарушением функции

ма, называемая эндотелиальным  гликокаликсом

печени подвержены риску возникновения тромбо-

(ЭГК). Это достаточно крупная и организованная2014зов, понятие «ауто-антикоагуляции» при заболе-

молекулярная структура, покрывающая6люми-

ваниях печени является мифом [63]. В настоящее

нальную поверхность всех эндотелиальных кле-

время основными

вопросами для

исследований

ток. Она представляет собой организованный ком-

в данной области являются следующие:

плекс мембраносвязанных молекул с уникальным

1) связан ли цирроз с повышенным риском

набором биологических функций.

венозной

тромбоэмболии или тромбоза порталь-

№

ных вен;

ЭГК — это полианионный комплекс с суммар-

ным отрицательным зарядом, среди компонентов

2) имеет ли гиперкоагуляция у больных цирро-

которого преобладают полимерные углеводы —

зом иной генез помимо изменения баланса систе-

гликозамингликаны (ГАГ). Существует пять типов

мы гемостаза;

таких полимеров, которые различаются по геоме-

3) должны ли быть использованы антикоагу-

трии гликозидной связи (a или b) и по наличию

лянты у пациентов с циррозом печени.

в структуре различных составляющих. Гепарин

Рецидивирующий тромбоз или гиперкоагуля-

является одним из пяти типов указанных поли-

ция у больных ЦП приводят к развитию цело-

меров. Эти полисахариды связываются с поверх-

го ряда осложнений, таких как тромботические

ностью эндотелиальной клетки через ковалентное

осложнения (в системе воротной вены, мезенте-

присоединение к белковым каркасным молекулам,

риальных вен, печеночных вен, вен конечностей

образуя протеогликаны. Экспериментальные дан-

в ассоциации с легочной эмболией), прогресси-

ные указывают на вазопротекторную роль глико-

рование фиброза и гибель паренхимы, прогрес-

каликса на уровне как микро-, так и макроцирку-

сирование портопульмонального синдрома (дис-

ляции [54].

РЖГГК

функция легочного эндотелия, микроваскулярные

Деструкция

гликокаликса

часто

становится

тромбозы в легких) [45, 49, 50, 57, 64, 74].

одним их первых признаков клеточного пораже-

Тромбоз воротной вены у пациентов

ния с образованием

наноразмерных фрагментов

с циррозом печени

(олигомеров ГАГ, продуктов ограниченного про-

Неопухолевый тромбоз воротной вены (ТВВ)

теолиза гликопротеинов и др.), обладающих раз-

нообразной

биологической

активностью,

порой

встречается у 0,6–26% больных циррозом [61, 65,

весьма разнонаправленной [5]. Так, в состав ЭГК

68]. Распространенность данного осложнения воз-

входит гликопротеин тромбомодулин [58]. Этот

растает с увеличением тяжести заболевания пече-

белок, связывая тромбин и удаляя его из системы

ни [30, 52, 65, 68].

свертывания крови, ускоряет процесс активации

В развитии ТВВ играет роль несколько пред-

протеина С, разрушающего VIIIa и Va факторы

располагающих этиологических факторов. У паци-

и ингибирующего образование тромбина, что

ентов с ЦП снижение скорости кровотока в ворот-

определяет важнейшую антикоагулянтную функ-

ной вене, вероятно, является наиболее важным

цию тромбомодулина. Примером прокоагулянтной

местным фактором, ответственным за развитие

активности

ЭГК

является

экспрессирующийся

ТВВ [56, 61]. Другими причинами могут быть

на эндотелиальных клетках и тромбоцитах гли-

приобретенные и наследственные прокоагулянт-

копротеиновый макрокомплекс Ib-IX–V, состоя-

ные расстройства, такие как миелопролифератив-

щий из четырех

трансмембранных компонентов.

ные заболевания,

антифосфолипидный

синдром,

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

39

	Гепатология										6, 2014
	дефицит протеина С, протеина S, антитромбина,							Профилактика ВТЭО в настоящее время является
	фактора V Leiden, протромбина. К возможным							обязательной для всех хирургических стационар-
	клиническим факторам риска, связанным с ТВВ,							ных больных. В Российской Федерации приказом
	относятся: тромбоцитопения, варикозные крово-							Министерства здравоохранения РФ от 9 июня
	течения в анамнезе, спленэктомия, хирургическое							2003 г. № 233 утвержден «Протокол ведения боль-
	портосистемное шунтирование и эндоскопическое							ных. Профилактика тромбоэмболии легочной арте-
	лечение варикозно-расширенных вен пищевода							рии при хирургических и иных инвазивных вмеша-
	[25, 53, 68]. Эти факторы служат отражением							тельствах» (ОСТ 91500.11.0007–2003). В отрасле-
	степени тяжести портальной гипертензии, которая							вом стандарте указаны основные причины венозного
	сама по себе является важным фактором риска							тромбоза, приводящего к тромбоэмболии легочной
	для ТВВ. Теория прокоагулянтного дисбаланса							артерии: стаз крови в венах нижних конечностей,
	у пациентов с запущенными заболеваниями печени							повышенная способность крови к тромбообразова-
	пытается объяснить развитие ТВВ у этой группы							нию (тромбофилии), угнетение фибринолитической
	пациентов [59, 61, 65, 68].							активности крови. Отмечается, что «провоцирую-
	В исследовании, проведенном M.H. Denninger							щую роль играют хирургические манипуляции, ...
	и соавт., у 26 из 36 пациентов с ТВВ имелись одно							другие фоновые виды патологии и состояния, пред-
	или несколько прокоагулянтных расстройств [20].							располагающие к тромбозу вен (злокачественные
	Очевидно, что большинство больных ЦП имеют							опухоли, ожирение, сахарный диабет, сердечная
	предрасположенность к тромбозу.							недостаточность, беременность			и ее осложнения
								и т.д.). Кроме того, длительная иммобилизация ...
	Тромбоз как причина гибели паренхимы						2014приводит к существенному ухудшению показателей
	и прогрессирования фиброза печени							венозной гемодинамики. Острый венозный тромбоз
						6
	Известно, что нарушения гемостаза, связанные							развивается у 30% оперированных общехирургиче-
					№			ских больных, у 70–80% после травматологических
	с хроническими заболеваниями печени, особен-
	но гиперкоагуляция при циррозе, могут вызвать							и ортопедических вмешательств и более чем у 50%
	дальнейшее повреждение органа, вплоть до гибели							пациентов с висцеральными формами рака (син-
	паренхимы [6]. Получены данные гистологиче-							дром Труссо)» [8].
	ских исследований,			доказывающие		вторичность		Одним из основных способов профилактики
	печеночной		деструкции,		возникшей	вследствие		ВТЭО в Отраслевом стандарте указана профилак-
	нарушения кровообращения из-за тромботических							тика прямыми антикоагулянтами в виде алгоритма
	окклюзий внутрипеченочных сосудов. Это позво-							назначения (уровень убедительности доказатель-
	ляет предположить, что гибель паренхимы явля-							ства — А) [8].
			РЖГГК					Пациенты с циррозом имеют такие же фак-
	ется основной причиной сердечного (застойного)
	цирроза и может быть важным фактором в про-							торы риска ВТЭО, как и другие стационарные
	грессировании цирроза другой этиологии.							больные, в том числе длительную иммобилиза-
	В периферической крови у пациентов с ЦП							цию, ожирение, проведение хирургических проце-
	уменьшается число тромбоцитов, основного эле-							дур и наличие злокачественных новообразований.
	мента тромбов, вызывающих нарушение внутри-							Очевидно, что ВТЭО могут возникнуть у больных
	печеночной микроциркуляции. Причинами тром-							ЦП несмотря на коагулопатию, характерную для
	боцитопении		считаются		повышенное	разрушение		заболеваний печени, что подтверждается данными
	тромбоцитов из-за гиперспленизма и в меньшей							литературы [9, 14, 41].
	степени	снижение производства тромбопоэтина						В опубликованных результатах исследований
	в больной печени. Концепция гибели паренхимы							приводятся различные данные о ВТЭО у пациен-
	включает также теорию потребления тромбоцитов							тов с циррозом. A. Abdulaziz и соавт. отмечают,
	в поврежденной циррозом печени как еще один							что встречаемость ВТЭО у госпитализированных
	механизм тромбоцитопении. Повреждение тка-							больных ЦП составила 2,7% [9].
	ней при	различных		воспалительных процессах				Антикоагулянтная терапия у пациентов
	желудочно-кишечного			тракта, возможно, приво-
								с циррозом печени
	дит к повышению агрегационных свойств тромбо-
	цитов, что и происходит в печени при циррозе [33,							Применение антикоагулянтов у больных ЦП
	47, 70, 71].							становится актуальной проблемой. У пациентов
	Венозная тромбоэмболия у пациентов							с тромбозом воротной		вены	антикоагулянтная
								терапия рассматривается		наряду с мероприятия-
	с циррозом печени
								ми, направленными на предотвращение послед-
	Венозные  тромбоэмболические  осложнения							ствий портальной гипертензии и профилактику
	(ВТЭО), такие как тромбозы глубоких вен ниж-							варикозного кровотечения [30]. При хроническом
	них конечностей и легочная эмболия, широко							тромбозе воротной вены в проведенных исследо-
	распространены у пациентов с ЦП и встреча-							ваниях было отмечено, что антикоагуляция отно-
	ются у 4–12% стационарных больных [13,						58].	сительно безопасна с точки зрения риска развития

40	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

	6,	2014				Гепатология
варикозного кровотечения, а также не утяжеляет						Другие антикоагулянты, применяемые
возникшее кровотечение [17]. Наконец, показано,						у больных циррозом печени
что первичная профилактика тромбоза воротной
вены профилактическими дозами низкомолеку-						Некоторые авторы предлагают для решения
лярных  гепаринов (НМГ) была					эффективной	вышеупомянутых проблем использовать у пациен-
в плане снижения смертности и риска печеночной						тов с ЦП независимые от антитромбина III прямые
декомпенсации в когорте лиц с умеренно тяжелым						ингибиторы тромбина [61]. Потенциальным пре-
циррозом печени (Чайльд B7-C10) [69].						имуществом этих новых препаратов является то,
У пациентов без тромбофилии и с небольшой						что механизм их действия не зависит от АТIII.
давностью тромба рекомендуется 6-месячный курс						Тем не менее, на сегодняшний день из клиниче-
антикоагулянтной терапии [17, 72]. Опубликованы						ских исследований прямых ингибиторов тромбина
результаты исследований, в которых у пациентов,						были специально исключены лица с циррозом
получавших	эноксапарин, полная			реканализация		печени [30].
воротной вены была достигнута в 33% случаев						Опубликованы данные о том, что антикоагу-
через 6 мес лечения и в 75% случаев, когда тера-						лянтный эффект разовыми дозами антитромбина
пия НМГ была продлена еще на 6 мес [32]. В дру-						может быть альтернативой постоянному назначе-
гом исследовании сообщалось о полной реканали-						нию профилактических доз гепарина при проведе-
зации воротной вены в 36% наблюдений в среднем						нии длительной заместительной почечной терапии
через 5,5 мес (1–10 мес) при лечении надропа-						больных с прогрессирующим циррозом и острой
рином [56]. Широкое и длительное применение						почечной недостаточностью [14].
антикоагулянтов у всех пациентов с ЦП и с ТВВ2014В ряде исследований для лечения ТВВ у боль-
не рекомендуется, безопасность и эффективность6						ных циррозом были использованы антагонисты
этого метода пока не доказаны				в	клинических	витамина К (АВК). Эффект полной реканализа-
			№			ции воротной вены отмечался в 42–45% наблюде-
испытаниях, но безусловно антикоагулянты пока-
заны пациентам с сопутствующими тромботиче-						ний в среднем через 8,1 мес от начала назначения
скими нарушениями [50]. Оптимальный алгоритм						антикоагулянтной терапии. Значение междуна-
профилактики и лечения тромбозов у пациентов						родного нормализованного отношения (МНО) до
с циррозом в настоящее время не сформулирован						начала лечения составило 1,7. Целевой показатель
[19, 26, 68].						МНО определяли между значениями 2 и 3, пыта-
У больных ЦП, по сведениям литературы, важ-						ясь получить как можно ближе к 2,5 [25].
ным аспектом назначения антикоагулянтной тера-						Наиболее проблемным вопросом примене-
пии НМГ является контроль их эффективности.						ния АВК при ЦП остается мониторинг	МНО.
	РЖГГК					Проблема заключается в том, что обычный анализ
Стандартным методом оценки для корректировки
дозы НМГ служит мониторинг антифактора-Ха.						МНО оказывается ненадежным в данной кон-
Однако последние исследования указывают на						кретной ситуации. МНО является достоверным
тот факт, что мониторинг анти-Ха не может быть						лишь в случаях нормальной функции печени
использован для корректировки лечения пациен-						при постоянном приеме антикоагулянтов. Неясно
тов с циррозом [12, 48, 59]. Анти-Ха-активность						также, каким должен быть целевой показатель
не является прямым измерением антикоагулянтно-						МНО, если его значение между 2 и 3 считается
го эффекта НМГ, а представляет лишь суррогат						адекватным у лиц с патологией печени до назна-
концентрации последних в крови. Это измерение						чения антикоагулянтной терапии [10, 34, 59, 61].
зависит от уровня антитромбина III, который						Некоторые авторы также говорят о потенциаль-
снижается у больных ЦП. Более низкие уров-						ном риске дальнейшего снижения уровня про-
ни ATIII, выявляемые при циррозе, вызывают						теина C при использовании АВК: это теоретиче-
ложнопониженную активность анти-Ха. Поэтому,						ски может увеличить прокоагулянтный дисбаланс
в частности, в случае цирроза печени анти-Ха-						у пациентов с ЦП [59, 61].
активность	не	служет надежным			показателем	Инверсия эффекта антикоагулянтов
для оценки	антикоагулянтного			эффекта НМГ
и не должна быть использована в качестве кри-						При выборе режима антикоагулянтной терапии
терия для коррекции антикоагулянтной терапии,						у пациентов с циррозом требуется принимать во
поскольку это может быть связано с повышенным						внимание потенциальную необходимость инверсии
риском кровотечения [12]. Наконец, при циррозе						эффекта антикоагулянтов, что важно при воз-
печени бывает нарушена функция почек (в пер-						никновении кровотечения и во всех случаях про-
вую очередь у пациентов, ожидающих трансплан-						ведения экстренных оперативных вмешательств.
тации печени). Имеются данные, что при почеч-						Действие АВК (антагонистов витамина К) может
ной дисфункции период полувыведения НМГ						быть быстро и эффективно купировано введением
увеличивается [55].						концентрата протромбинового комплекса	[32],
						а при его отсутствии — переливанием свежезамо-
						роженной плазмы [3].

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

41

Гепатология

6, 2014

Пока нет мощного и быстродействующего антидота против низкомолекулярных гепаринов или ингибиторов тромбина [32]. Инверсия антикоагулянтной активности НМГ, вероятно, возможна рекомбинантным фактором VIIа. Есть отчеты об эффективности применения относительно низких доз последнего — 30–50 мкг на 1 кг массы тела. Трансфузии лабильных компонентов крови или концентрата протромбинового комплекса в этом случае не применяются. Для удаления из плазмы пациентов прямых ингибиторов тромбина могут быть эффективны диализ и гемофильтрация [3].

из-за риска фатальных кровотечений, связанных с портальной гипертензией [48, 65]. Известно, что желудочно-кишечные кровотечения, связанные с портальной гипертензией, зависят от ее выраженности. Любая исходная коагулопатия, будь то вторичная в связи с самой болезнью печени или возникшая вследствие антикоагулянтной терапии, не должна вызывать кровотечение, но безусловно может сделать его более серьезным [48].

Заключение

Осложнения антикоагулянтной терапии

Пациентам

с

циррозом

печени

необходимо

осуществлять

углубленное исследование системы

В число потенциальных осложнений антико-

гемостаза.

агулянтной терапии входят: а) минимальные —

Данная категория

больных

характеризуются

микрогематурия, появление петехий или синяков,

высоким риском как геморрагических, так и тром-

б) малые — видимая на глаз гематурия, спон-

ботических осложнений.

танные носовые кровотечения, в) большие —

Назначение антикоагулянтной терапии указан-

желудочно-кишечные

кровотечения,

геморрагии

ным пациентам должно базироваться на наличии

в серозные полости, ретроперитонеальные и вну2014- доказанного тромбоза в системе воротной вены

тричерепные кровоизлияния, гематурия,6сопрово-

и отсутствии прямых противопоказаний к назна-

ждающаяся отхождением сгустков и

почечными

чению соответствующих препаратов.

№

К потенциальным осложнениям антикоагулянт-

коликами. У лиц, не страдающих циррозом, анти-

коагулянтная терапия по поводу ТВВ считается

ной терапии относят: минимальные — микрогема-

безопасной [10, 32]. Действительно,

B. Condat

турия, появление петехий или синяков; малые —

и соавт. было показано, что терапия антико-

видимая на глаз гематурия, спонтанные носовые

агулянтами не увеличивает риск или тяжесть

кровотечения; большие — желудочно-кишечные

кровотечения, учитывая, что пациент получил

кровотечения, геморрагии в серозные полости,

адекватную профилактику желудочно-кишечного

ретроперитонеальные и внутричерепные кровоиз-

кровотечения

[18]. Назначение

антикоагулянтов

лияния, гематурия.

у больных ЦП является проблемным в основном

Список литературы

5.

Maksimenko  A.V.,  Turashev  A.D.

Glycocalyx and

1.

Баркаган З. С. Введение в клиническую гемостазиоло-

its

fragments

in

functioning

microcirculation. Regional

circulation and microcirculation 2009; 8(3):4-13.

гию. М.: Ньюдиамед-АО, 1998:27-30.

6.

Павлов Ч. С.,

Ивашкин В. Т.,

Шульпекова Ю. О.,

1.

Barkagan  Z.S. Introduction to clinical hemostasiology.

Золотаревский В. Б.

Современные

представления

M.: Newdiamed AO, 1998: 27-30.

о патогенезе,

диагностике

и

лечении

фиброза

печени.

2. Дибиров М. Д. Гастродуоденальные кровотечения у лиц

Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2005; 15

РЖГГК

пожилого и старческого возраста. Эффективная фарма-

(2):13-20.

котерапия. Гастроэнтерология 2013; 7 (1):12-4.

6.

Pavlov  Ch.S.,  Ivashkin  V.T.,  Shulpekova  Yu.O.,

2.

Dibirov  M.D. Gastroduodenal hemorrhages in

elderly

Zolotarevsky  V.B. Modern

concepts

on

pathogenesis,

and

senile

patients.

Effective

pharmacotherapy.

diagnostics

and

treatment

of

liver

fibrosis. Ros zhurn

Gastroenterology 2013; 7(1):12-4.

gastroenterol gepatol koloproktol 2005; 15 (2): 13-20.

3.

Жибурт Е. Б., Мадзаев С. Р., Клюева Е. А. Остановка

7.

Пантелеев М. А.,  Васильев С. А.,  Сиануридзе Е. И.,

кровотечения на

фоне

антитромботической терапии.

Воробьев А. И.,  Атауллаханов Ф. И.

Практическая

Вестник службы крови России. 2013; 3:59-62.

коагулология. М.: Практическая медицина 2011:43-72.

3.

Zhiburt  Ye.B.,  Madzayev  S.R.,  Klyueva  Ye.A. Arrest

7.

Panteleyev  M.A.,  Vasilyev  S.A.,  Sianuridze  Ye.I.,

of bleeding on the background of antithrombotic therapy.

Vorobyev A.I., Ataullakhanov F.I. Practical coagulology.

Vestnik sluzhby krovi Rossii. 2013; 3:59-62.

M.: Prakticheskaya meditsina 2011:43-72.

4.

Куркина И. А.,

Волкова О. С.,

Маевская М. В.,

8. Приказ МЗ РФ от 9 июня 2003 года № 233 «Протокол

Ивашкин В. Т. Геморрагический синдром при циррозе

ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легоч-

печени. Рос

журн

гастроэнтерол гепатол

колопроктол

ной

артерии

при

хирургических

и

иных инвазивных

2012; 22 (6):14-21.

вмешательствах» (ОСТ 91500.11.0007-2003).

4.

Kurkina  I.A.,  Volkova  O.S.,  Mayevskaya  M.V.,

8. Order of ministry of health care of the Russian Federation,

Ivashkin  V.T. Hemorrhagic syndrome at liver cirrhosis.

June, 9, 2003 N

233

«Patient management protocol.

Ros

zhurn

gastroenterol gepatol

koloproktol

2012;

Prevention

of

pulmonary

artery

thromboembolism

22(6):14-21.

at

surgical

and

other

invasive

procedures»

(OST

5.

Максименко А. В.,  Турашев А. Д. Гликокаликс

и его

91500.11.0007-2003).

фрагменты

в функционировании

микроциркуляции.

9.

Abdulaziz A.,  Yaseen A.,  Abdulrahman A.,  et

al. The

Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2009;

incidence of venous thromboembolism and practice of deep

8 (3):4-13.

venous thrombosis

prophylaxis in

hospitalized cirrhotic

patients. Thromb J 2011; 9:1 doi:10.1186/1477-9560-9-1.

42	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6,

2014

Гепатология

10.

Amitrano L.,  Guardascione M. A.,  Menchise A.,

et

al.

29.

Hollestelle M. J.,  Poyck P. P.,

Hollestelle J. M.,

Safety and efficacy of anticoagulation therapy with low

MarsmanH.A.,  MourikJ.A.,  Gulik T. M.

Extrahepatic

molecular weight heparin for portal vein thrombosis in

factor VIII expression in porcine fulminant hepatic

patients with liver cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2010;

failure. J Thromb Haemost 2005; 3:2274-80.

44 (6):448-51.

30.

Huard G., Bilodeau M. Management of anticoagulation

11.

Aster R. H. Pooling of platelets in the spleen: role in the

for portal vein thrombosis in individuals with cirrhosis: A

pathogenesis of ‘hypersplenic’ thrombocytopenia. J Clin

systematic review. Int J Hepatol 2012; (2012):6-7.

Invest 1966; 45:645-57.

31.

Kajihara M.,  Kato S.,  Okazaki Y.,

et

al.

A

role

12.

Bechmann L. P.,  Sichau M.,  Wichert M.,  Gerken G.,

of autoantibodymediated platelet destruction in

Kröger K.,  Hilgard P. Low-molecular-weight heparin

thrombocytopenia in patients with cirrhosis. Hepatology

in patients with advanced cirrhosis. Liver Int 2011; 31

2003; 37:1267-76.

(1):75-82.

32.

Kalambokis G.,  Svarna E.,  Tsianos E. V. Long-term

13.

Ben  Ari Z.,  Osman E.,  Hutton R. A.,  Burroughs A. K.

anticoagulation therapy for a cirrhotic patient with

Disseminated intravascular coagulation in liver cirrhosis:

recurrent deep venous thrombosis. J Gastroenterol Hepatol

fact or fiction? Am J Gastroenterol 1999; 94:2977-82.

2005; 20(11):1803-4.

14.

Brunner R.,

Leiss W.,

Madl C.,

Druml W.,

33.

Kayo S., Ikura Y., Suekane T., et al. Close association

Holzinger U. Single-dose application of antithrombin as

between activated platelets and neutrophils in the active

a potential alternative anticoagulant during continuous

phase of ulcerative colitis in human. Inflamm Bowel Dis

renal replacement therapy in critically ill patients with

2006; 12:727-35.

advanced liver cirrhosis: a retrospective data analysis.

34.

Kirkwood T. B.L. Calibration of reference thromboplastins

Anesth Analg 2013; 116(3):527-32.

and standardisation of the prothrombin time ratio. Thromb

15.

Cahill P. A., Redmond E. M., Sitzmann J. V. Endothelial

Haemost 983; 9(3):238-44.

dysfunction in cirrhosis and portal hypertension. Pharmacol

35.

Laffi G.,  Cominelli F.,  Ruggiero M.,

et

al.

Altered

Ther 2001; 89:273-93.

platelet function in cirrhosis of the liver: impairment of

16.

Caldwell S. H.,  Hoffman M.,  Lisman T.,

et

al. Coa-

inositol lipid and arachidonic acid metabolism in response

gulation disorders and

hemostasis

in liver

disease:

to agonists. Hepatology 1988; 8:1620-6.

6

pathophysiology

and critical

assessment

of

current201436. Laffi G.,  Marra F.,  Failli P., et

al. Defective signal

management. Hepatology 2006; 44.

transduction in platelets from cirrhotics is associated

17.

Condat B.,  Pessione F.,  Helene  Denninger M.,  Hilla-

with increased cyclic nucleotides. Gastroenterology 1993;

ire S.,  Valla D. Recent portal or mesenteric venous

105:148-56.

thrombosis: increased recognition and frequent recana-

37.

Laffi G.,  Marra F.,  Gresele P., et

al. Evidence for a

lization on anticoagulant therapy. Hepatology 2000;

storage pool defect in platelets from cirrhotic patients with

32:466-70.

defective aggregation. Gastroenterology 1992; 103:641-6.

18.

Condat B.,  Pessione F.,  Hillaire№ S., et al. Current

38.

Levine R. F.,  Spivak J. L.,  Meagher R. C.,  Sieber F.

outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and

Effect of ethanol on thrombopoiesis. Br J Haematol 1986;

benefit of anticoagulant therapy. Gastroenterology, 2001;

62:345-54.

120 (2):490-7.

39.

Lippi G.,  Targher G.,  Favaloro E. J.,  Franchini M.

19.

De  Leve L. D.,  Valla D. C.,  Garcia-Tsao  G. Vascular

Venous thromboembolism in chronic liver disease. Semin

disorders of the liver. Hepatology 2009; 49 (5):1729-64.

Thromb Hemost 2011; 37(1):66-76.

20.

Denninger M. H., Chait Y., Casadevall N., et al. Cause

40.

Lisman T.,  Bakhtiari K.,  PereboomI.T.A.,  Hend-

of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role

riks H. G. D., Meijers J., Porte R. Normal to increased

РЖГГК

thrombin generation in patients undergoing liver trans-

of multiple concurrent factors. Hepatology 2000; 31:587-

91.

plantation despite prolonged conventional coagulation

21.

Desai K.,

Mistry P.,

Bagget C.,

Burroughs A. K.,

tests. J Hepatol 2010; 52:355-61.

Bellamy M. F.,  Owen J. S. Inhibition of platelet

41.

Lisman T., Bongers T. N., Adelmeijer J., et al. Elevated

aggregation by abnormal high density lipoprotein particles

levels of von Willebrand factor in cirrhosis support

in plasma from patients with hepatic cirrhosis. Lancet

platelet adhesion despite reduced functional capacity.

1989; 1:693-5.

Hepatology 2006; 44:53-61.

22.

Desjardins C.,  Duling B. R. Heparinase treatment

42.

Lisman Т.,  Caldwell  St.H.,  Burroughs A.,

et

al.

suggests a role for the endothelial call glycocalyx in

Coagulation in Liver Disease Study Group. Hemostasis

regulation of capillary hematocrit. Am J Physiol 1990, 258

and thrombosis in patients with liver disease: Theups and

(3, Pt 2):647-54.

downs. J Hepatol 2010; 53:362-71.

23.

Escolar G.,  Cases A.,  Vinas M., et

al. Evaluation

of

43.

Lisman T.,  Leebeek F. W. Hemostatic alterations in

acquired platelet dysfunctions in uremic and cirrhotic

liver disease: a review on pathophysiology, clinical

patients using the platelet function analyzer (PFA-100):

consequences, and treatment. Dig Surg 2007; 24:250-8.

influence of hematocrit elevation. Haematologica 1999;

44.

Lisman T., Leebeek F. W., Mosnier L. O., et al. Throm-

84:614-9.

bin-activatable fibrinolysis inhibitor deficiency in cirrhosis

24.

Ferro D.,

Quintarelli C.,  Lattuada A.,

et al.

High

is not associated with increased plasma fibrinolysis.

plasma levels of von Willebrand factor as a marker of

Gastroenterology 2001; 121:131-9.

endothelial perturbation in cirrhosis: relationship to

45.

Mammen E. F. Coagulation abnormalities in liver disease.

endotoxemia. Hepatology1996; 23:1377-83.

Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6:1247-57.

25.

Francoz C.,  Belghiti J.,  Vilgrain V., et al. Splanchnic

46.

Mannucci P. M., Canciani M. T., Forza I., Lussana F.,

vein thrombosis in candidates for liver transplantation:

Lattuada A., Rossi E. Changes in health and disease of

usefulness of screening and anticoagulation. Gut 2005; 54

the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor.

(5):691-7.

Blood 2001; 98:2730-5.

26.

Garcia-Tsao  G.,  Sanyal A. J.,  Grace N. D.,

et

al.

47.

Martin T. G., Somberg K. A., Meng Y. G., et al. Thrombo-

AASLD practice guidelines: prevention and management

poietin levels in patients with cirrhosis before and after

of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in

orthotopic liver transplantation. Ann Intern Med 1997;

cirrhosis. Hepatology 2007; 46 (3):922-38.

127:285-8.

27.

Goulis J., Chau T. N., Jordan S., et al. Thrombopoietin

48.

Northup P. G.,  Intagliata N. M. Anticoagulation in

concentrations are low in patients with cirrhosis and

cirrhosis patients: what don’t we know? Liver Int 2010;

thrombocytopenia and are restored after orthotopic liver

31 (1):4-6.

transplantation. Gut 1999; 44:754-8.

49.

Northup P. G.,  McMahon  M.M.,  Ruhl A. P.,

et

al.

28.

Hollestelle M. J.,  Geertzen H. G.M.,  Straatsburg I. H.,

Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis

van Gulik T. M., van Mourik J. A. Factor VIII expression

patients from peripheral venous thromboembolism. Am J

in liver disease. Thromb Haemost 2004; 91:267-75.

Gastroenterol 2006; 101:1524-8.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

43

Гепатология

6,

2014

50.

Northup P. G.,  Sundaram V.,  Fallon M. B.,

et

al.

63.

Tripodi A.,  Primignani M.,  Chantarangkul V.,

et

al.

Coagulation in Liver Disease Group. Hypercoagulation

Thrombin generation in patients with cirrhosis: The role

and thrombophilia in liver disease. J Thromb Haemost

of platelets. Hepatology 2006; 44:440-5.

2008; 6(1):2-9.

64.

Tripodi A.,  Salerno F.,  Chantarangkul V.,

et

al.

51.

Pasche B., Ouimet H., Francis S., Loscalzo J. Structural

Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite

changes in platelet glycoprotein IIb/IIIa by plasmin:

abnormal conventional coagulation tests. Hepatology

determinants and functional consequences. Blood 1994;

2005; 41:553-8.

83:404-14.

65.

Tsochatzis E. A.,  Senzolo M.,  Germani G.,

Gatt A.,

52.

Plessier A., Rautou P. E., Valla D. C., et al Management

Burroughs A. K. Systematic review: Portal vein thrombosis

of hepatic vascular diseases. J Hepatol 2012; 56

in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31 (3):366-74.

(suppl. 1):25-38.

66.

Turitto V. T.,  Baumgartner H. R. Platelet interaction

53.

Poujol-Robert  A.,  Boelle P. Y.,  Poupon R.,  Robert A.

with subendothelium in a perfusion system: physical role

Factor V Leiden as a risk factor for cirrhosis in chronic

of red blood cells. Microvasc Res 1975; 9:335-44.

hepatitis C. Hepatology 2004; 39:1174-5.

67.

Uemura M.,  Fujimura Y.,  Ko S.,

Matsumoto M.,

54.

Reitsma S., Slaaf D. W., Vink H., van Zandvoort M. A.,

Nakajima Y., Fukui H. Determination of ADAMTS13 and

Egbrink M. G. The endothelial glycocalyx: composition,

its clinical significance for ADAMTS13 supplementation

functions, and visualization. Pflugers Arch 2007; 454:345-

therapy to improve the survival of patients with

59.

decompensated liver cirrhosis. Int J Hepatol 2011:759047.

55.

Senzolo M.,  Cholongitas E.,  Thalheimer U.,

et

al.

68.

Valla D. C. Thrombosis and anticoagulation in liver

Heparin-like effect in liver disease and liver transplantation.

disease. Hepatology 2008; 47 (4):1384-93.

Clin Liver Dis 2009; 13:43-53.

69.

Villa E.,  Zecchini R.,  Marietta M., et al. Enoxaparin

56.

Senzolo M.,  Sartori T.,  Rossetto V. Prospective

prevents portal vein thrombosis (PVT) and decompensation

evaluation of anticoagulation and transjugular intrahepatic

in advanced cirrhotic individuals: final report of a

porto-systemic shunt for the management of portal vein

prospective randomized controlled trial. Hepatology 2011;

thrombosis in cirrhosis. Liver Int 2012; 32:919-27.

54, article 418a.

57.

Singh V.,  Sinha S. K.,  Nain C. K., et al. Budd-Chiari

70.

Wanless I. R.,  Liu J. J.,  Butany J. Role

of thrombosis

6

syndrome: our experience of 71 patients. J Gastroenterol2014in the pathogenesis of congestive hepatic fibrosis (cardiac

Hepatol 2000; 15:550-4.

cirrhosis). Hepatology 1995; 21:1232-7.

58.

Squire J. M., Chew M., Nneji G., et al. Quasi-periodic

71.

Wanless I. R.,

Wong F.,  Blendis L. M.,  Greig P.,

substructure in the microvessel endothelial glycocalyx: a

Heathcote E. J.,  Levy G. Hepatic and portal vein

possible explanation for molecular filtering? J Struc Biol

thrombosis in cirrhosis: possible

role

in

development

2001; 136:239-55.

of parenchymal extinction and portal hypertension.

59.

Tripodi A.,  Anstee Q. M.,  Sogaard K. K.,  Primig-

Hepatology 1995; 21:1238-47.

nani M.,  Valla D. C. Hypercoagulability№in cirrhosis:

72.

Webster G. J.,  Burroughs A. K.,  Riordan S. M. Review

causes and consequences. J Thromb Haemost 2011;

article: portal vein thrombosis — new insights into

9(9):1713-23.

aetiology and management. Aliment Pharmacol Ther 2005;

60.

Tripodi A., Mannucci P. M. Abnormalities of hemostasis

21:1-9.

in chronic liver disease: reappraisal of their clinical

73.

Weinbaum S.,

Tarbell J. M.,

Damiano E. R.

The

significance and need for clinical and laboratory research.

structure and function of the endothelial glycocalyxlayer.

J Hepatol 2007; 46:727-33.

Ann Rev Biomed Eng 2007; 9:121-87.

61.

Tripodi A., Mannucci P. M. The coagulopathy of chronic

74.

Wright M.,  Goldin R.,  Hellier S.,

et

al.

Factor V

РЖГГК

Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development

liver disease. New Engl J Med 2011; 365 (2):147-56.

62.

Tripodi A.,  Primignani M.,  Chantarangkul V.,

et

al.

in chronic hepatitis C virus infection. Gut 2003; 52:1206-

An imbalance of provs. anti-coagulation factors in

10.

plasma frompatients with cirrhosis. Gastroenterology

2009; 137:2105-11.

44	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2014	Гепатология

Фиброз печени и маркёры функции эндотелия у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена

Л.В. Чеснокова1, И.М. Петров1, Е.А. Сидорова1,

И.А. Трошина1, Ю.А. Петрова2

2014

1 ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия»   Минздрава России, г. Тюмень, Российская Федерация 2 ФГБОУ ВПО «Тюменский государственный нефтегазовый университет»,   г. Тюмень, Российская Федерация

6 Liver fibrosis and markers of endothelial function at metabolic syndrome

and early disorders of carbohydrate metabolism

L.V. Chesnokova1, I.M. Petrov1, Ye.№A. Sidorova1, I.A. Troshina1, Yu.A. Petrova2

1 State educational government-financed institution of higher professional education

«Tyumen state medical academy», Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Tyumen, Russian Federation 2 State educational government-financed institution of higher professional education

«Tyumen state oil-and-gas university», Tyumen, Russian Federation

Цель исследования.РЖГГККомплексная оценка функционального состояния эндотелия у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

(НАЖБП) в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена в зависимости от выраженности фиброза печени.

Материал и методы. Обследовано 67 пациентов с метаболическим синдромом (МС) в сочетании с ранними нарушениями углеводного обмена (женщин 71,6%) в возрасте 47,5 (42–49) года, значения индекса массы тела 34,6 (32,4–38,4) кг/м2. У 72%

Aim of investigation. Complex estimation of endothelial function at non-alcoholic fatty liver disease

(NAFLD) in association with early disorders of carbohydrate metabolism, in relation to liver fibrosis severity.

Material and methods. Overall 67 patients with metabolic syndrome (MS) in combination to early carbohydrate metabolism disorders (71,6% women), mean age was 47,5 (42–49 years), body mass index — 34,6 kg/m2 (32,4–38,4 kg/m2) were investigated. In 72% of patients presence of NAFLD at steatosis stage and in 18% —at non-alcoholic steatohepatitis stage was found.

Чеснокова Лариса Валентиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия». Контактная информация: [e-mail]; 625007, г. Тюмень, ул. Одесская, д.54

Chesnokova Larisa V — MD, lecturer, chair of hospital course of internal diseases with endocrinology module, State educational government-financed institution of higher professional education «Tyumen state medical academy». Contact information: [e-mail]; 625007, Tyumen, Odessa street, 54

Петров Иван Михайлович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия». Контактная информация: [e-mail]; 625007, г. Тюмень, ул. Одесская, д.54

Petrov Ivan M — MD, assistant-professor, chair of hospital of internal diseases and endocrinology module, State educational government-financed institution of higher professional education «Tyumen state medical academy».

Contact information: [e-mail]; 625007, Tyumen, Odessa street, 54

Сидорова Евгения Андреевна — аспирант кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия». Контактная информация: 625007, г. Тюмень, ул. Одесская, д.54 Sidorova Yevgeniya A — post-graduate student, chair of hospital course of internal diseases with endocrinology module, State educational government-financed institution of higher professional education «Tyumen state medical academy». Contact information: 625007, Tyumen, Odessa street, 54

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

45

	Гепатология						6, 2014
	отмечено наличие НАЖБП в стадии стеатоза и у 18%					Results. In patients with MS in association to early
	в стадии неалкогольного стеатогепатита.					disorders of carbohydrate metabolism liver fibrosis at
		Результаты. У пациентов с МС в ассоциа-				F1 METAVIR stage was revealed in 25%, at F2 — in 16%,
	ции с ранними нарушениями углеводного обмена					at F3 — in 13% and at F4 — in 1,5% of all cases. Along
	фиброз печени в стадии F1 по системе «METAVIR»					with increase of fibrosis stage progressive elevation
	регистрируется в 25%, F2 — в 16,%, F3 — в 13%					of TNF-α (p=0,0265), IL-6 (p=0,0012) and endothe-
	и F4 — в 1,5% случаев. По мере увеличения стадии					lin-1 (p=0,0137) contents on background of decrease
	фиброза отмечен прогрессивный рост содержания					of adiponectin concentration (p=0,0026) and gain of
	TNF-α (p=0,0265), IL-6 (p=0,0012) и эндотелина-1					humeral artery diameter after compression (p=0,005)
	(p=0,0137) на фоне снижения концентрации адипо-					was marked.
	нектина (p=0,0026) и прироста диаметра плечевой					Conclusions. Presence and severity of liver fibrosis
	артерии после компрессии (p=0,005).					at MS in combination to early disorders of carbohydrate
		Выводы. Наличие и степень выраженности				metabolism are related to increase of proinflammatory
	фиброза печени у пациентов с МС в сочетании					cytokines, endothelin-1 concentration on a background
	с ранними нарушениями углеводного обмена ассо-					of reduction of adiponectin contents and decrease of
	циируется с ростом концентрации провоспалитель-					endothelium vasodilation capacity.
	ных цитокинов, эндотелина-1 на фоне уменьшения					Key words: liver fibrosis, endothelial dysfunction,
	содержания адипонектина и снижения способности					2014
						metabolic syndrome, early disorders of carbohydrate
	эндотелия к вазодилатации.					metabolism.
		Ключевые слова: фиброз печени, эндотелиаль-
	ная дисфункция, метаболический синдром, ранние
	нарушения углеводного обмена.			6
			№			Цель исследования: у пациентов с НАЖБП
		о данным крупного эпидемиологического
		исследования DIREG_L		01903, проведен-		в ассоциации с ранними нарушениями углеводного
Пного в Российской Федерации в 2007 г.,						обмена провести комплексную оценку функцио-
признаки неалкогольной жировой болезни пече-						нального состояния эндотелия с учетом содержа-
ни (НАЖБП) отмечаются у 26,1% взрослого						ния маркёров воспаления и некоторых адипокинов
населения, обращающегося в поликлиники, при						в зависимости от выраженности фиброза печени
наличии прямой ассоциации данного заболевания						по данным эластометрии.
с		абдоминальным	ожирением,	дислипидемией
и		РЖГГК
		артериальной гипертензией		[1]. Некоторые		Материал и методы исследования
исследования свидетельствуют о наличии призна-
ков НАЖБП у 75% лиц с избытком массы тела						Обследовано 67 пациентов с МС (IDF 2005)
и практически у 100% пациентов с ожирением						в сочетании с ранними нарушениями углеводного
и метаболическим  синдромом (МС) [2, 3]. По						обмена. Нарушенная гликемия натощак диагно-
мнению В.Т. Ивашкина, тесная связь НАЖБП						стировалась при концентрации глюкозы в плазме
с избыточной массой тела дает основания рас-						крови ≥5,6–6,1 ммоль/л и нарушения толерант-
сматривать это заболевание как печеночный ком-						ности к глюкозе ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л через 2 ч
понент МС [4].						после нагрузки глюкозой. Среди обследованных
		С современных позиций патогенез НАЖБП при				доля мужчин составила 28,4% (19/67), жен-
МС объясняется не только инсулинорезистентно-						щин — 71,6% (48/67), медиана (интерквартиль-
стью, но и формированием системного воспале-						ный размах) возраста 47,5 (42–49) года. Критерии
ния в организме [5, 6], что приводит к развитию						исключения из исследования: перенесенные ранее
эндотелиальной  дисфункции (ЭД). Результаты						вирусные гепатиты, токсические, лекарственные,
исследований А.П. Щекотовой				свидетельствуют		врожденные метаболические заболевания пече-
о сходных проявлениях поражения эндотелия при						ни; быстрое похудание, парентеральное питание
желчнокаменной болезни, хронических вирусных						более 2 нед, хронические заболевания желудоч-
гепатитах и у больных с очаговыми процессами						но-кишечного тракта с синдромом мальабсорб-
в печени, а определение маркёров функциональ-						ции и описторхозная инвазия. Работа выполнена
ного состояния эндотелия, воспаления и фиброза						в соответствии с этическим стандартам Комитета
может использоваться для оценки тяжести пора-						по экспериментам на человеке с соблюдением тре-
жения гепатобилиарной системы [7].						бований Хельсинской декларации и одобрено эти-
		Данные предпосылки, наряду с неоднозначной				ческим комитетом ГБОУ ВПО «Тюменская госу-
ролью содержания			адипокинов	в развитии ЭД		дарственная медицинская академия» Минздрава
и суммарного вклада в риск развития кардиова-						России. От каждого обследованного человека
скулярных заболеваний у пациентов с НАЖБП						получено информированное согласие на использо-
[8], определили вектор настоящей работы.						вание материалов в научных исследованиях.
46						РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

6, 2014								Гепатология
Медиана (Q1–Q3) индекса массы тела паци-			представлены в виде медианы и значений 25–75
ентов с МС составила 34,6 (32,4–38,4) кг/м2,			перцентиля		—	Me (Q	–Q	). Для определения
						1	3
значения окружности талии 1,07 (1,01–1,18) м,			статистической значимости различий по коли-
окружность бедер 0,99 (0,95–1,04) м и их соотно-			чественным		признакам		использовался			критерий
шение — 1,08 (1,02–1,16) у.е. Медиана систоли-			Краскела–Уоллиса, по качественным призна-
ческого и диастолического артериального давления			кам — критерий χ2. Критический уровень зна-
140 (135–150) мм рт. ст. и 95 (90–100) мм рт. ст.			чимости при проверке статистических гипотез
соответственно. Анализ уровня трансаминаз пока-			принимался равным 0,05. Для исследования зави-
зал, что активность аспартатаминотрансферазы			симостей между переменными применялся коэф-
составила 38 (34–50) МЕ/л, аланинаминотранс-			фициент ранговой корреляции Спирмена.
феразы 42 (25–52,5) МЕ/л, щелочной фосфатазы
315 (257–387) МЕ/л и гамма-глутамилтранспеп-			Результаты исследования
тидазы 67 (39–75) МЕ/л.
Ультразвуковыми критериями стеатоза печени			Представленные на рисунке данные свидетель-
(Accuvix V20 Prestige) являлось более чем 10%			ствуют, что несмотря на наличие у всех обследо-
содержание в ней триглицеридов относительно			ванных ультразвуковых признаков НАЖБП, по
сухой массы в сочетании с дистальным затуха-			результатам эластометрии у 43,3% (29/67) отсут-
нием эхосигнала, диффузной гиперэхогенностью			ствовали признаки фиброза печени. Портальный
паренхимы печени, увеличением ее эхогенности			фиброз без септ зарегистрирован у четверти боль-
по сравнению с почками, нечеткостью сосудисто-			ных (25,4%), в сочетании с единичными септами
		6	2
го рисунка. Повышение активности трансаминаз2014(что по системе «METAVIR» соответствует											ста-
более чем в 2 раза от уровня, рекомендованного			дии F ) — у 16,4% (11/67), портальный фиброз
для практически здоровых лиц рассматривалось			в сочетании		с	множественными септами,					без
	№		ложных долек и цирроз печени отмечены у 13,4%
нами как маркёр наличия неалкогольного  сте-
атогепатита (НАСГ). Установлено, что при			(9/67) и 1,5% (1/67) соответственно.
ассоциации МС с ранними нарушениями углевод-
ного обмена признаки НАЖБП регистрируются						1,5				F0
у 100% обследованных, при этом у 71,6% (49/67)				13,4				43,3
в стадии стеатоза, у оставшихся 28,4% (19/67)			16,4							F1
в стадии НАСГ.										F2
Для определения концентрации инсулина, фак-										F3
тора  некроза  опухоли-α (TNF-α),		интерлей-
					25,4					F4
РЖГГК
кина-6 (IL-6), лептина, адипонектина и эндо-
телина-1 (ET-1) в плазме крови использовался
метод твердофазного иммуноферментного анализа			Выраженность фиброза у больных с метаболиче-
(«Multiscan» ThermoLabSystems). Для изучения			ским синдромом и ранними нарушениями углевод-
метаболизма оксида азота исследовали концентра-			ного обмена по системе «METAVIR», %
цию стабильных метаболитов оксида азота (NO2
и NO3) в сыворотке крови спектрофотометриче-			Для проведения сравнительного анализа выра-
ским методом с применением реактива Гриса [9].			женности метаболических нарушений и состоя-
Эндотелий-зависимая вазодилатация оценива-			ния функции эндотелия в зависимости от стадии
лась по параметрам исследования плечевой арте-			фиброза обследуемые были разделены на три
рии (Acuson «Sequoia-512», USA) с помощью			группы. В первую группу вошли 29 пациентов
линейного датчика с частотой 7 МГц, направление			без признаков фиброза печени (F0), во вторую —
плоскости сканирования было строго перпендику-			28 пациентов со стадией фиброза F1–2 и в тре-
лярно продольной оси сосуда и сосудистой стенке,			тью — 10 пациентов с выраженными фибротиче-
за нормальные значения принимали показатели			скими изменениями F3–4. Сравнительный анализ
прироста дилатации артерии на 10% и более.			таких параметров углеводного обмена, как кон-
Эластометрия (Fibroscan, Echosens, Франция),			центрация инсулина и индекс  инсулинорези-
морфологическая оценка стадии фиброза прово-			стентности (HOMA IR) не показал значимых
дились по системе «METAVIR»: F0 — отсутствие			различий между группами, уровень значимости
фиброза, F1 — портальный фиброз без септ, F2 —			критерия Краскела–Уоллиса составил							p=0,0897
портальный фиброз в сочетании с единичными			и p=0,0645 соответственно (табл. 1).
септами, F3 — портальный фиброз в сочетании			При исследовании концентрации провоспали-
с множественными септами, без ложных долек,			тельных цитокинов отмечен прогрессивный рост
F4 — цирроз печени.			содержания TNF-α и IL-6 по мере увеличения ста-
Статистическая обработка материалов иссле-			дии фиброза печени (p=0,0265 и p=0,0012). Так,
дования осуществлялась с использованием про-			у пациентов со стадией фиброза F3–4 содержание
граммы Statistica 10. Непрерывные		переменные	данных цитокинов составило 401,3 (353,1–416,4)

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

47

Гепатология

6, 2014

Таблица 1

Концентрация инсулина, провоспалительных цитокинов и адипокинов у пациентов с НАЖБП в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена в зависимости от стадии фиброза печени

	Показатель						Группа		K–W test
			первая (F0), n=29			вторая (F1–2), n=28		третья (F3–4), n=10
	Инсулин, нг/мл		20,3 (15,1–26,2)			22,9 (17,7–23,6)		21,6 (18,2–25,1)	p=0,0897
	Индекс HOMA IR		5,7 (3,7–6,9)				5,7 (3,6–6,2)	5,8 (4,0–6,4)	p=0,0645
	TNF-α, пг/мл		296,3 (121,1–321,3)			328,5 (174,7–396,7)		401,3 (353,1–416,4)	p=0,0265
	IL-6, пг/мл		5,4 (4,5–7,1)			6,75 (2,4–9,5)		16,4 (8,6–19,6)	p=0,0012
	Лептин, нг/мл		21,2 (13,9–25,8)			20,4 (13,4–26,5)		22,6 (16,4–28,2)	p=0,6090
	Адипонектин, нг/мл		9,0 (7,8–11,9)			8,1 (7,2–10,4)		7,5 (6,9–8,4)	p=0,0026
	Примечание. p — уровень значимости критерия Краскела–Уоллиса (Kruskal–Wallis test, K–W test).
						2014			Таблица 2
	Концентрация эндотелина-1, метаболитов оксида азота и параметры эндотелий-зависимой
	вазодилатации у пациентов с НАЖБП в ассоциации с ранними нарушениями углеводного
			обмена в зависимости от стадии фиброза печени
	Показатель		6				Группа		K–W test
			первая (F0), n=29			вторая (F1–2), n=28		третья (F3–4), n=10
	ET-1, нг/мл		№				2,1 (1,4–2,8)	3,1 (2,0–4,3)	p=0,0137
			1,5 (1,0–2,1)
	NO2 + NO3,		32,4 (21,5–36,5)			29,4 (21,9–34,7)		31,4 (25,1–33,9)	p=0,0848
	мкмоль/л
	Исходно RI, у.е.		0,8 (0,7–0,9)				0,8 (0,7–0,9)	0,8 (0,7–0,9)	p=0,245
	RI после компрес-
	сии, у.е.		0,7 (0,6–0,8)				0,7 (0,6–0,8)	0,7 (0,6–0,8)	p=0,0302
	Исходно S/D, у.е.		5,6 (4,3–6,9)				5,7 (4,1–6,6)	5,4 (4,1–6,8)	p=0,2075
	S/D после компрес-
	сии, у.е.	РЖГГК				10,1 (6,2–12,1)		12,1 (6,2–12,1)	p=0,0128
			9,9 (6,2–12,1)
	Прирост диаметра, %		6,9 (5,7–7,9)				5,9 (5,0–7,2)	5,7 (4,9–6,1)	p=0,0050
	Примечание. То же, что в табл. 1.
	и 16,4 (8,6–19,6) пг/мл, при этом медиана						лись и по абсолютным показателям соотношения
	концентрации IL-6 была практически в 3 раза						скорости к диаметру (S/D). После компрессии
	выше аналогичного параметра у пациентов без						значения указанных выше параметров возросли
	эластометрических признаков фиброза. На фоне						практически в 2 раза, достоверно различаясь по
	этого содержание лептина значимо по группам						группам (p=0,0128), хотя исходно, независимо
	не различалось (p=0,6090), а адипонектина было						от выраженности фиброза, имелись сопоставимые
	обратно пропорционально выраженности фибро-						уровни исследуемого параметра (p=0,2075).
	за (p=0,0026). Так, у пациентов третьей группы						Медиана прироста диаметра плечевой артерии
	с F3–4 медиана (Q1–Q3) его концентрации состави-						у пациентов первой группы составила 6,9 (5,7–
ла 7,5 (6,9–8,4) нг/мл. По уровню ET-1 (табл. 2)							7,9)%, во второй группе 5,9 (5,0–7,2)%, в третьей
также установлены значимые различия между							группе 5,7 (4,9–6,1)%, различия между группами
группами (p=0,0137), тогда как по содержанию							статистически значимы (p=0,005).
метаболитов оксида азота (NO2 + NO3) аналогич-
ной тенденции не получено (p=0,0848).							Обсуждение результатов
	Сравнительный анализ диаметра (D) плечевой
							исследования
артерии и линейных параметров скорости (S) кро-
вотока в пробе с компрессией (см. табл. 2) показал,							Исходя из данных литературы фиброз, фор-
что при отсутствии исходных различий (p=0,245)							мирующийся в печени, имеет отчетливую тенден-
в индексе  резистентности  сосудов (RI)				после			цию к прогрессированию, и терминальная стадия
компрессии отмечены более высокие значения							НАСГ составляет 30–75% всех случаев криптоген-
данного параметра в группах с фиброзом печени							ного цирроза печени, кроме этого, примерно в 7%
(p=0,0302), аналогичные особенности фиксирова-							цирроз трансформируется в гепатоцеллюлярную
48								РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

		6,	2014						Гепатология
карциному [10]. Однако значимость НАЖБП									выраженность ЭД нельзя считать окончательно
обусловлена		наличием		тесных		интеграционных			установленным. Согласно некоторым данным, во
взаимосвязей с генезом атеросклеротических пора-									время физических упражнений происходит акти-
жений сосудистого русла					[11,	12]. Вовлекаясь			вация синтеза и высвобождения IL-6 в мышечной
в патологический процесс, печень не только ста-									ткани, что повышает чувствительность к инсулину
новится органом-мишенью, но и сама усиливает									на ранних этапах восстановления [20].
метаболические нарушения при инсулинорези-									Установлено, что лептин вызывает ЭД, уси-
стентности [13].									ливая эффекты ангиотензина II на уровень арте-
Самым точным методом диагностики наличия									риального давления. Указанные эффекты реали-
и стадии НАЖБП считается морфологическое									зуются путем активации симпатической нервной
исследование биоптата, но вследствие объектив-									системы и играют ведущую роль в повышении
ных причин использование этого метода в широ-									жесткости сосудов и развитии гипертензии у паци-
кой клинической практике крайне затруднительно.									ентов с ожирением [21]. На фоне этого адипонек-
Вместе с тем сывороточные маркёры воспаления									тин и грелин оказывают благотворное влияние на
и фиброза, объединенные в ряд различных диа-									эндотелиальные клетки [22], в частности адипо-
гностических		алгоритмов,			требуют		независимой		нектин стимулирует фосфорилирование аденозин
проверки и сравнения [14], тогда как эластометрия									монофосфата, оказывая прямое воздействие на
показывает неплохие результаты в плане определе-									сосудистый эндотелий, уменьшая воспалительный
ния выраженности фиброза печени при НАЖБП.									ответ на механические повреждения [23].
В настоящее время, эндотелиальная функция									По мнению ведущих российских ученых, по
рассматривается как интегральный аспект синдро2014- содержанию адипонектина можно прогнозировать
ма инсулинорезистентности [15, 16], а 6факторы,									развитие стеатоза и тяжесть НАЖБП: сниженный
воздействующие на эндотелий, за счет увеличе-									уровень адипонектина при инсулинорезистент-
ния реактивности сосудов способны повышать									ности сопряжен с «провоспалительным статусом»
риск	кардиоваскулярных				осложнений. Наиболее				[15]. При исследовании взаимосвязи адипокинов
значимыми факторами риска развития активации									с состоянием эндотелий-зависимой вазодилатации
					№				выявлено наличие обратной ассоциации с кон-
эндотелия являются гиперхолестеринемия, арте-
риальная гипертензия,				инсулинорезистентность					центрацией лептина (r= –0,24, р=0,03) и прямой
и гиперинсулинемия, а также нарушение баланса									с содержанием адипонектина (r=0,64, р=0,001).
оксида азота и активных форм кислорода [17–19].
Полученные			нами	данные		свидетельствуют,			Выводы
что у большинства пациентов с НАЖБП на фоне
МС в ассоциации с ранними нарушениями угле-									НАЖБП регистрируется у 100% пациентов
водного обмена регистрируется снижение эндоте-									с МС в ассоциации с ранними нарушениями угле-
лий-зависимой вазодилатации (прирост диаметра									водного обмена, в 72% случаев ее структура пред-
<10%), что указывает на наличие эндотелиаль-									ставлена жировым гепатозом и в 18% НАСГ, при
ной дисфункции. Нормальные значения приро-									этом эластометрические признаки фиброза печени
ста диаметра плечевой артерии регистрировались									отмечаются у 57% пациентов данной группы.
у 11,9% (8/67) обследованных больных, при этом									Степень выраженности фиброза у пациентов
в группе без фиброза печени доля таких больных									с МС в сочетании с ранними нарушениями угле-
		РЖГГК							водного обмена взаимосвязана с ростом концен-
составила 17,3% (5/29), во второй группе 10,7%
(3/28), в третьей группе прирост диаметра на 10%									трации провоспалительных цитокинов (TNF-α,
и более не отмечен ни у одного пациента.									IL-6), эндотелина-1 и уменьшением содержания
Одним из методов оценки выраженности ЭД									адипонектина на фоне снижения способности
является определение содержания в крови факто-									эндотелия к вазодилатации.
ров, повреждающих эндотелий, уровень которых									При наличии нарушений углеводного обме-
коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. По									на у пациентов с МС и НАЖБП рекомендует-
результатам		нашего исследования					установлено,		ся дополнительно проводить эластометрию для
что	наличие	и	степень		выраженности			фибро-	выявления фиброза печени и исследование уров-
за печени ассоциируется с ростом концентра-									ня провоспалительных цитокинов как факторов
ции	таких	маркёров		воспаления,			как	TNF-α	формирования высокого сердечно-сосудистого
и IL-6. Интересно отметить, что влияние IL-6 на									риска.

Список литературы

1.Елисеева  Л.Н.,  Будашова  Т.М.,  Долганова  Т.Ю.,  Бочарникова  М.И. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике. Рос мед вести 2009; 14(1):31-6.

1.Yeliseyeva  L.N.,  Budashova  T.M.,  Dolganova  T.Yu.,  Bocharnikova M.I. Detection of non-alcoholic fatty liver disease in clinical practice. Ros med vesti 2009; 14 (1):31-6.

2.Чеснокова  Л.В.,  Петров  И.М.,  Трошина  И.А.,  Медведева И.В. Содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от стадии фиброза у больных

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

49

Гепатология						6, 2014
	с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой			12.	Li X., Tse H.F., Jin L.J. Novel endothelial biomarkers:
	болезнью печени. Клин мед 2013; 12(91):34-8.				Implications for periodontal disease and CVDJDR. Diabet
2.	Chesnokova  L.V.,  Petrov  I.M.,  Troshina  I.A.,  Med-				Med 2011; 90:1062-9.
	vedeva  I.V. Contents of proinflammatory cytokines in			13.	Ивашкин  В.Т.,  Маевская  М.В. Липотоксичность и
	relation to fibrosis stage at metabolic syndrome and non-				метаболические нарушения при ожирении. Рос журн
	alcoholic fatty liver disease. Klin med 2013; 12(91):34-8.				гастроэнтерол гепатол колопроктол 2010; 20(1):4-13.
3.	Stefan  N.,  Kantartzis  K.,  Häring  H. Causes and			14.	Hink  U.,  Huige  L.,  Hanke  M.,  Mathias  O., et al.
	metabolic consequences of fatty liver. Endocr Rev 2008;				Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabe-
	29(7):939-60.				tes mellitus. Circ Res 2001; 88:14.
4.	Ивашкин  В.Т.,  Драпкина  О.М.,  Шульпекова  Ю.О.			15.	Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J. Endothelial
	Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни				function and dysfunction. Circulation 2007; 115:1285-95.
	печени. Рос мед вести 2009; 3(14):1-12.			16.	Fisman  E.Z.,  Tenenbaum  A. The ubiquitous interleu-
4.	Ivashkin  V.T.,  Drapkina  O.M.,  Shulpekova  Yu.O.				kin-6: a time for reappraisal. Cardiovasc Diabetol 2010;
	Diagnostics and treatment of non-alcoholic fatty liver				9:62.
	disease. Ros med vesti 2009; 3(14):1-12.			17.	Wang  J.,  Wang  H.,  Luo  W.,  Guo  C., et al. Leptin-
5.	Saltiel  A.R.,  Pessin  J.E. Insulin signaling pathways in				induced endothelial dysfunction is mediated by sympa-
	time and space. Trends Cell Biol 2002; 12:65-71.				thetic nervous system activity. J Am Heart Assoc 2013;
6.	Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation:				2:e000299.
	the link between insulin resistance, obesity and diabetes.			18.	Fisman  E.Z.,  Tenenbaum  A. Adiponectin: A manifold
	Trends Immunol 2004; 25:4-7.				therapeutic target for metabolic syndrome, diabetes, and
7.	Щекотова А.П., Котельникова Л.П., Мугатаров И.Н.,				coronary disease? Cardiovasc Diabetol 2014; 13(1):103.
	Федачук  Н.Н. Эндотелиальная дисфункция, вос-			19.	Toda N., Okamura T. Obesity impairs vasodilatation and
	паление и фиброз при гепатобилиарной патологии.				blood flow increase mediated by endothelial nitric oxide:
	Фундаментальные исследования 2013; 5(2):451-5.				an overview. J Clin Pharmacol 2013; 53(12):1228-39.
7.	Schekotova  A.P.,  Kotelnikova  L.P.,  Mugatarov  I.N.,			. Sanyal A.J., Banas C., Sargeant C., et al. Similarities
	Fedachuk  N.N. Endothelial dysfunction, inflammation				and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalco-
			6
	and fibrosis at hepatobiliary pathology. Fundamental`nye2014holic steatohepatitis and hepatitis C. Hepatology 2006;
	issledovaniya 2013; 5(2):451-5.				43:682-9.
8.	Kyosuke  S.,  Hidetaka  N. Chapter five - Screening for			21.	Кособян  Е.П.,  Смирнова  О.М. Современные концеп-
	adiponectin secretion regulators. Vitam Horm 2012;				ции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени.
	90:125-41.				Сахарный диабет. 2010; 1:55-64.
9.	Орлова Е.А. Анализ нитритов и нитратов в ткани при			21.	Kosobyan  Ye.P.,  Smirnova  O.M. Modern concepts of
	экспериментальной острой почечной недостаточности.				non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis. Sakharny
9.	Укр журн экстремальной медицины№2002; 1(3):79-82.			22.	diabet. 2010; 1:55-64.
	Orlova  E.A. Tissue nitrites and nitrates at acute				Targher G., Marra F., Marchesini G. Increased risk of
	experimental renal failure. Ukr zhurn ekstremalnoy				cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease:
	meditsiny 2002; 1(3):79-82.				causal effect or epiphenomenon? Diabetologia 2008;
10.	Ratziu  V.,  Bellentani  S.,  Cortez-Pinto  H.,  Day  C.,				51:1947-53.
	Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH			23.	Ройтберг  Г.Е.,  Шархун  О.О.,  Платонова  О.Е.,
	based on the EASL  2009 special conference. J Hepatol				Ушакова Т.И. Неалкогольная жировая болезнь печени
	2010; 53(2):372-84.				как фактор риска атеросклероза. Эксп клин гастроэнте-
11.		РЖГГК			рол 2010; 7:20-4.
	D′Aiuto F., Parkar M., Nibali L., Suvan J., Lessem J.,
	Tonetti M.S. Periodontal infections cause changes in tra-			23.	Roytberg  G.E.,  Sharkhun  O.O.,  Platonova  O.E.,
	ditional and novel cardiovascular risk factors: results from				Ushakova T.I. Non-alcoholic fatty liver disease as a risk
	a randomized controlled clinical trial. Am Heart J 2006;				factor of atherosclerosis. Eksp klin gastroenterol 2010;
	151:977-84.				7:20-4.

50	РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru