2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

ФосфолипазаАг
Лизофосфатидилхолин
	Циклоокси-		Липоокси-
	геназа		геназа
Ацетилтранс-	PGG2, PGH.
фераза
		LTC	Медленно
		f4
Тромбоцит-		LTD	реагирующая
активирующий	PGI2 PGE2PGF2 PGD2TxA;	4 I субстанция
фактор

Рис. 5.2. Продукция липидных медиаторов в воспалительных клетках (по J.C. Fantone et а!., 1987) (МРС — медленнореагирующая субстанция)

вой кислоты, называемые эйкозаноидами (синонимом «арахидоновой» является «эйкозаноевая» кислота), и ТАФ являются активными ме­ диаторами воспаления и SIRS (рис. 5.2), роль которых и будет рас­ смотрена далее.

Выработка эйкозаноидов при SIRS происходит, главным образом,

вМф, ПМЯЛ, ТК и тромбоцитах (Matsuto S. et al., 1984; Fantone J.C.

ссоавт., 1987), а также некоторых из них — в эозинофилах и эндотелиоцитах (Wu К.К., 1990; Kumlin М., 1991), при этом метаболизм арахидоновой кислоты может протекать по двум путям. Первый путь связан с деятельностью циклооксигеназы, которая, окисляя арахидо-

новую кислоту, приводит к образованию простагландинов PGG2 и PGH2, которые, в свою очередь, превращаются в PGI2, PGE2, PGF2, PGD2 и TxA,. Другой путь обусловлен участием липоксигеназы и ведет к выработке LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4, последние три из которых представляют собой комплекс биологически активных

веществ, который назывался «медленно реагирующей субстанцией анафилаксии» (Bray М.А. et al., 1981; Fantone J.C. с соавт., 1987; Parker С. W„ 1987; Runcie С., Ramsay G., 1990; Kumlin М., 1991). Про­ дукция эйкозаноидов в упомянутых клетках может происходить в результате воздействия на них как БЭ (Proctor R.A. et al., 1980; Bottoms G.D. et al., 1983; Coker S.J. et al, 1983; Tanamoto K. et al., 1991),

так и бактериальных экзотоксинов (Suttorp N. et al., 1985, 1985a, 1987).

Основные биологические эффекты эйкозаноидов отражены в таб­ лице 5.1, составленной по данным A, Kumlin (1991).

292

Считается также (Milton A.S., 1982; Blatteis С.М., 1986), что PGE, PGE2, а также другие эйкозаноиды (Blatteis С.М., 1986) могут играть роль в возникновении лихорадки, в регуляции синтеза цитокинов, в частности, ИЛ-1 (Kunkel S.L. et al., 1986), в падении сосудистого тонуса и АД при SIRS (Slotman G.J. et al., 1986), что может быть свя­ зано с понижением чувствительности артериол к катехоламинам и ангиотензину II за счет действия простагландинов (Fink М.P. et al., 1985).

					Таблица 5.1
		Основные биологические эффекты эйкозаноидов
		Бронхо­	Вазодиля-	Повышение	Другие
	Эйкозаноид			проницаемости	биологические
		спазм	тация
				сосудов	эффекты
	PGF2a	+	+
	pgd2	+	+
	pge2	-	+	+	Бронходилятация
	PGI,		+		Угнетение агрегации
					тромбоцитов
	pgg2		-		Вазоконстрикция,
	и PGH,				агрегация тромбоцитов
	ltb4			+	Хемотаксис и
					аккумуляция ПМЯЛ,
					выделение ими
					соединений 02
					и ферментов
	ltc4, d4, E1	+	+	+	Секреция слизи
					в бронхах

Значение эйкозаноидов в патогенезе SIRS можно оценить по бла­ гоприятному эффекту, который наблюдается у животных с SIRS при введении им ингибиторов циклооксигеназы — ибупрофена, индомета-

цина (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985; Butler R.R. et al., 1983; Beck R.R., Abel F.L., 1987), антагонистов LTD4/E4 (Fink M.P., 1991),

ингибитора синтеза Tx — имидазола и стероидных противовоспали­ тельных препаратов (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985).

293

ТАФ вырабатывается в тех же клетках, что и эйкозаноиды, а также в мезангиоцитах почечных клубочков (Tolins J.P. et al., 1989), при этом наибольшие его количества синтезируются в ТК (Gordon J.R. et al., 1990).

Основные его биологические эффекты отражены в таблице 5.2, составленной по данным Н. Scherf и соавт. (1986), М.А. Boogaerts (1982), L.M. McManus и S.I. Deavers (1989).

Таблица 5.2

Основные биологические эффекты ТАФ

ТАФ вызывает в клетках:

—в тромбоцитах: секрецию, агрегацию, синтез Тх, связывание

фибриногена;

—в моноцитах/Мф: хемотаксис, агрегацию, продукцию супероксиданиона,

дифференцировку, продукцию PG и Тх, усиление двигательной активности;

—в ПМЯЛ: хемотаксис, усиление двигательной активности и адгезии, агрегацию, выделение лизосомальных ферментов, синтез LT,

продукцию супероксиданиона;

—в эозинофилах: хемотаксис, синтез LT, продукцию супероксиданиона;

—в эндотелиоцитах: сокращение, прилипание ПМЯЛ, выделение

активатора плазминогена, угнетение продукции PGI2 и Тх.

ТАФ вызывает в органах:

—в легких: бронхоспазм, отек, застой крови, секвестрацию тромбоцитов,

ПМЯЛ, накопление эозинофилов;

—в головном мозге: снижение кровотока, сокращение артериол;

—в желудочно-кишечном тракте: спазм мышц, спазм сосудов, снижение

кровотока в слизистой, изъязвления в желудке и кишечнике;

—в почках: протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации,

сосудистой резистентности, почечного кровотока, скорости выделения мочи, экскреции электролитов, сокращение клубочков, вазоконстрикцию;

—в сердечно-сосудистой системе: аритмию и нарушение проводимости,

отрицательный инотропный эффект, снижение сердечного выброса, системную гипотензию, вазоконстрикцию;

—в печени: вазоконстрикцию, гликогенолиз;

—в крови: гемоконцентрацию, тромбоцитонению, нейтронению,

базопению, повышение уровня глюкозы, лактата, глюкагона, катехоламинов.

294

Так же как и в отношении эйкозаноидов, применение антагонистов ТАФ в эксперименте приводит к: 1) улучшению перфузии и микро­ циркуляции в ткани, 2) уменьшению отека, 3) уменьшению аккуму­ ляции ПМЯЛ (Feuerstein G. et al., 1990).

Таким образом, как и для других биологически активных веществ, основными свойствами липидных медиаторов являются вазодилятация и повышение проницаемости микрососудов.

Окись азота. В последние два десятилетия с момента обнаружения того факта, что окись азота (NO) выделяется эндотелиоцитами и ока­ зывает релаксирующее влияние на мышцы микрососудов, об этом соединении сформировалось представление как о биологически актив­ ном веществе, участвующем в патогенезе целого ряда патологических состояний, в том числе и SIRS (Fernandes D. et al., 2008). NO образу­ ется из аминокислоты L-аргинина при участии фермента нитроксидсинтазы (NOS). Известны три изоформы этого фермента. Две из них - нейрональная (nNOS) и эндотелиальная (eNOS) - существуют в организме в норме. При их стимуляции в тканях вырабатываются небольшие (пикомолярные) количества N0. В отличие от этих форм при некоторых патологических состояниях эндотелиоциты вырабаты­ вают индуцируемую изоформу фермента (iNOS), под действием ко­ торой вырабатываются намного большие (микромолярные) количе­ ства NO (Moncada S. et al., 1997).

Установленными на сегодняшний день факторами индукции выра­ ботки этого фермента являются ряд цитокинов и микробных продук­ тов, в частности БЭ (Salvemini D. et al., 1990), а также гипоксия

(Guillemin К., Krasnov М.А., 1997; Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Хотя вырабатывать iNOS способно множество клеток, существенным мо­ ментом является выработка его в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиоцитах, что ведет к появлению массивных количеств N0

в крови (Busse R., Muldch А., 1990). Показано, что даже после удаления из сосудов в эксперименте эндотелия в их гладкомышечных клетках регистрируется выраженная экспрессия iNOS в ответ на введение БЭ

(McKenna Т.М., 1988).

В ряде публикаций (Nussler А.К., Billiar T.R., 1993; Palmer R.M., 1993; Payen D. et al., 1996) наглядно продемонстрирована роль NO как фактора, обусловливающего циркуляторные нарушения и недостаточ­ ность кровообращения при воспалительных заболеваниях и сепсисе. При этих состояниях экспрессия iNOS определяется в Мф, нейтро­ фильных лейкоцитах, Т-лимфоцитах, гепатоцитах, ЗРЭ, миоцитах

295

и эндотелиоцитах микрососудов и фибробластах. На эту экспрессию как положительно, так и отрицательно влияют различные медиаторы, присутствующие при инфекционных и воспалительных процессах. Факторами индукции этой экспрессии являются ЛПС грам-отрица­ тельных бактерий, интерферон-у, ИЛ-1р, ФНО-а; отрицательно влия­ ют на эту экспрессию TGF-(3, ИЛ-4, ИЛ-10, а также глюкокортикоиды (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Выраженность этой экспрессии в разных клетках различается, но максимальной она оказывается при синергичном воздействии на ткани микробных продуктов и цитокинов

(Nussler А.К., Billiar T.R., 1993).

Хотя NO и является простой молекулой, спектр ее биологического воздействия на ткани достаточно широк. Ее воздействие на металлопротеины ряда ферментов ведет к изменению их активности. За счет прикрепления к гем-компоненту растворимой гуанилатциклазы N0 способна активировать этот фермент, ведя к образованию цикличе­ ского гуанозиномонофосфата. Последний реализует такие воздействия N0 на клетки, которые ведут к расслаблению гладких мышц, агрегации и прилипанию к эндотелию тромбоцитов, хемотаксису нейтрофильных лейкоцитов (Matsuda N., Hattori Y., 2007).

За счет воздействия на ряд ферментов, участвующих в выработке энергии в митохондриях, на гликолиз и цикл Кребса N0 отрицатель­ но влияет на клеточный метаболизм. Выявлена связь (Brealey D. et al., 2002) между концентрацией в крови метаболитов N0 и снижением функции митохондрий. J.D. Young (2004) полагает, что высокие кон­ центрации N0 могут быть причиной сердечной слабости при SIRS. Во всяком случае, высокие концентрации N0, продуцируемой Мф, способны непосредственно воздействовать на ДНК клеток, приводя к их некрозу (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). T.R. Billiar (1995) склонен считать, что при инфекционных процессах именно комбинация этих воздействий, а не размножение микробов, ведет к неблагоприятным последствиям.

Другим отрицательным моментом является образование при взаи­ модействии N0 и супероксиданиона (02~) пероксинитрита (OONO~), который способен оказывать на ткани такое же воздействие, как гид­ роксильный анион 02Н~ и другие свободные радикалы (Beckman J.S. et al., 1990). Образование пероксинитрита может инициировать такие губительные по своим последствиям реакции, как ПОЛ клеточных мембран, и модификацию структурных белков за счет их нитрирова­ ния (Haddad I.Y. et al., 1994). С другой стороны, пероксинитрит спо­

296

собен также S-нитрозилировать глютатион и другие тиол-содержащие молекулы, образуя S-нитрозотиолы, способные оказывать кардиопротекторное и цитопротекторное действие (Lefer D.J. et al., 1997). J.B. Ochoa c соавт. (1991) показали, что у пациентов с подтвержденным сепсисом высокое содержание в крови нитритов и нитратов, являю­ щихся конечными продуктами метаболизма N0, коррелирует с кон­ центрацией в крови БЭ и низким системным сосудистым сопротивле­ нием.

Вместе с тем N0 является не единственным вазодилятатором, и его отсутствие не означает отсутствия вазоплегии при SIRS: у трансген­ ных мышей, лишенных гена, ответственного за синтез iNOS, в ответ на введение БЭ не происходит повышения концентрации N0 в крови, и они, тем не менее, умирают, а изменения гемодинамики у них суще­ ственно не отличаются от таковых в аналогичном опыте у обычных мышей (Laubach V.E. et al., 1995; MacMicking J.D. et al., 1995).

Анализ литературных данных, касающихся существующих пред­ ставлений о SIRS, свидетельствует о том, что в его патогенезе ведущим является иммунный ответ на антигенную стимуляцию организма чу­ жеродными антигенами инфекционного и, возможно, тканевого про­ исхождения. Этот ответ заключается в выделении Мф, а через их посредство и другими клетками, участвующими в воспалении, целого ряда биологически активных веществ, основным действием которых является их вазопатический эффект, проявляющийся в нарушениях микроциркуляции в тканях, расширении микрососудов и повышении их проницаемости.

Органная патология при синдроме системного воспалительного ответа

Миокард. Клинические проявления SIRS у больных с перитони­ том, плевритом и другими гнойными осложнениями хорошо известны каждому хирургу. Одним из наиболее грозных проявлений SIRS яв­ ляются нарушения деятельности сердца в виде прогрессирующего снижения артериального давления, тахикардии, глухости тонов серд­ ца, снижения таких физиологических показателей,-как возбудимость и сократимость миокарда, нарушения процессов деполяризации, что находит отражение на электрокардиограмме. В случаях быстрого на­ растания этих явлений их совокупность нередко расценивается как

297

бактериально-токсический шок, особенно в наблюдениях с летальным исходом. Несмотря на то, что при бактериально-токсическом шоке, по данным J.F. Dhinaut с соавт. (1987), коронарный кровоток не ослабе­ вает, а даже усиливается, A.G. Ellrodt с соавт. (1985) с помощью ра­ дионуклидного метода продемонстрировали очаговые нарушения со­ кратительной функции левого желудочка при этом состоянии. Однако

R.J. Snell и J.E. Parillo (1991) указывают, что только у 10-20% больных с бактериально-токсическим шоком системная гипотензия оказывает­ ся связанной со снижением сердечного выброса, у всех же — со сни­ жением периферического сосудистого сопротивления. Они же свиде­ тельствуют о том, что адекватный транспорт кислорода по сосудам сердца не предотвращает развития левожелудочковой недостаточно­ сти при экспериментальном сепсисе, не сопровождающемся гипотен­ зией.

Возможности терапевтической коррекции острой сердечной недо­ статочности (ОСН) при SIRS ограниченны: применение симпатикотоников дает кратковременный эффект, кардиотонические средства практически не дают никакого результата, а интенсивная инфузионная терапия с целью подъема артериального давления зачастую приводит к гиперволемии и, вопреки ожиданиям, к прямо противоположному эффекту.

В исследованных нами 125 случаях смерти больных с SIRS, обус­ ловленным гнойным перитонитом и другими хирургическими инфек­ циями, нарушения сердечной деятельности отмечались во всех наблю­ дениях. Из числа 82 наблюдений, где представилось возможным оценить тип терминального состояния (ТС), в 38 наблюдениях (46%) отмечался преимущественно сердечный тип, в 28 наблюдениях (34%) — преимущественно легочный тип, в 16 наблюдениях (20%) — смешанный тип, то есть в 66% случаев имела место тяжелая ОСН.

Характерными были неустойчивая гемодинамика в период про­ явлений SIRS, периодическое снижение систолического АД до 80 мм рт. ст. и ниже, тахикардия, аритмия, нарушения сократимости и про­ водимости, отмеченные при электрокардиографическом исследовании, в ряде случаев — повышение центрального венозного давления. Гемо­ динамику у таких больных на протяжении некоторого времени удава­ лось поддерживать введением допамина, а затем и это оказывалось неэффективным, и наступала смерть.

Каких-либо характерных для SIRS макроскопических изменений со стороны сердца нет. Одним из наиболее значительных его измене-

298

Рис. 5.3. Отек и разволокнение миокарда

ний при этом синдроме является интерстициальный отек, что выра­ жается в разволокнении пучков кардиомиоцитов, разволокнении периваскулярной соединительнотканной стромы, разрежении клеточных элементов (рис. 5.3).

У умерших с сердечным типом ТС выраженный отек миокарда отмечается в 72% наблюдений, тогда как у умерших с легочным типом ТС — лишь в 31% наблюдений. Выраженность отека миокарда у умер­ ших с сердечным типом ТС достоверно (р < 0,05) выше по сравнению с аналогичным показателем у умерших с легочным типом ТС.

Интерстициальный отек миокарда не сопровождается заметным внутриклеточным отеком, о чем свидетельствует отсутствие корреля­ ции между ним и средним диаметром кардиомиоцитов.

Выраженность отека миокарда при SIRS находится в сильной свя­ зи со степенью дегрануляции ТК (рху=0,73; р<0,001) и в сильной прямой связи (г = 0,72; р < 0,001) с величиной индекса Керногана в артериолах. Существует также сильная статистическая связь между со­ бой степени дегрануляции ТК и индекса Керногана.

Для умерших, у которых в клинической картине SIRS преобладала ОСИ, характерным является расширенное состояние артериол, тогда как у лиц с преобладанием легочной недостаточности тонус артериол в миокарде оказывается выше, а внутренний диаметр артериол — в це­ лом меньше.

299

Рис. 5.4. Умеренная дегрануляция тучной клетки в миокарде. Окраска азур-эозином

Степень отека не зависит от таких предсуществовавших факторов, как липофусциноз, полнокровие миокарда и число лимфатических капилляров в стандартном поле зрения.

Другим характерным проявлением SIRS в миокарде является де­ грануляция ТК (рис. 5.4), хорошо различимая в срезах, окрашенных азур-эозином, и отмечающаяся во всех случаях, при этом наблюдается уменьшение плотности расположения гранул в ТК, а также наличие многочисленных гранул за пределами клеток. О слабой степени дегра­ нуляции ТК можно говорить, когда в этих клетках становятся разли­ чимыми гранулы, о средней — когда эти гранулы становятся немного­ численными или выявляется россыпь гранул рядом с ТК, и о выра­ женной — когда цитоплазма клетки остается базофильной, но гранул ни в ней, ни за ее пределами не обнаруживается. Дегрануляция ТК сопровождается расширением артериол и отеком миокарда, которые нарастают параллельно.

Подсчет количества ТК в 1 кв. см площади среза миокарда пока­ зывает, что при SIRS это количество в среднем превышает возрастную норму (Шашель Н.С., 1975) примерно в 1,5 раза, хотя в некоторых наблюдениях оно оказывается в пределах нормы.

Выраженность поперечной исчерченности в кардиомиоцитах до­ стоверно ниже (р < 0,05) у умерших с сердечным типом ТС. Показатель

Рис. 5.5. Очаги фуксинофильной дегенерации в кардиомиоцитах. Окраска гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой

поперечной исчерченности в кардиомиоцитах оказывается обратно пропорциональным степени отека миокарда (рху= -0,44; р<0,01) и степени дегрануляции ТК (рху= -0,35; р<0,05).

Помимо частичного исчезновения поперечной исчерченности, изменения в кардиомиоцитах при SIRS заключаются в появлении оча­ гов фуксинофильной дегенерации, которые в отличие от донекротической стадии инфаркта миокарда носят более диффузный и мелко­ дисперсный характер (рис. 5.5). Их удельный объем в срезе, который в наших наблюдениях (Повзун С.А., 1994) колебался от 2,8 до 42,2%,

уумерших с сердечным типом ТС был достоверно выше (р < 0,01), чем

уумерших с легочным типом, и составлял в среднем 29 ± 17% по срав­

нению с 14 ±6%.

Окраской серийных срезов подтверждается окрашивание в них одних и тех же групп кардиомиоцитов, что исключает возможность артефактов, хотя интенсивность окраски в серии не всегда оказывает­ ся одинаковой, что связано с особенностя-ми дифференцировки гисто­

логических срезов.

При исследовании этих же срезов с помощью поляризационной микроскопии можно видеть, что в то время как неизмененные волок­ на миокарда не меняют ход пучка поляризованного света и выглядят темными при скрещивании осей поляроидов, участки фуксинофиль-

301